КОНСУЛЬТАНТ

Діагностика та лікування
гострої печінкової недостатності

Скорочений виклад

Anne M. Larson
Curr Opin Gastroenterol. 2010;26(3):214-221.

Гостра печінкова недостатність (ГПН) — це тяжкий мультиорганний синдром, який розвивається у здорових до моменту захворювання осіб, характеризується тяжкою гепатоцелюлярною дисфункцією і може швидко призвести до смерті. ГПН уражає близько 2000–2800 осіб щорічно (3,5 смертного випадку на мільйон населення) та є причиною 5–6% пересадок печінки у США. Незважаючи на різні етіологічні фактори (причини), клінічний перебіг захворювання є однотипним. Досягнення у лікуванні та невідкладні ортотопічні трансплантації печінки (ОТП) підвищили показники загального виживання, однак рівень смертності коливається від 30 до 100%.

Визначення

ГПН проявляється появою коагулопатії INR ≥1.5] та печінкової енцефалопатії будь-якого ступеня протягом 26 тижнів після виникнення симптомів при відсутності супутніх захворювань печінки. Вона може бути розподілена на гостру (<4 тижнів) та підгостру (від 4 тижнів до 6 місяців) форми. Винятками є хвороба Вільсона, хронічний інфекційний гепатит B (HBV) та автоімунний гепатит (АІГ), які можуть проявлятися ГПН при наявності хронічних захворювань печінки або цирозу.

Патогенез

Синдром ГПН розвивається тоді, коли пошкодження паренхіми печінки є настільки тяжким, що вона не здатна забезпечувати метаболічні потреби організму. Наслідками цього є коагулопатія, печінкова енцефалопатія, яка часто призводить до набряку мозку, гемодинамічні зміни, порушенням електролітного балансу, ниркова недостатність. Зв’язок між пошкодженням печінки та ГПН є багатофакторним. На жаль, наше розуміння патофізіології обмежене через відсутність адекватної моделі захворювання у піддослідних тварин.

Причини

Етіологія залежить від географічних та соціально-економічних чинників. У країнах, що розвиваються, найчастішою причиною ГПН є вірусні гепатити, тоді як у США та країнах Європи переважає ГПН, викликана прийомом лікарських препаратів. Причини ГПН не встановлюють аж у 19% випадків.

Вірусний гепатит

ГПН виникає у менш ніж 5% випадків вірусних гепатитів, більшість із них викликана вірусним гепатитом В. ГПН, спричинена вірусом гепатиту E, рідкісна у західних країнах, однак цей вірус є причиною спорадичних та епідемічних випадків вірусного гепатиту у країнах, що розвиваються (Індія, Пакистан, Мексика, Центральна Азія, Південно-Східна Азія, Росія та Північна Африка), та в мандрівників, що повернулися з цих регіонів. Інші віруси, що можуть спричинити ГПН включають вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи, цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барра, парвовірус B19 та вірус жовтої лихоманки. Ці віруси, як правило, призводять до ГПН в умовах зниження імунітету або при вагітності, хоча є повідомлення про випадки захворювання і в осіб із нормальним імунітетом.

Ураження печінки, викликані медикаментами та токсинами

Гепатотоксичність медикаментів та фітопродуктів є найчастішою причиною вилучення їх із продажу (напр. бромфенак, троглітазон та кава-кава (перець п’янкий — Piper methysticum), також численні продукти асоціюються з ГПН. Ацетамінофен (N-ацетил-p-амінофенол, або APAP) — препарат, який найчастіше викликає ГПН (45–50% усіх випадків ГПН). Наступними за частотою є ураження печінки, викликані іншими медикаментами (11–15%). Такі продукти поділяють на власне гепатотоксини (прямі) та ідіосинкратичні гепатотоксини. Прямі гепатотоксини спричиняють передбачуваний, пов’язаний з дозою гепатоцелюлярний некроз. Дія ідіосинкратичних гепатотоксинів непрогнозована, вона не залежать від дози і пов’язана з імунною гіперчутливістю або метаболічними ураженнями.

APAP — це прямий гепатотоксин, який у надтерапевтичних дозах (як правило, >7–10 г/добу) може спричинити як нефатальний, так і летальний некроз печінки. Наявні також повідомлення про короткотривалі безсимптомні підвищення рівня амінотрансфераз у нормальних осіб та гепатотоксичність за певних обставинах (наприклад вживання алкоголю або недоїдання) при прийомі терапевтичних доз препарату. Передозування APAP порушує процеси детоксифікації в печінці. Залишається неясним, до якого ступеня надлишкова активність цитохрому, спричинена дією медикаментів або виснаженням запасів глютатіону (наприклад при недоїданні або вживанні алкоголю), має значення у токсичності APAP. Свідоме (суїцидальне) передозування APAP є основною причиною ГПН у Великобританії та однією з основних причин у західних країнах. Ненавмисне (випадкове) передозування АРАР становить до 50% випадків у США.

