МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Аторвастатин*

Сокращенное изложение

Sander I van Leuven, John JP Kastelein
Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(7):1191-1203

1. Введение

Четко доказанная эпидемиологическая взаимосвязь между гиперхолестеринемией и риском ишемической болезни сердца (ИБС) в настоящее время поддерживается лучшим пониманием влияния холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на сосудистую биологию атеросклероза как на ранних, так и на поздних стадиях его развития. Следовательно, холестерин ЛПНП не должен больше рассматриваться только как маркер риска, но и как важный патогенетический фактор атеросклероза. Поэтому методы лечения, позволяющие снизить уровень холестерина ЛПНП, должны быть ключевым компонентом методов как первичной, так и вторичной профилактики, направленной на снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Внедрение в практику ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А (ГМГ-КоА), или статинов положило начало новой эре лечения гиперхолестринемии. За последние десять лет клинические преимущества терапии статинами были четко засвидетельствованы во многих эпохальных клинических испытаниях. Данные исследования, в которых коронарные катастрофы были приняты за первичную конечную точку, проводились как в условиях первичной, так и вторичной профилактики, неизменно подтверждая значительное снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф, общей смертности и необходимости в реваскуляризации. Положительный эффект снижения липидов с помощью статинов универсален и не зависит от пола и возраста. Важность применения полученных знаний в отношении пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза невозможно переоценить.

2. Аторвастатин

Аторвастатин кальций снижает уровень холестерина в плазме тем же путем, что и другие представители класса статинов. Посредством угнетения редуктазы ГМГ-КоА в месте синтеза холестерина аторвастатин способствует подавлению синтеза холестерина в печени и компенсаторному усилению регуляции печеночных рецепторов к ЛПНП. В свою очередь, это приводит к выходу частиц ЛПНП из плазмы с проникновением внутрь печеночных клеток и последующему разрушению и модификации содержащегося в них холестерина. Все это приводит к усиленному захвату и распаду холестерина ЛПНП и других частиц, содержащих апоВ, что проявляется снижением уровней холестерина ЛПНП в плазме.

3. Химическая структура

Аторвастатин кальций является синтетическим липофильным ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, обладающим тканевой селективностью с первичным местом действия в печени и умеренными эффектами на селезенку и надпочечники.

img 1

4. Фармакокинетика и метаболизм

4.1. Фармакокинетика

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 14%, а системная доступность активности ингибитора редуктазы ГМГ-КоА достигает приблизительно 30%. Низкую системную доступность аторвастатина можно объяснить системным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.

Несмотря на то что сопутствующий прием пищи снижает максимальную концентрацию препарата, степень снижения холестерина ЛПНП одинакова, независимо от того, принимается ли аторвастатин во время еды или нет. Концентрация аторвастатина в плазме ниже, если препарат принимать вечером, а не утром. Однако степень снижения холестерина ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Аторвастатин на 98% связывается с белками плазмы.

4.2. Метаболизм

Аторвастатин метаболизируется в основном цитохромом Р450 (CYP) 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Из циркулирующей ингибиторной активности относительно редуктазы ГМГ-КоА около 70% приписывается активным метаболитам аторвастатина.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно путем милиарной экскреции. После перорального однократного приема аторвастатина с мочой выводится менее 2%. Средний период полусуществования аторвастатина в плазме человека составляет около 14 часов, а период полусуществования ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА редуктазы составляет 20–30 часов благодаря эффекту активных метаболитов, сохраняющихся в плазме дольше.

4.2.1. Потенциальные лекарственные взаимодействия

Как и в случае других статинов, метаболизирующихся через систему CYP3А4, следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина одновременно с лекарствами, значительно подавляющими данный путь метаболизма. Назначая аторвастатин вместе с ингибиторами CYP3А4, такими как циклоспорин, макролидные антибиотики (напр., эритромицин), ингибиторы протеазы и Н2-блокаторы, следует помнить о возможном возрастании уровня аторвастатина в плазме, что, в свою очередь, может повышать риск таких осложнений, как миопатия.

5. Клиническая эффективность

Липидоснижающая активность аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией четко доказана. Стойкое и дозозависимое снижение холестерина ЛПНП и общего холестерина достигается в пределах первых 2–4 недель лечения при приеме в любой дозе.

На всем диапазоне доз от 10 мг до 80 мг аторвастатина было засвидетельствовано, что данный препарат снижает средние уровни холестерина ЛПНП и общего холестерина соответственно на 39–60% и 29–45%. Кроме того, эффективность дозы аторвастатина распространяется и на ряд других показателей липидного обмена; аторвастатин в диапазоне доз 10–80 мг засвидетельствовал дозозависимое снижение уровней триглицеридов и апоВ. Что касается уровней холестерина ЛПВП, то эффект аторвастатина сравним с другими статинами, то есть он обеспечивает умеренное повышение уровней холестерина ЛПВП, хотя и несколько уступает розувастатину.

Несколько клинических исследований, включая исследование с дизайном лечения до целевого уровня, засвидетельствовало, что у подавляющего большинства пациентов с гиперхолестеринемией и даже у пациентов с диагнозом ИБС или высоким риском ИБС удается достичь целевых уровней холестерина ЛПНП при приеме аторвастатина во всем диапазоне доз (таблица 1).

