КОНСУЛЬТАНТ

Діагностика та лікування
гострої печінкової недостатності*

Скорочений виклад

Anne M. Larson
Curr Opin Gastroenterol. 2010;26(3):214-221.

* Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.

Специфічне лікування

Є кілька причин ГПН, які потребують специфічного лікування. Доведено, що таке лікування у багатьох випадках ефективне.

Передозування ацетамінофену

Гепатотоксична дія при передозуванні APAP може бути суттєво зменшена шляхом застосуванням антидоту N-ацетилцистеїну (НАУ). NAC, попередник глютатіону, збільшує його запаси, посилює кон’югацію сульфатів та діє як замінник глютатіону, що зв’язується з токсичним метаболітом APAP, N-ацетил-p-бензохіноном (НАРБ). Якщо НАУ призначити протягом перших 8–10 годин після гострого передозування АРАР, він може запобігти тяжкій гепатотоксичній дії. Таким чином, загальна смертність серед усіх пацієнтів з передозуванням APAP є меншою за 1%. Однак, якщо розвивається ГПН, ризик ускладнень та смертності значно збільшується — показники загальної смертності близькі до 30%. Перевагу віддають внутрішньовенному способу введення НАУ, що зменшує ризик аспірації, дозволяє досягти вищих концентрацій препарату в сироватці крові та має доведено ліпшу клінічну ефективність. Існують свідчення, що навіть пізнє призначення НАУ ефективне для пацієнтів, у яких розвинулась ГПН, пов’язана з APAP. У таких хворих часто рекомендують призначати НАУ до моменту трансплантації печінки, смерті чи одужання, що засвідчується зменшенням рівня INR нижче 1,5–2,0. Нещодавні дослідження на тваринах, однак, свідчать, що така схема може сповільнити відновлення гепатоцитів. Таким чином, оптимальна тривалість терапії НАУ у таких умовах залишається невизначеною.

ГПН, пов’язана з вагітністю

Пацієнтів з ГПН та синдромом HELLP слід невідкладно госпіталізовувати до центрів лікування печінкової недостатності. Після агресивної перинатальної підготовки та стабілізації стану треба проводити пологи у якомога коротші терміни. При цьому материнська смертність, яка раніше сягала 50%, може бути знижена до 15%. Смерть плоду настає у 42–49% випадків, а ранні пологи забезпечують лише мінімальне поліпшення цього показника (36%). Після пологів стан хворих повільно покращується, повне відновлення часто триває до місяця, за відсутності подальших печінкових ускладнень.

Аутоімунний гепатит

Застосування кортикостероїдів чи імуносупресорів за таких обставин неефективне. Загалом, якщо у пацієнтів з ГПН, спричиненою АІГ, настає погіршення або показники амінотрансфераз та білірубіну у крові не поліпшуються протягом 2 тижнів після початку лікування, смертність без пересадки печінки становить 100%.

Хвороба Вільсона

При тяжкій хворобі Вільсона та ГПН застосування D-пеніцилінаміну, тріентину та цинку часто неефективне. Плазмаферез може допомогти довести пацієнтів до пересадки печінки, але сам по собі не підвищує рівня виживання. Смертність наближається до 100%, тому таких хворих слід відразу скеровувати у трансплантологічні центри.

Отруєння грибами

Немає рандомізованих контрольованих досліджень стосовно лікування отруєнь блідою поганкою. Тяжкі випадки часто вимагають трансплантації. Сильбінін (20–50 мг/кг/добу) або пеніцилін G (250 мг/кг/добу) можуть бути ефективними, якщо їх призначити в ранні терміни після вживання грибів.

Гепатит В

Ефективність застосування антивірусної терапії при ГПН, що спричинена вірусом гепатиту В, залишається невстановленою. Рандомізоване дослідження 71 пацієнів не засвідчило жодного клінічного ефекту від лікування ламівудином, однак нещодавнє невелике дослідження з п’яти пацієнтів, яким призначали ентекавір, виявило добрий результат із швидкою супресією вірусу.

Вірус простого герпесу

ГПН, спричинену ВПГ, часто діагностують запізно через часту відсутність характерних пухирців. Коли є підозра на ВПГ, рекомендується внутрішньовенне введення ацикловіру, який добре переноситься та є доведено ефективним.

Застосування N-ацетилцистеїну при ГПН, не пов’язаній з АРАР

Нещодавнє рандомізоване контрольоване дослідження при ГПН, не пов’язаній з APAP, виявило значне поліпшення рівня виживання без ОТП у пацієнтів з ранніми стадіями енцефалопатії (стадії I і II), які отримували НАУ. Однак не було різниці в показниках загального виживання в усій групі (усі стадії енцефалопатії). Таким чином, застосування НАУ на ранніх стадіях перебігу ГПН може запобігти прогресуванню до тяжчої енцефалопатії та її супутніх ускладнень.