Мухомор зелений, або бліда поганка (Amanita phalloides), відповідальний за більшість летальних випадків при отруєнні грибами у місцевостях, де ростуть ці гриби. Дія токсину амантиніну залежить від величини дози, при цьому порушується синтез гепатоцитами мРНК. Смертність сягяє 10–30%.

Прямі гепатотоксини, як правило, швидко виявляють та вилучають із вжитку (наприклад тетрахлорид вуглецю, хлороформ, танінова кислота). Деякі прямі гепатотоксини були допущені для застосування у клінічній практиці, оскільки відомо, що вони проявляють токсичність у високих дозах [наприклад APAP, сульфат заліза, внутрішньовенні форми тетрацикліну, етанол та фосфор]. Природні токсини можуть також призводити до ГПН, вони включають жовтий фосфор, який застосовується в отрутах проти щурів та феєрверках, токсин Bacillus cereus та афлатоксин (мікотоксин, який продукується багатьма грибками родини Aspergillus, особливо Aspergillus flavus та Aspergillus parasiticus).

Багато продуктів спричиняють імунно-опосередкований тип ураження печінки (наприклад фенітоїн, амоксицилін-клавуланат, еритроміцин, сульфаніламіди, галотан, дапсон, диклофенак, карбамазепін та суліндак). Метаболічні ідіосинкрастичні реакції не пов’язані з гіперчутливістю, вони можуть проявлятися навіть через декілька тижнів після відміни препаратів (таких, наприклад, як ізоніазид, кетоконазол, дисульфірам, вальпроат, троглітазон та аміодарон).

Невстановлені причини

Випадки ГПН невідомої етіології становлять 5–19% від загальної кількості, залежно від країни. Незважаючи на значні досягнення у діагностиці, причину ГПН інколи неможливо встановити.

Інші причини гострої печінкової недостатності

Гострий жировий гепатоз у вагітних (ГЖГВ) та синдром HELLP (гемоліз, підвищення рівня печінкових ензимів, тромбоцитопенія є частинами спектра єдиного патологічного процесу. ГПН, як правило, проявляється під час третього триместру вагітності, хоча рідко може виникати трохи раніше або ж відразу після пологів. Дефіцит довголанцюгової 3-гідроксиацил-коензим А-дегідрогенази у плоду призводить до накопичення жирних кислот з середніми та довгими ланцюгами в організмі матері. Можуть з’являтися типові ознаки прееклампсії (гіпертензія та протеїнурія). Протягом 1–2 тижнів після появи симптомів та протягом кількох днів після появи жовтяниці у пацієнтів можуть розвиватись ознаки ГПН. Синдром HELLP також може ускладнюватись інфарктом печінки та/або її розривом.

ГПН, спричинена автоімунним гепатитом (АІГ), проявляється, як правило, у пацієнтів з раніше недіагностованим захворюванням. Немає класичних проявів, які б вказували на АІГ як причину ГПН, тому спочатку слід виключити інші етіологічні чинники. Аутоімунні антитіла в сироватці крові можуть бути відсутніми, тоді у встановленні діагнозу може допомогти біопсія печінки.

Хвороба Вільсона — це аутосомальне рецесивне порушення метаболізму міді. У декого з таких пацієнтів розвивається ГПН. Встановлення діагнозу ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, є вирішальним, оскільки в цьому випадку без пересадки печінки ГПН призводить до 100% смертності; однак у даному випадку діагностика складна, оскільки звичайні діагностичні дослідження не є ні чутливими, ані специфічними. Кільця Кайзера-Флейшера відсутні у майже 50% пацієнтів. Підвищення рівня міді в сечі та зміни рівня міді в крові можуть траплятись при ГПН іншої етіології. Рівень церулоплазміну в крові буде нормальним у 15% таких хворих, а низькі показники церулоплазміну можуть виявлятись і при ГПН іншого походження. Однак ГПН, спричинена хворобою Вільсона, супроводжується гемолітичною анемією з позитивним тестом Кумбса, тяжкою білірубінемією, помірним підвищенням рівня амінотрансфераз (<500 МО/л) та високою концентрацією міді в сироватці крові та сечі. Застосування співвідношень нормального рівня лужної фосфатази до найнижчого її показника, лужної фосфатази до загального білірубіну (нижче 2,0) та АСТ до АЛТ (вище 4,0) для діагностики ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, залишається контроверсійним.