Таблица 1. Относительное число пациентов, достигших целевых уровней холестерина ЛПНП при лечении аторвастатином

Исследование N Пациенты, достигшие целевых уровней холестерина ЛПНП* (%)
Аторвастатин 10 мг Аторвастатин 10–80 мг

Пациенты с ИБС

Brown et al.

80

32

83

McPherson et al.

198

34

80

Smith et al.

140

55

89

Пациенты без ИБС

Hunninghake et al.

86

71

95

McPherson et al.

120

63

87

Смешанные популяции 

Andrews et al.

1902

54

76

Karalis et al.

639/207§

59

89

*В большинстве исследований показатели отражают относительное число пациентов, достигших целевых уровней согласно НОПХ (ПЛВ) ІІ. Единственным исключением является исследование Smith et al., в котором пациенты лечились до достижения целевого уровня 2,8 ммоль/л.  Смешанные популяции пациентов включали лиц с ИБС и без нее. Данные получены из двух различных групп пациентов, лечившихся аторвастатином в различных дозах: 10 и 80 мг. §Два показателя отражают число пациентов, лечившихся аторвастатином в дозе 10 и 80 мг соответственно.

ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; НОПХ (ПЛВ) — Национальная образовательная программа по холестерину (алгоритм лечения взрослых).


В исследовании ACCESS (Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study) 3916 пациентов с гиперхолестеринемией (как с ИБС так и без нее) были рандомизированы на открытое лечение аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином или флювастатином, начиная с минимальных для данных препаратов рекомендуемых стартовых доз. После соответствующей титрации дозы у 76% пациентов из группы аторвастатина на момент завершения исследования удалось достичь целевого уровня холестерина ЛПНП на всем диапазоне доз согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) ІІ, что значительно больше, чем в любой другой группе статина.

5.1. Клиническая эффективность относительно суррогатных конечных точек исследования

Было разработано много различных методик, позволяющих точно и воспроизводимо обнаруживать сосудистые маркеры ранних атеросклеротических изменений и/или идентифицировать субъектов с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений. Такие суррогатные конечные точки позволяют изучать атеросклероз в субклинической фазе заболевания, облегчая оценку методов лечения, направленных на модификацию факторов риска ИБС.

5.1.1. Влияние на толщину интимы-медии сонной артерии

Крупномасштабные обсервационные исследования, а также испытания липидоснижающих препаратов на предмет влияния на регресс атеросклероза обеспечили убедительные доказательства того, что ТИМ (толщина интимы-медии) сонных и бедренных артерий, измеряющаяся неинвазивно с помощью двухмерного УЗИ, является информативным суррогатным маркером прогрессирования атеросклероза. В исследовании ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) изучались эффекты аторвастатина в дозе 80 мг и симвастатина в дозе 40 мг у 325 лиц с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Через 2 года лечения у пациентов из группы аторвастатина 80 мг (снижение холестерина ЛПНП на 51%) было засвидетельствовано значительное уменьшение ТИМ сонной артерии, тогда как у больных из группы менее агрессивного лечения симвастатином в дозе 40 мг (снижение холестерина ЛПНП на 41%) было зафиксировано только лишь отсутствие прогрессирования атеросклеротического процесса (рис. 2).

img 2

Подобные результаты были получены в 1-годичном исследовании ARBITER при участии 161 пациента с сердечно-сосудистой патологией. В группе пациентов, получавших правастатин в дозе 40 мг (холестерин ЛПНП 2,8 ммоль/л), ТИМ сонной артерии стабилизировалась, тогда как в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (холестерин ЛПНП 2,0 ммоль/л), ТИМ уменьшилась, что свидетельствует о регрессе атеросклеротических процессов (р = 0,03).

5.1.2. Эффекты, выявленные при внутрисосудистом УЗИ

При внутрисосудистом УЗИ (ВСУЗИ) используются высокочастотные УЗ датчики, позволяющие оценить изображение не только просвета коронарной артерии, но также и структуры сосудистой стенки, включая атеросклеротические бляшки. ВСУЗИ является воспроизводимым, безопасным и достаточно чувствительным методом диагностики атеросклероза на различных стадиях, особенно на ранних бессимптомных этапах патологического процесса. Он способен засвидетельствовать изменения объема атеромы за относительно короткий промежуток времени при включении в исследование меньшего числа пациентов, нежели требуется для крупномасштабного клинического испытания, в котором конечными точками выступают заболеваемость и смертность.

В 12-месячном открытом рандомизированном многоцентровом исследовании GAIN (German Atorvastatin Intravascular Ultrasound) УЗИ использовалось для оценки изменений свойств бляшек в зонах умеренного стеноза у 131 пациента, рандомизированного на аторвастатин (стартовая доза составляла 20 или 40 мг с последующим повышением до 80 мг для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП 2,6 ммоль/л при необходимости) либо традиционное лечение. Результаты исследования засвидетельствовали, что лечение аторвастатином обеспечивало существенное усиление гиперэхогенности бляшек (вероятно, это отражает стабилизацию бляшки за счет изменения ее содержимого) и менее выраженное увеличение объема бляшек по сравнению с традиционным лечением.