Трансплантація

Досягнення у невідкладній медицині привели до поліпшення показників спонтанного виживання у пацієнтів з ГПН з 15 до близько 40%. Запровадження в таких умовах ортотопічної трансплантації печінки (ОТП) надалі поліпшує загальне виживання до 60%. ГПН є причиною близько 5–6% пересадок печінки в США (http://optn.transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp; доступно з 18 січня 2010]. Широка варіабельність у показниках виживання робить проблематичним виявлення пацієнтів, які виживуть без ОТП, і пацієнтів, які зрештою потребуватимуть трансплантації. На додаток до цього багато хворих мають медичні або психологічні протипоказання для трансплантації. Однорічне виживання після ОТП є гіршим при ГПН (60–80%) порівняно з хворими, які перенесли трансплантацію з причини хронічної печінкової недостатності (80–90%). Це, очевидно, повязане з невідкладним характером трансплантації та наявністю мультиорганної недостатності.

Прогноз

Етіологічний чинник є одним із найважливіших прогностичних факторів результатів лікування ГПН. Найнижчий рівень смертності виявляють при ураженнях печінки, які спричинені APAP (~30%) та вірусом гепатиту А (~50%). На противагу цьому рівень смертності з інших причин є катастрофічним (80–~100%). За тяжкістю печінкової енцефалопатії також можна спрогнозувати результат. Пацієнти, які досягають 2, 3 та 4 стадій енцефалопатії, мають показники смертності 30, 45–50 та 80% відповідно. Парадоксально, але хворі, у яких печінкова енцефалопатія розвивається швидко, мають більше шансів вижити, порівняно з тими, у кого інтервал між появою симптомів та енцефалопатією довший. Незважаючи на статистику, частина таких пацієнтів виживе без потреби в ОТП.

Запропоновано численні прогностичні системи, які мають на меті визначення можливості спонтанного виживання хворих з ГПН. Багато з цих досліджень недосконалі та упереджені. На додаток до цього прирівнювання трансплантації печінки до смерті хибно підвищує позитивну прогностичну цінність цих систем. Найбільш уживаною з них є критерії Кінгс коледжу (табл. 3). Ці критерії є відносно ефективними у прогнозуванні смерті та потреби в трансплантації, однак пацієнти, які не відповідають цим критеріям, зрештою можуть усе-таки потребувати ОТП. Інші прогностичні системи включають: критерії Clichy (рівень фактору V <20% у пацієнтів віком менше 30 років або <30% у будь-яких пацієнтів з печінковою енцефалопатією 3 та 4 стадії), співвідношення факторів VII/V (понад 30), підвищення рівня альфа-протеїну в крові у проміжку між надходженням та 3-м днем перебування у стаціонарі, підвищення рівня фосфату понад 1,2 ммоль/л на 2 або 3 день, рівень лактату при надходженні понад 3,0 ммоль/л або показник моделі термінального печінкового захворювання (MELD = 3,78 [Ln сироватковий білірубін (мг/дл)] + 11,2 [Ln INR] + 9,57 [Ln сироватковий креатинін (мг/дл)] + 6,43) вище 32–33.

Таблиця 3. Критерії Кінгс коледжу (за Bernal W et al., 2002)
для передбачення смерті та необхідності трансплантації печінки
при гострій печінковій недостатності
Ацетамінофен Інша етіологія

Рекомендовано невідкладно включати в чергу на ОТП при рівні лактату в артеріальній крові >3,5 ммоль/л після короткотривалої інтенсивної інфузійної терапії

Включення в чергу на ОТП, якщо INR >6,5, незалежно від ступеня печінкової енцефалопатії,

Включення в чергу на ОТП, якщо:

pH < 7,3

рівні лактату в артеріальній крові >3,0 ммоль/л після адекватної інтенсивної інфузійної терапії

або наявність будь-якого з трьох критеріїв:

вік <10 або >40 років

жовтяниця упродовж більш ніж 7 днів до появи енцефалопатії

Включення в чергу на ОТП, якщо:

всі три критерії з’являються в межах 24 год.

INR >3,5

Печінкова енцефалопатія 3 або 4 ступеня

Білірубін >17 мг/дл

INR >6,5

Креатинін >3,4 мг/дл

Несприятливі причини, такі як хвороба Вільсона

ідіосинкратичні реакції на ліки

галотан

серонегативний гепатит

ОТП — ортотопічна пересадка печінки.

INR — міжнародний нормалізований індекс.