Найчастішою формою гіпоксичного пошкодження печінки є гіпоксична гепатопатія (“шокова печінка”), яка трапляється після епізодів системної гіпотензії або станів з порушенням циркуляції. Прогноз залежить від наявності супутніх захворювань, а “шокова печінка” per se рідко призводить до фатальних наслідків. Частіше ГПН та смерть спричиняють стани, які супроводжуються тяжкою васкулярною обструкцією. Сюди належать синдром Бадд-Кіарі, синдром синусоїдальної обструкції (вено-оклюзійне захворювання), спричинений застосуванням медикаментів або фітопрепаратів, та злоякісні захворювання, що уражають печінку (наприклад лімфома).

Діагностика

Висока настороженість та вчасне виявлення ознак, характерних для синдрому, є вкрай важливими у діагностиці ГПН. Для визначення подальшої тактики лікування необхідне якнайшвише встановлення етіологічного чинника ГПН, оскільки деякі з них вимагають специфічного лікування. Наявність тяжкого гепатиту або гепатиту середньої тяжкості потребує уважної оцінки психічного статусу пацієнта та визначення показників протромбінового часу (PT) та INR. При психічних порушеннях статусу або при високих показниках протромбінового часу (РТ ≥4–6 с, INR ≥1,5) показана госпіталізація. Госпіталізація звичайно ж необхідна і при наявності обох ознак, коли пацієнт за визначенням має ГПН. Для забезпечення більш інтенсивного лікування показане раннє переведення або безпосередня госпіталізація до відділення інтенсивної терапії. При наявності показань пацієнтів треба скеровувати до трансплантологічних центрів у ранніх стадіях перебігу захворювання.

У пацієнтів з енцефалопатією докладний збір анамнезу може бути утруднений або неможливий, а анамнестичні дані про цироз або наявність печінкових стигматів (наприклад павутинних ангіом — телеангіектазій, спленомегалії) свідчать про супутні хронічні захворювання печінки. При значній втраті маси гепатоцитів печінка не пальпується та не перкутується, що само по собі є поганою прогностичною ознакою. Жовтяниця може не проявлятись аж до пізніх стадій захворювання. Після надходження пацієнта слід виконувати розширені лабораторні дослідження (таблиця 1). Визначення рівня аміаку в артеріальній крові може мати прогностичне значення, а встановлення парціального тиску газів та рівня лактату в крові допомагають встановити тяжкість захворювання. Пацієнти, у яких показник рН нижчий за 7,3, часто мають поганий прогноз, особливо при передозуванні APAP, їх слід невідкладно переводити до центрів трансплантації.

Біопсія печінки показана при метастатичній хворобі, лімфомі або підозрі на інші інфільтративні процеси печінки. При тяжкій коагулопатії черезшкірна біопсія неможлива, тому зразки тканин отримують трансюгулярним шляхом. Біопсія печінки, однак, рідко допомагає у встановленні діагнозу, а гістологічні знахідки, як правило, не впливають на вибір лікування.

Клінічний перебіг та лікування

Ранні клінічні прояви ГПН не є специфічними. Рівень підвищення амінотрансфераз у крові та швидкість їх відновлення до нормальних показників не мають прогностичного значення. Фактично нормалізація показників амінотрансфераз при підвищенні рівня білірубіну та PT/INR є ознакою повного розладу функцій печінки. Коли втрата маси гепатоцитів стає достатньо вираженою, як правило, розвивається мультиорганна системна недостатність (МСН) з подальшим летальним наслідком, спричиненим одним із численних ускладнень.