Исследователи GAIN пришли к выводу, что их важные находки получили подтверждение в большом многоцентровом исследовании. Как следствие, в проекте REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) использовался двойной слепой, рандомизированный, с активным контролем дизайн многоцентрового исследования с целью сравнения эффектов агрессивного липидоснижающего лечения аторвастатином в дозе 80 мг/день и эффектов липидоснижающего лечения умеренной интенсивности правастатином 40 мг/день на общий объем атеромы. Для оценки изменений коронарных артерий у пациентов с ИБС применялось ВСУЗИ. Первичной целью исследования REVERSAL являлась проверка гипотезы, что степень влияния на прогрессирование атеросклероза взаимосвязана с интенсивностью липидоснижающей терапии.

Во время исследования аторвастатин в дозе 80 мг обеспечивал снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным значительно больше, нежели правастатин в дозе 40 мг (–46,3% в противовес –25,2%; р < 0,001). Окончательные средние уровни холестерина ЛПНП достигали 2 ммоль/л в группе аторвастатина и 2,9 ммоль/л в группе правастатина. После 18 месяцев лечения не прослеживалось заметных изменений объема атеромы по сравнению с ее исходными размерами у больных, получавших аторвастатин 80 мг (–0,4%; р = 0,98), однако отмечалось существенное прогрессирование атеросклероза среди пациентов, получавших правастатин 40 мг (+2,7%; р = 0,001). Изменения общего объема атеромы значительно отличались между двумя группами (р = 0,02). Результаты, полученные в группе аторвастатина, поддерживают мнение, что если уровень холестерина ЛПНП удалось заметно уменьшить, то можно полностью остановить прогрессирование атеросклеротического процесса.

Последующий анализ засвидетельствовал, что скорость прогрессирования заболевания при любом уровне холестерина ЛПНП была ниже на фоне лечения аторвастатином, чем при терапии правастатином. Кроме того, у пациентов из группы правастатина, у которых холестерин ЛПНП снизился > 50%, прогрессирование атеросклероза продолжалось. Приведенные данные дают серьезные основания утверждать, что в улучшении клинических последствий в группе аторвастатина важную роль играли и другие факторы.

Недавно в исследовании ESTABLISH объем атеросклеротической бляшки (определялся с помощью ВСУЗИ), определенный у пациентов с острыми коронарными синдромами, заметно уменьшился после лечения аторвастатином (уменьшение на 13,1 ± 12,8%) по сравнению с традиционным лечением (увеличение на 8,7 ± 14,9%, р < 0,0001).

5.2. Клиническая эффективность в крупномасштабных исследованиях по оценке влияния на клинические конечные точки

Программа клинических испытаний аторвастатина состоит из большой серии исследований, обеспечивающих важные данные о терапии статинами при различных заболеваниях и в разных популяциях пациентов. В настоящее время есть убедительные доказательства эффективности аторвастатина относительно снижения частоты сердечных катастроф и смертности как при вторичной, так и первичной профилактике ИБС.

5.2.1. Исследование PROVE IT

Несмотря на то что статины отличаются по своей способности снижать уровень холестерин ЛПНП, влияние таких отличий на клинические последствия неизвестно. Большинство основополагающих исследований статинов до настоящего времени являлись плацебо-контролированными и обеспечивали немного информации относительно отличий между альтернативными схемами лечения. Исследование PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) было первым, в котором сравнивались эффекты двух статинов, обладающих различной липидоснижающей эффективностью, влиянием на показатели заболеваемости и смертности.

Исследование PROVE IT являлось двойным слепым, рандомизированным со сравнением эффектов умеренного снижения холестерина ЛПНП с помощью правастатина в дозе 40 мг/день приблизительно до 2,6 ммоль/л с более интенсивным снижением холестерина ЛПНП при помощи аторвастатина в дозе 80 мг/день приблизительно до 1,8 ммоль/л на профилактику смерти и сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС). В данном исследовании участвовало 4162 пациентов с ОКС, возникшим на протяжении предшествующих 10 дней. После рандомизации пациентов на лечение за ними проводилось наблюдение в среднем 2 года.

На протяжении исследования PROVE IT интенсивная липидоснижающая терапия аторвастатином 80 мг ассоциировалась с 16% снижением частоты сердечно-сосудистых конечных точек по сравнению с правастатином 40 мг (рис. 3). Клинические преимущества аторвастатина стали очевидными слишком рано, уже в первые 30 дней лечения, сохраняясь на протяжении всего периода исследования. Статистическая значимость разности результатов лечения между двумя группами была достигнута на 180 день.

img 3

Очевидно, результаты исследования PROVE IT подтверждают находки, полученные в исследовании REVERSAL, о том, что антиатеросклеротическая эффективность аторвастатина обеспечивает быстрое и значимое влияние на СС заболеваемость и смертность, причем преимущества лечения заметны уже на 30-й день лечения.

5.2.2. Исследование MIRACL

Исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) стало первым широкомасштабным исследованием статина, проводившимся с целью оценки эффектов раннего, быстрого и интенсивного снижения липидов сыворотки у пациентов с недавним анамнезом острой коронарной катастрофы. Лечение аторвастатином в дозе 80 мг/день или плацебо начиналось в пределах 24–96 часов после поступления в стационар с диагнозом нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q и продолжалось на протяжении 16 недель. В исследовании участвовало 3086 пациентов. Первичная конечная точка (совокупный показатель смерти, нефатального ИМ, реанимированной остановки сердца или усугубления стенокардии с новыми объективными доказательствами ишемии, требовавшими ургентной повторной госпитализации) наступила у 228 пациентов (14,8%) в группе аторвастатина и 269 пациентов (17,4%) в группе плацебо (р = 0,048). Данный положительный эффект ассоциировался со снижением среднего уровня холестерина ЛПНП с 3,2 ммоль/л до 1,9 ммоль/л в группе аторвастатина.