Висновки

ГПН — це часто фатальне захворювання, яке супроводжується жовтяницею, коагулопатією та мультиорганною недостатністю. У США найчастішими причинами ГПН залишаються ідіосинкратичні медикаментозні ураження печінки те передозування APAP. Розпізнавання та діагностика вимагають високої настороженості та всебічних обстежень. Незважаючи на досягнення в лікуванні, смертність залишається високою через внутрішьочерепну гіпертензію/набряк мозку або інфекцію. Дуже важливим є ранній початок лікування, а залучення досвідченої багатодисциплінарної команди лікарів та переведення хворих до спеціалізованих центрів роблять виживання максимально можливим. Трансплантація печінки залишається лікуванням вибору для пацієнтів, у яких не настає поліпшення, а її застосування значно поліпшує показники загального виживання. На сьогодні немає оптимальних прогностичних систем для визначення потреби в пересадці печінки, тому багато пацієнтів зрештою помирає без трансплантації.

Література

  1. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY. Epidemiology of acute liver failure. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9:66–73.
  2. Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol 2007; 102:2459–2463.
  3. Tunon MJ, Alvarez M, Culebras JM, Gonzalez-Gallego J. An overview of animal models for investigating the pathogenesis and therapeutic strategies in acute hepatic failure. World J Gastroenterol 2009; 15:3086–3098.
  4. Kumar S, Ratho RK, Chawla YK, Chakraborti A. The incidence of sporadic viral hepatitis in North India: a preliminary study. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007; 6:596–599.
  5. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42:1364–1372.
  6. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:947–954.
  7. Holt MP, Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury. AAPS J 2006; 8:E48–E54.
  8. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296:87–93.
  9. Kuffner EK, Temple AR, Cooper KM, et al. Retrospective analysis of transient elevations in alanine aminotransferase during long-term treatment with acetaminophen in osteoarthritis clinical trials. Curr Med Res Opin 2006; 22:2137–2148.
  10. Ganzert M, Felgenhauer N, Zilker T. Reassessment of predictors of fatal outcome in amatoxin poisoning: some critical comments. J Hepatol 2007; 47:424–425.
  11. Escudie L, Francoz C, Vinel JP, et al. Amanita phalloides poisoning: reassessment of prognostic factors and indications for emergency liver transplantation. J Hepatol 2007; 46:466–473.
  12. Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, et al. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease. World J Gastroenterol 2007; 13:1711–1714.
  13. Birrer R, Takuda Y, Takara T. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis. Intern Med 2007; 46:1063–1070.
  14. Heard KJ. Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med 2008; 359:285–292.
  15. Kumar M, Satapathy S, Monga R, et al. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45:97–101.
  16. Miyake Y, Iwasaki Y, Takaki A, et al. Lamivudine treatment improves the prognosis of fulminant hepatitis B. Intern Med 2008; 47:1293–1299.
  17. Larson AM. Acute liver failure. Dis Mon 2008; 54:457–485.
  18. Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, et al. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med 2007; 35:2498–2508.
  19. O’Grady J. Modern management of acute liver failure. Clin Liver Dis 2007; 11:291–303.
  20. Jalan R. Acute liver failure: current management and future prospects. J Hepatol 2005; 42(Suppl):S115–S123.
  21. Isobe-Harima Y, Terai S, Miura I, et al. A new hepatic encephalopathy model to monitor the change of neural amino acids and astrocytes with behaviour disorder. Liver Int 2007; 28:117–125.
  22. Bernal W, Hall C, Karvellas CJ, et al. Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 2007; 46:1844–1852.
  23. Bhatia V, Singh R, Acharya SK. Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut 2006; 55:98–104.
  24. Wendon J, Lee W. Encephalopathy and cerebral edema in the setting of acute liver failure: pathogenesis and management. Neurocrit Care 2008; 9:97–102.
  25. Wright G, Shawcross D, Olde Damink SW, Jalan R. Brain cytokine flux in acute liver failure and its relationship with intracranial hypertension. Metab Brain Dis 2007; 22:375–388.
  26. Nguyen JH. Subtle BBB alterations in brain edema associated with acute liver failure. Neurochem Int 2010; 56:1–2.
  27. Bjerring PN, Eefsen M, Hansen BA, Larsen FS. The brain in acute liver failure. A tortuous path from hyperammonemia to cerebral edema. Metab Brain Dis 2009; 24:5–14.
  28. Norenberg MD, Jayakumar AR, Rama Rao KV, Panickar KS. New concepts in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling. Metab Brain Dis 2007; 22:219–234.
  29. Rolando N, Wade J, Davalos M, et al. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000; 32:734–739.
  30. Jalan R, Rose C. Hypothermia in acute liver failure. Metab Brain Dis 2004; 19:215–221.
  31. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, et al. Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology 1999; 29:648–653.
  32. Conn HO. Trailmaking and number-connection tests in the assessment of mental state in portal systemic encephalopathy. Am J Dig Dis 1977; 22:541–550.