Печінкова енцефалопатія та набряк мозку

Печінкова енцефалопатія, спричинена ГПН, відрізняється від енцефалопатії при цирозі виникненням набряку мозку. Основним механізмом цього процесу вважається накопичення в головному мозку токсинів, особливо аміаку. Зменшення синтезу сечовини в печінці, ниркова недостатність та порушення функцій скелетних мязів сприяють підвищенню рівня аміаку в крові. Пошкодження гематоенцефалічного бар’єру дозволяє токсинам вільніше потрапляти до спинномозкової рідини. Детоксикація аміаку в мозку відбувається в основному в астроцитах, при цьому аміак перетворюється у глютамін. Це призводить до накопичення лактату, зниження активності циклу трикарбоксилової кислоти, менш ефективного синтезу фосфорних сполук (наприклад АТФ) та, як наслідок, до збільшення розмірів астроцитів і набряку мозку. Утворення вільних радикалів у мітохондріях астроцитів ще більше порушує клітинні функції. Крім того, виникають розлади церебральної ауторегуляції, при цьому головний мозок стає більш чутливим до змін периферичного тиску, що призводить до порушення церебральної перфузії. Розвиток синдрому системної запальної відповіді (SIRS) при ГПН асоціюється з прогресуванням печінкової енцефалопатії, оскільки пошкодження гемато-енцефалічного бар’єру призводить до проникнення в мозк запальних цитокінів. Підвищення рівня аміаку в артеріальній крові понад 200 мкг/дл тісно корелює з вклиненням стовбура мозку та смертю.

Прогноз погіршується із наростанням тяжкості печінкової енцефалопатії — так, при енцефалопатії 4 стадії набряк мозку виникає у близько 80% пацієнтів (таблиця 2). Наростання внутрішньочерепної гіпертензії ще більше порушує мозковий перфузійний тиск мозку (МПТ), що призводить до ішемічних ушкоджень або вклинення стовбура мозку і є причиною половини летальних випадків при ГПН. Пацієнти, що вижили, можуть страждати на довготривалі неврологічні розлади.

Зміни фізикальних показників настають лише при наявності вираженого набряку мозку, тому загалом їх дослідження не має значення у діагностиці набряку мозку. Комп’ютерна томографія нечутлива при ранніх стадіях енцефалопатії, але показана при 3 та 4 стадіях.

Прості терапевтичні заходи, які можна застосовувати в усіх пацієнтів, включають підняття головного кінця ліжка на 30° та мінімізацію подразників. Активна гіпервентиляція не знижує кількості випадків набряку головного мозку та не запобігає вклиненню стовбура мозку. Так само не доведено, що застосування лактулози поліпшує показники загального виживання при ГПН, однак препарат може поліпшити виживання, його слід застосовувати при 1 та 2 стадіях печінкової енцефалопатії.

Моніторинг внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) може допомогти у діагностиці внутрішньочерепної гіпертензії та оптимізації лікування, хоча ефективність цього методу залишається контроверсійною. Нерандомізовані дослідження не виявили різниці за показниками виживання. При лікуванні слід підтримувати рівень МПТ понад 50 мм рт. ст. та ВЧТ нижче 20 мм рт. ст. Якщо ці показники перевищують наведені пороги протягом більше 2 годин, це асоціюється з невідновними ушкодженнями головного мозку. Призначення манітолу поліпшує виживання та вважається загальноприйнятним у таких умовах, хоча застосування препарату може бути обмежене у пацієнтів із супутньою нирковою недостатністю. Іншими потенційно ефективними способами лікування вважають застосування тіопенталової або фенобарбіталової коми, фенітоїну та гіпотермії легкого або середнього ступеня. Призначення кортикостероїдів за таких обставин неефективне.

Коагулопатія та тромбоцитопенія

Спонтанні кровотечі при ГПН є вкрай рідкісними. Коагулопатія розвивається внаслідок зменшення синтезу в печінці ІІ, V, VІ та Х факторів. Оскільки ця група факторів пов’язана з вітаміном К, його дефіцит слід коригувати. Також трапляються порушення синтезу протеїну C, протеїну S та антитромбіну III. Гіпофібриногенемія настає внаслідок зниження печінкового синтезу та підвищення катаболізму і може бути коригована шляхом введенням кріопрецепітату, як правило, за умов, коли рівень фібриногену нижчий за 1 г/л та коли наявні ознаки кровотечі. PT/INR є одним із найбільш чутливих наявних тестів функцій печінки, що відображає прогноз та перебіг захворювання. Свіжозаморожену плазму (СЗП) слід використовувати лише при активних кровотечах та коли необхідно виконати інвазивні втручання. Профілактичне застосування свіжозамороженої плазми неефективне, може призвести до збільшення ОЦК та хибних оцінок прогнозу. Рекомбінантний фактор VII можна застосовувати за певних умов, наприклад перед інвазивними втручаннями. У близько 70% пацієнтів кількість тромбоцитів може знижуватись до 100 000 × 10⁹/л і менше, хоча цей показник рідко опускається нижче 25 000 × 10⁹/л.