Частота каждого компонента первичной конечной точки была реже в группе аторвастатина, чем в группе плацебо. Несмотря на то что исследование не обладало достаточной мощностью, чтобы выявить разность в определенной конечной точке, все же прослеживалось значимое, 26% снижение частоты усугубления стенокардии с новыми объективными доказательствами ишемии, требовавшими ургентной повторной госпитализации (8,4% в противовес 6,2%, р = 0,02).

Результаты исследования MIRACL служат дополнительным доказательством того, что интенсивная холестерин-снижающая терапия обеспечивает значимые клинические преимущества при ее назначении на ранних стадиях ОКС.

5.2.3. Исследование ALLIANCE

В исследовании ALLIANCE (Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) 2442 пациентов с гиперлипидемией и ИБС в условиях амбулаторной практики подлежало рандомизации в группу аторвастатина или традиционного лечения. Пациенты из группы аторвастатина получали препарат в стартовой дозе 10 мг/день, с последующей титрацией аторвастатина каждые 4 недели до достижения уровня холестерина ЛПНП ниже 2,1 ммоль/л при необходимости. Пациентам из группы традиционной терапии разрешалось любое лечение, назначенное их врачом.

Во время исследования уровни холестерина ЛПНП гораздо заметнее снижались в группе аторвастатина, чем в группе сравнения (34,3% в противовес 23,3%; р < 0,0001). На момент завершения исследования у 72,4% пациентов группы аторвастатина удалось достичь уровней холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л в противовес 40% пациентов группы традиционного лечения. Средняя доза аторвастатина составляла 42,1 мг/день. На момент завершения исследования у 289 пациентов (23,7%) из группы агрессивного снижения липидов с помощью аторвастатина наступила первичная конечная точка, тогда как в группе традиционного лечения это наблюдалось у 333 больных (27,7%) (р = 0,02). Основным компонентом, обусловившим значимую разность в заболеваемости между двумя группами, стало выраженное снижение частоты нефатального ИМ в группе пациентов, получавших аторвастатин, в отличие от пациентов группы традиционного лечения (4,3% в противовес 7,7%; р = 0,0002). В данном случае кривые частоты нефатального ИМ начали расходиться в пределах нескольких месяцев после начала лечения.

5.2.4. Исследование GREACE

В исследовании GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) 1600 пациентов с ИБС были рандомизированы на лечение аторвастатином на базе специализированной клиники либо на традиционное лечение, назначавшееся семейным врачом. Средний период наблюдения в динамике составлял 3 года. Пациенты начинали лечение аторвастатином с дозы 10 мг/день, с последующей ее титрацией до достижения целевого уровня холестерина ЛПНП 2,6 ммоль/л при необходимости.

В группе аторвастатина средние уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов уменьшились на 36%, 46% и 31% соответственно, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 7%. Все указанные изменения оказались статистически значимыми при сравнении с таковыми в группе традиционного лечения. Относительное число пациентов, достигших целевого уровня холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, составило 95% в группе аторвастатина и 3% в группе традиционного лечения.

Дизайн исследования GREACE имеет определенные ограничения, усложняющие анализ. Тем не менее, на момент завершения исследования аторвастатин обеспечивал значительное снижение общей смертности (–43%; р = 0,002) и коронарной смертности (–47%; р = 0,0016), а также риска нефатального ИМ (–59%; р = 0,0001) по сравнению с группой традиционного лечения.

5.2.5. Исследование ASCOT

Доказательства эффективности аторвастатина в популяции первичной профилактики были получены в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). В данном испытании 19 342 пациента в возрасте от 40 до 79 лет с гипертензией и как минимум 3 другими СС факторами риска были рандомизированы на один из двух режимов антигипертензивного лечения. Пациенты с уровнем общего холестерина до 6,5 ммоль/л также включались в липидоснижающую ветвь данного исследования. В группе липидоснижающей терапии 10 305 пациентов были рандомизированы на лечение аторвастатином в дозе 10 мг (n = 5168) или плацебо (n = 5137).

Через 3,3 года из запланированных 5 лет наблюдения в динамике лечение в группе липидоснижающей терапии было рекомендовано досрочно остановить, поскольку аторвастатин засвидетельствовал значимые преимущества перед плацебо. На тот момент в группе аторвастатина возникло 100 первичных событий (фатальные осложнения ИБС и нефатальный ИМ), тогда как в группе плацебо наблюдалось 154 события. Относительное снижение риска составило 36% (р = 0,0005).

Разность в частоте первичной конечной точки между группами лечения стала очевидной примерно через 12 месяцев после начала исследования. Другими положительными эффектами лечения аторвастатином, проявившимися на первом году исследования, было снижение риска инсульта (р = 0,024), всех сердечно-сосудистых нарушений (р = 0,0005) и всех коронарных катастроф (р = 0,0005) (таблица 2). Преимущества аторвастатина перед плацебо прослеживались в различных подгруппах пациентов, а лечение аторвастатином подтверждало стабильный положительный эффект при различных уровнях холестерина.