  33. Amodio P, Montagnese S, Gatta A, Morgan MY. Characteristics of minimal hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2004; 19:253–267.
  34. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy: definition, nomenclature, diagnosis, and quantification — final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna. Hepatology 2002; 35:716–721.
  35. Jalan R, Olde Damink SW, Hayes PC, et al. Pathogenesis of intracranial hypertension in acute liver failure: inflammation, ammonia and cerebral blood flow. J Hepatol 2004; 41:613–620.
  36. Ede RJ, Gimson AE, Bihari D, Williams R. Controlled hyperventilation in the prevention of cerebral oedema in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1986; 2:43–51.
  37. Stravitz RT, Larsen FS. Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 2009; 37:S258–S264.
  38. Vaquero J, Fontana RJ, Larson AM, et al. Complications and use of intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure and severe encephalopathy. Liver Transpl 2005; 11:1581–1589.
  39. Bernuau J, Durand F. Intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure: a questionable invasive surveillance. Hepatology 2006; 44:502–504.
  40. Bass NM. Monitoring and treatment of intracranial hypertension. Liver Transpl 2000; 6:S21–S26.
  41. Canalese J, Gimson AE, Davis C, et al. Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure. Gut 1982; 23:625–629.
  42. Dmello D, Cruz-Flores S, Matuschak GM. Moderate hypothermia with intracranial pressure monitoring as a therapeutic paradigm for the management of acute liver failure: a systematic review. Intensive Care Med 2010; 36:210–213.
    A thorough review of the current knowledge regarding the use of hypothermia in treatment of ALF-induced cerebral edema.
  43. Vaquero J, Belanger M, James L, et al. Mild hypothermia attenuates liver injury and improves survival in mice with acetaminophen toxicity. Gastroenterology 2007; 132:372–383.
  44. Lisman T, Leebeek FW. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatment. Dig Surg 2007; 24:250–258.
  45. Munoz SJ, Rajender RK, Lee W. The coagulopathy of acute liver failure and implications for intracranial pressure monitoring. Neurocrit Care 2008; 9:103–107.
  46. Shami VM, Caldwell SH, Hespenheide EE, et al. Recombinant activated factor VII for coagulopathy in fulminant hepatic failure compared with conventional therapy. Liver Transpl 2003; 9:138–143.
  47. Schiodt FV, Balko J, Schilsky M, et al. Thrombopoietin in acute liver failure. Hepatology 2003; 37:558–561.
  48. Sass DA, Shakil AO. Fulminant hepatic failure. Liver Transpl 2005; 11:594–605.
  49. Leithead JA, Ferguson JW, Bates CM, et al. The systemic inflammatory response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with nonparacetamol-induced acute liver failure. Gut 2009; 58:443–449.
  50. Davenport A, Will EJ, Davidson AM. Improved cardiovascular stability during continuous modes of renal replacement therapy in critically ill patients with acute hepatic and renal failure. Crit Care Med 1993; 21:328–338.
  51. Clemmesen JO, Galatius S, Skak C, et al. The effect of increasing blood pressure with dopamine on systemic, splanchnic, and lower extremity hemodynamics in patients with acute liver failure. Scand J Gastroenterol 1999; 34:921–927.
  52. Vaquero J, Polson J, Chung C, et al. Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology 2003; 125:755–764.
  53. Macquillan GC, Seyam MS, Nightingale P, et al. Blood lactate but not serum phosphate levels can predict patient outcome in fulminant hepatic failure. Liver Transpl 2005; 11:1073–1079.
  54. Schmidt LE, Dalhoff K. Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology 2002; 36:659–665.
  55. Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005; 41:1179–1197.
  56. Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl 2007; 13:996–1003.
  57. Czaja AJ. Corticosteroids or not in severe acute or fulminant autoimmune hepatitis: therapeutic brinksmanship and the point beyond salvation. Liver Transpl 2007; 13:953–955.
  58. Broussard CN, Aggarwal A, Lacey SR, et al. Mushroom poisoning: from diarrhea to liver transplantation. Am J Gastroenterol 2001; 96:3195–3198.
  59. Levitsky J, Duddempudi AT, Lakeman FD, et al. Detection and diagnosis of herpes simplex virus infection in adults with acute liver failure. Liver Transpl 2008; 14:1498–1504.
  60. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137:856–864.
  61. Simpson KJ, Bates CM, Henderson NC, et al. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies. Liver Transpl 2009; 15:600–609.
  62. Ding GK, Buckley NA. Evidence and consequences of spectrum bias in studies of criteria for liver transplant in paracetamol hepatotoxicity. QJM 2008; 101:723–729.
  63. Craig DG, Lee A, Hayes PC, Simpson KJ. Review article: current management of acute liver failure. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:345–358.
  64. Bailey B, Amre DK, Gaudreault P. Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning: a systematic review and meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation. Crit Care Med 2003; 31:299–305.
  65. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97:439–445.
  66. Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet 2002; 359:558–563.