Легенева недостатність

Гострі ураження легенів становлять до 40% і суттєво впливають на загальну захворюваність та смертність. При цьому спостерігається як підвищення проникності легеневих судин, так і їх структурні зміни. Застосування ШВЛ у лікуванні респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД) може посилити набряк мозку.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність є багатофакторною та розвивається у приблизно 70% пацієнтів. Причинами є дегідратація, пряма нефротоксична дія медикаментів (наприклад APAP, нестероїдні протизапальні препарати), гіпотензія, сепсис, дисемінована інтраваскулярна коагулопатія або комбінації цих факторів. Ниркова недостатність також може бути спричинена гепаторенальним синдромом, хоча його наявність не корелює із тяжкістю ГПН. Наявність SIRS прогнозує порушення функцій нирок при ГПН, що не спричинена APAP. Для виключення преренальної причини азотемії спочатку слід призначати інфузійну терапію. Часто виникає потреба у ниркозамісному лікуванні що, за визначенням, включає гемодіаліз, перитонеальний діаліз, гемофільтрацію та трансплантацію нирок, бажано у неперервній формі, оскільки це мінімізує коливання тиску в крові та мозку.

Гемодинамічні порушення

При ГПН типовою є гіпердинамічна циркуляторна картина з низьким системним та легеневим судинним опором, підвищеними показниками серцевого викиду та рівня базального метаболізму і гіпотензією. Це, очевидно, пов’язано з циркулюванням у крові ендотоксинів та фактору некрозу пухлин і часто прогресує внаслідок порушень харчування та дегідратації, які супроводжують захворювання у продромальних стадіях. Тому гемодинамічні розлади важко відрізнити від сепсису. Порушення транспортування та утилізації периферичного кисню призводить до ацидозу. При лікуванні слід проводити корекцію гіповолемії (застосування кристалоїдів), часом виникає потреба у застосуванні вазопресорів. Часто рекомендують норадреналін, хоча для поліпшення периферичного кровопостачання ефективнішим може бути допамін.

Інфекція та сепсис

При ГПН відбуваються порушення функцій імунної системи, зменшуються показники комплементу/опсонізації та уражається вроджена імунна система. Ризик розвитку інфекції вищий при підгострій ГПН та збільшується із тривалістю перебування в РАВ. Інфекційні ускладнення спричиняють смерть у близько 37% пацієнтів. Диференціація сепсису та гемодинамічних змін при ГПН складна. У хворих може не бути лейкоцитозу чи гарячки. Клінічні або мікробіологічні (посів культур) ознаки бактеріальної інфекції трапляються у близько 80–90% пацієнтів, в основному в легенях (47%), крові (26%) та сечі (23%). Як правило, виявляють грамнегативні кишкові бактерії (наприклад Escherichia coli) та стафілококи або стрептококи. У близько 30% пацієнтів виникають грибкові інфекції, найчастіше викликані видами Candida. Їх виявляють пізніше, особливо після застосування антибіотиків, часто в асоціації з бактеріальними інфекціями. Інфекція погіршує перебіг як печінкової енцефалопатії, так і набряку мозку.

Інфекція також може спричинити SIRS, який вважають результатом множинних запальних механізмів, опосередкованих системою хемокінів-цитокінів. Профілактичне застосування антибіотиків зменшує кількість інфекцій, але не поліпшує загальної ефективності лікування. Періодичні мікробіологічні посіви культур можуть допомогти у ранньому виявленні бактеріальних та грибкових інфекцій.

Порушення електролітного та кислотно-лужного балансу

Порушення балансу електролітів у сироватці крові відбувається упродовж усього перебігу ГПН. Спостерігається зменшення кліренсу вільної води з реабсорбцією натрію в нирках та гіпонатріємією. Унаслідок цього настає дефіцит кальцію в крові та тканиниах. Гіпофосфатемія, як правило, вторинна і є наслідком ниркової недостатності. Тривале підвищення рівня фосфатів у крові може асоціюватися з гіршим прогнозом при ГПН, спричиненій APAP. Часто трапляються комбіновані кислотно-лужні порушення.

Гіпоглікемія

Порушення функцій печінки призводить до гіпоглікемії у близько 45% пацієнтів з ГПН, оскільки печінка не здатна мобілізувати глікоген, що призводить до порушення глюконеогенезу. Рівень глюкози в крові слід вимірювати часто. Для підтримання його нормального рівня може виникати потреба у внутрішньовенному введенні декстрози.

Шлунково-кишкові кровотечі

При ГПН існує підвищений ризик ШКК. Призначення внутрішньовенних антацидів зменшує як захворюваність, так і смертність і повинно вважатись стандартом у лікуванні.

Закінчення в наступному числі журналу