Таблица 2. Исследование ASCOT: первичные и вторичные конечные точки

Аторвастатин n (%) Плацебо n (%) Некорригированные соотношения риска
(95% ДИ)
Показатель р

Первичная конечная точка

Нефатальный ИМ плюс фатальные осложнения ИБС

100 (1,9)

154 (3)

0,64 (0,5–0,83)

0,0005

Вторичные конечные точки

Все сердечно-сосудистые нарушения и процедуры

389 (7,5)

486 (9,5)

0,79 (0,69–0,9)

0,0005

Все коронарные катастрофы

178 (3,4)

247 (4,8)

0,71 (0,59–0,86)

0,0005

Нефатальный ИМ плюс фатальные осложнения ИБС

86 (1,7)

137 (2,7)

0,62 (0,47–0,81)

0,0005

Смертность от всех причин

185 (3,6)

212 (4,1)

0,87 (0,71–1,06)

0,1649

Сердечно-сосудистая смертность

74 (1,4)

82 (1,6)

0,90 (0,66–1,23)

0,5066

Фатальный и нефатальный инсульт

89 (1,7)

121 (2,4)

0,73 (0,56–0,96)

0,0236

Фатальная и нефатальная сердечная недостаточность

41 (0,8)

36 (0,7)

1,13 (0,73–1,78)

0,5794

ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда.


В целом исследование ASCOT засвидетельствовало, что значительного снижения частоты нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС можно достичь у пациентов с гипертензией, получающих адекватное гипотензивное лечение при условии нормального или незначительно повышенного уровня холестерина; ранее очень немногие считали, что в данной популяции пациентов статины могут принести пользу.

5.2.6. Исследование CARDS

Исследование CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролированное, двойное слепое исследование аторвастатина в дозе 10 мг/день для первичной профилактики ССЗ. Данный проект стал первым клиническим испытанием статина, в которое включались только пациенты с СД 2 типа. В исследование было включено 2838 пациентов с диабетом и как минимум 1 другим фактором риска ССЗ. Критерии включения в исследование были разработаны таким образом, чтобы отобрать группу больных СД 2 типа с повышенным риском СС заболеваемости и смертности, но без установленного диагноза ССЗ.

2838 пациентов было рандомизировано на лечение 10 мг/день аторвастатина или плацебо. Исследование завершилось досрочно (на 2 года раньше запланированного срока), поскольку при промежуточном анализе в группе аторвастатина были доказаны существенные преимущества.

За первичную конечную точку было принято одно из перечисленных впервые возникших нарушений: острая коронарная катастрофа (ИМ, включая немой, нестабильная стенокардия, острая коронарная смерть, реанимированная остановка сердца), процедура коронарной реваскуляризации или инсульт (фатальный или нефатальный). Лечение аторвастатином в дозе 10 мг/день ассоциировалось с высоко значимым снижением (на 37%) частоты первичной конечной точки (р = 0,001). Лечение аторвастатином сопровождалось значительным снижением риска инсульта на 48% (р = 0,016) и смертности по всем причинам на 27% (р = 0,059).

В итоге исследователи проекта CARDS пришли к выводу, что данные результаты позволяют говорить о необходимости более широкого применения статинов с целью первичной профилактики ССЗ у больных СД 2 типа. Ключевая роль снижения уровней липидов в первичной профилактике ССЗ у диабетиков четко ясна, и поэтому контроль липидного обмена должен проводиться так же тщательно, как и контроль уровня сахара и артериального давления у таких пациентов.

5.2.7. Исследование AVERT

В исследовании AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatments) участвовал 341 пациент со стабильной ИБС. Больные с показаниями для чрескожного коронарного вмешательства подлежали рандомизизации на медикаментозное лечение аторвастатином в дозе 80 мг/день или процедуру ангиопластики, после которой назначалось традиционное лечение (которое могло включать липидоснижающую терапию). Пациента можно было включать в исследование при наличии поражения одной или двух коронарных артерий (стеноз диаметром > 50%), уровень холестерина ЛПНП должен был составлять ≥ 3 ммоль/л. Первичной конечной точкой являлось любое задокументированное ишемическое нарушение: сердечная смерть, реанимированная остановка сердца, ИМ, инсульт, АКШ, коронарная ангиопластика и усугубление симптомов стенокардии с объективными доказательствами ишемии, приведшими к госпитализации.

Во время исследования лечение аторвастатином ассоциировалось с 46% снижением уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, тогда как в группе ангиопластики/традиционного лечения оно составило всего 18%. Через 18 месяцев частота ишемических явлений оказалась на 36% ниже в группе аторвастатина, чем в группе ангиопластики/традиционного лечения. Статистически значимая разность между группами лечения прослеживалась уже через 6 месяцев.

Полученные данные свидетельствуют, что в данной популяции относительно низкого риска агрессивная липидоснижающая терапия сопровождается уменьшением риска ишемических нарушений и, таким образом, может отсрочить необходимость в реваскуляризации или вообще предотвратить ее.

5.2.8. Исследование TNT

В исследовании TNT (Treating to New Targets) 10 001 пациент с ИБС при уровнях холестерина ЛПНП < 3,4 ммоль/л был рандомизирован на получение аторвастатина в дозе 10 мг или 80 мг. Пациенты включались в исследование при условии клинически явной ИБС, т. е. при наличии одного и более из перечисленных явлений: перенесенный ИМ, стенокардия в анамнезе или в настоящее время с объективными доказательствами атеросклеротической ИБС или процедура реваскуляризации в анамнезе. Первичной конечной точкой было наступление первой СС катастрофы, в частности смерти вследствие ИБС, нефатального, не связанного с процедурой ИМ, реанимации после остановки сердца, а также фатального либо нефатального инсульта.

На протяжении исследования средние уровни холестерина ЛПНП составляли 2 ммоль/л при лечении 80 мг аторвастатина и 2,6 ммоль/л при лечении 10 мг. Первичная конечная точка наступила у 434 пациентов (8,7%) из группы 80 мг аторвастатина и у 548 больных (10,9%) среди принимавших 10 мг, что отражает абсолютное снижение частоты СС катастроф на 2,2% и относительное снижение риска на 22%.

Исследование TNT засвидетельствовало, что интенсивная липидоснижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/день у пациентов со стабильной ИБС обеспечивает выраженные клинические преимущества по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/день. Однако интенсивное лечение сопровождалось повышенной частотой возрастания уровней аминотрансфераз.

5.2.9. Предстоящие исследования

За последние десять лет по мере накопления убедительных клинических данных целевые уровни для холестерина ЛПНП прогрессивно снижались. Кроме этого, накапливаются доказательства в пользу того, что более агрессивное липидоснижающее лечение, при котором уровни холестерина ЛПНП уменьшаются до рекомендуемых в настоящее время уровней, ассоциируется с более заметным снижением риска коронарных катастроф.

Предполагается, что одно из текущих исследований аторвастатина обеспечит больше информации, касающейся оптимальных уровней холестерина ЛПНП для снижения риска СС осложнений. Данное исследование называется IDEAL (Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering), в нем сравнивается аторвастатин в дозе 80 мг/день с симвастатином в дозе 20 или 40 мг.

5.3. Клиническая эффективность в различных популяциях пациентов

5.3.1. Диабет 2 типа

Повышенный риск ИБС, связанный с диабетом 2 типа, можно объяснить сосуществованием нескольких сердечно-сосудистых факторов риска у данных пациентов. Дислипидемия, часто наблюдающаяся у пациентов с диабетом, является основным фактором риска атеросклероза и делает ощутимый вклад в повышение риска ИБС. Немало исследований засвидетельствовали, что аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов в популяции пациентов с диабетом.

Эффективность аторвастатина в снижении частоты сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с диабетом 2 типа была засвидетельствована в исследовании CARDS, которое уже было описано. Данные, полученные в исследовании ASCOT, обеспечивают дополнительные доказательства преимуществ аторвастатина для первичной профилактики в популяции пациентов с диабетом. Лечение аторвастатином в дозе 10 мг ассоциировалось с 23% снижением частоты сердечно-сосудистых катастроф в подгруппе пациентов с диабетом 2 типа (2532 человека).

Дополнительная ценная информация о преимуществах снижения холестерина у пациентов с СД 2 типа ожидается в исследовании ASPEN. В данном исследовании изучается эффективность аторвастатина у 2411 пациентов с диабетом 2 типа как с ИБС, так и без нее, без существенно повышенных уровней холестерина ЛПНП.

5.3.2. Цереброваскулярные заболевания

Как уже обсуждалось, данные исследования GREACE, CARDS и ASCOT засвидетельствовали, что аторвастатин эффективно снижает риск инсульта у пациентов с ИБС и без нее. Кроме того, анализ в подгруппе исследования MIRACL подтвердил, что интенсивное снижение холестерина с помощью аторвастатина в дозе 80 мг на протяжении 16 недель у пациентов с ОКС обеспечило уменьшение общей частоты инсультов на 50% по сравнению с плацебо.

Эффекты аторвастатина у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, однако без признаков явной ИБС, в настоящее время изучаются в исследовании SPARCL. SPARCL является первым исследованием, первичной целью которого является проспективная оценка влияния статина на вторичную профилактику инсульта. Когорта исследования SPARCL является более репрезентативной для истинной популяции пациентов с инсультом, для которой характерно более высокое соотношение женщин и мужчин, а пациенты в среднем на 5 лет старше по сравнению с популяциями основных исследований статинов при ИБС.

5.3.3. Заболевания периферических артерий

Заболевания периферических артерий (ЗПА) характеризуются обструкцией артерий нижних конечностей, что является важным признаком атеросклероза. Самым распространенным симптомом ЗПА является перемежающаяся хромота. Данные исследования TREADMILL засвидетельствовали, что аторвастатин продлевает дистанцию ходьбы без боли, а также повседневную физическую активность у пациентов с перемежающейся хромотой.

6. Плейотропные эффекты

Быстрое наступление положительного эффекта на СС систему после назначения терапии статином стало причиной длительных споров по поводу того, какова роль положительных эффектов статинов, не зависящих от снижения уровней липидов (так называемые плейотропные эффекты), в общем влиянии данного лечения. Во время терапии статинами было засвидетельствовано множество плейотропных эффектов. Много внимания уделялось противовоспалительной активности статинов. Данные находки, полученные преимущественно in vitro, подтвердились в клинических исследованиях, в которых наблюдался быстрый регресс воспалительного процесса после начала лечения статином. Недавно в исследованиях REVERSAL и PROVE IT были получены данные, что интенсивная липидоснижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг ассоциировалась с гораздо более заметным снижением уровня СРП, нежели лечение средней интенсивности с помощью правастатина в дозе 40 мг. Тем не менее, дополнительные положительные свойства статинов не ограничиваются их противовоспалительным эффектом.

6.1. Эндотелий

Снижение продукции оксида азота (NO) приводит к нарушению вазодилятации и считается одной из наиболее ранних стадий атерогенеза. Подобно другим статинам, аторвастатин способен увеличивать биодоступность NO посредством нескольких механизмов, не зависящих от способности препарата снижать уровень холестерина. Аторвастатин вмешивается в процесс мембранной транслокации Rho, где последний может отрицательно регулировать активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Кроме того, аторвастатин снижает экспрессию эндотелиального кавеолина, мощного ингибитора активности eNOS. Также аторвастатин снижает продукцию реактивных видов кислорода, инактивирующих NO, и было доказано, что он усиливает экспрессию eNOS. И, в конце концов, лечение аторвастатином снижает степень эндотелиальной дисфункции. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией, получавших лечение аторвастатином, было засвидетельствовано существенное улучшение опосредованной через кровоток вазодилятации через 2 недели. Данное лечение продолжало улучшать эндотелиальную функцию еще в течение года. Подобно этому, эндотелиальная функция улучшалась в пределах 24 часов после назначения аторвастатина добровольцам с нормальным уровнем холестерина, что предшествовало какому-либо влиянию на уровень холестерина. При отмене лечения эндотелиальная функция быстро ухудшалась независимо от уровня холестерина.

6.2. Лейкоциты

Перед миграцией лейкоцитов к стенке артерии и накоплением их в стенке эндотелиальный барьер увеличивает экспрессию различных молекул адгезии лейкоцитов, возникающую в результате активации NF-kB. Было засвидетельствовано, что, помимо подавления активации NF-kB, аторвастатин снижает плазменные уровни молекул адгезии, а также их экспрессию в лейкоцитах и эндотелиальных клетках. Помимо своей способности угнетать адгезию лейкоцитов, аторвастатин также подавляет трансмиграцию лейкоцитов, облегчающуюся хемокинами. Мононуклеарные клетки, полученные у пациентов с ИБС, лечившихся аторвастатином, подтвердили снижение уровней мРНК для MИP-1, ИЛ-8 и рецепторов хемокинов. Кроме того, угнеталось спонтанное высвобождение данных хемокинов из моноцитов.

Все приведенные результаты свидетельствуют, что лечение аторвастатином может привести к снижению инфильтрации циркулирующих лейкоцитов в атеросклеротическую бляшку. Кроме того, большое количество экспериментальных исследований свидетельствует, что аторвастатин также оказывает непосредственное антиатерогенное действие на лейкоциты.

6.3. Дендритические клетки

Зрелые дендритические клетки являются антиген-презентирующими клетками, которые могут активировать присутствующие Т-клетки. Хотя точную роль дендритических клеток в атерогенезе еще предстоит изучить, их потенциальная роль в данном процессе подтверждается выявлением данных клеток в атеросклеротической бляшке и их локализацией рядом с Т-клетками. Кроме того, данные о том, что проатерогенные стимулы, такие как гипоксия, окисленные ЛПНП или TNF-альфа, могут стимулировать адгезию дендритических клеток к сосудистой стенке, свидетельствуют о ключевой роли дендритических клеток в активации Т-клеток. Недавно появились данные экспериментов in vitro, что лечение аторвастатином подавляет созревание дендритических клеток. Кроме этого, аторвастатин существенно снижал способность стимулированных цитокином дендритических клеток активировать пролиферацию Т-клеток.

6.4. Стабильность бляшки

Было описано несколько механизмов, посредством которых статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки. Окислительная модификация ЛПНП непосредственно стимулирует формирование атеромы. Было засвидетельствовано, что гидроксиметаболиты аторвастатина защищают ЛПНП, липопротеины очень низкой плотности и ЛПВП от окисления, а данные липопротеины могут иметь активность как скевинджеры свободных радикалов. Кроме того, у аторвастатина обнаружены свойства клеточного антиоксиданта. Статины также могут способствовать стабилизации бляшки, ингибируя экспрессию матриксных металлопротеиназ. Данное семейство протеаз способствует деградации фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки, стимулируя ее разрыв. После разрыва бляшки запускается каскад коагуляции, являющийся еще одним компонентом атеротромботического процесса, где статины могут играть защитную роль. Аторвастатин снижает активность тромбоцитов и зависимый от тромбоцитов синтез тромбина через прямые клеточные механизмы. Данный эффект появляется в первые недели лечения, он частично не зависит от снижения холестерина ЛПНП. Кроме того, аторвастатин может подавлять формирование тромба, улучшая фибринолиз.

7. Безопасность и переносимость

В недавнем ретроспективном анализе оценивались данные клинической безопасности, полученные у 16 495 пациентов с дислипидемией (9976 мужчин и 6755 женщин), участвовавших в 44 завершенных клинических исследованиях. В указанные испытания было включено 9416 пациентов, получавших аторвастатин в диапазоне доз от 10 до 80 мг, 1789 пациентов, получавших плацебо, и 5290 пациентов, получавших другие статины. Широкий спектр пациентов с дислипидемией и разным риском СС катастроф оценивался на протяжении периода ≤ 2 лет (таблица 3).

Таблица 3. Частота повышения уровней печеночных трансаминаз
в зависимости от дозы аторвастатина

Аторвастатин (мг/день) Любое повышение Клинически значимое повышение
Пациенты, получавшие лечение (n) Пациенты с повышением n (%) Пациенты, получавшие лечение (n) Пациенты с повышением n (%)

10

6046

12 (0,2)

6093

8 (0,13)

20

2542

3 (0,12)

2542

3 (0,12)

40

1983

17 (0,86)

1983

8 (0,4)

80

3123

57 (1,83)

3131

28 (0,89)

Любая доза

9360

90 (0,96)

9416

47 (0,5)

Плацебо

1776

8 (0,45%)

1789

5 (0,28%)

Общая частота побочных эффектов, связанных с лечением при применении аторвастатина, являлась низкой (≤ 2%) и сопоставимой с таковой в группе плацебо и группах лечения другими статинами и редко приводила к отмене лечения (3% для аторвастатина в противовес 1% для плацебо и 4% для других статинов). Наиболее распространенными побочными эффектами терапии были нарушения со стороны органов пищеварения. Серьезные побочные эффекты наблюдались редко (<1% для аторвастатина; 6% для плацебо и <1% для других статинов) и редко приводили к отмене лечения.

Лабораторные отклонения на фоне лечения аторвастатином наблюдались нечасто и были сопоставимы по частоте с группой плацебо и другими статинами. Из 9416 пациентов из группы аторвастатина у 47 пациентов (0,5%) наблюдалось персистирующее повышение уровней печеночных трансаминаз в 3 раза больше верхней границы нормы (ВГН). Повышение уровня креатинфосфокиназы (> 10 x ВГН) у пациентов из группы аторвастатина наблюдалось редко (< 0,5%) и не зависело от дозы. Персистирующее повышение креатинфосфокиназы наблюдалось только у одного пациента из группы аторвастатина и оно не ассоциировалось с миопатией. Частота миальгии была низкой в группе аторвастатина (1,9%), плацебо (0,8%) и группах других статинов (2%) и не была связана с дозой аторвастатина. Не было отмечено ни одного случая рабдомиолиза или миопатии.

Данные нескольких крупномасштабных завершенных клинических исследований, появившиеся уже после публикации упомянутого ретроспективного анализа, во многих из которых применялась доза аторвастатина 80 мг, обеспечили дополнительные доказательства безопасности и переносимости аторвастатина. Продолжаются другие клинические исследования в различных популяциях пациентов, которые в будущем обеспечат дополнительную информацию о безопасности. Уже доступны данные о более чем 10 000 пациентах, получавших 80 мг аторвастатина, на основании которых можно судить об отсутствии каких-либо существенных предостережений относительно безопасности.

8. Экспертное мнение

Агрессивная липидоснижающая терапия позволяет изменять естественное течение атеросклеротического процесса и делает статины одними из важнейших препаратов в арсенале врача, спасающими жизнь. Результаты исследования Heart Protection Study засвидетельствовали, что практически все категории лиц с высоким риском ИБС получают пользу от терапии статинами.

Эффективность аторвастатина зависит от дозы и четко доказана. В диапазоне доз 10–80 мг данный препарат является высокоэффективным для лечения гиперхолестеринемии, помогая подавляющему большинству пациентов достичь целевых уровней холестерина ЛПНП. Аторвастатин хорошо переносится представителями различных популяций больных и имеет благоприятный клинический профиль безопасности, подобный таковому у других представителей класса статинов. Частота ассоциированных с препаратом побочных эффектов не связана с дозой или продолжительностью приема.

Результаты большинства исследований засвидетельствовали, что аторвастатин эффективно снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как при первичной, так и вторичной профилактике. В специально спланированных исследованиях была засвидетельствована значимая клиническая польза у пациентов с показаниями для реваскуляризации, а также при ОКС. Недавнее исследование TNT засвидетельствовало, что интенсивная липидоснижающая терапия с помощью аторвастатина в дозе 80 мг/день обеспечивает заметную клиническую пользу (больше, нежели при лечении аторвастатином в дозе 10 мг/день). Также были получены доказательства прямых антиатеросклеротических эффектов аторвастатина в исследованиях REVERSAL, ASAP и ARBITER.

Данные исследования позволяют сделать вывод, что 50% снижение уровня холестерина ЛПНП, достигающееся при терапии аторвастатином, вызывает регресс атеросклеротического процесса.

Все полученные данные в совокупности подчеркивают роль аторвастатина в терапии первой линии у широкого спектра пациентов различных групп риска (от низкого до высокого) атеросклеротических осложнений.

9. Выводы

Аторвастатин позволяет эффективно снижать уровень холестерина в плазме, а различные плейотропные свойства дополняют его способность снижать риск атеросклеротических осложнений, что было засвидетельствовано в большом количестве клинических исследований. Кроме того, аторвастатин хорошо переносится и имеет благоприятный клинический профиль безопасности. Все это вместе делает аторвастатин достойным препаратом выбора для лечения первой линии в различных популяциях пациентов с риском атеросклероза.

Подготовил Владимир Павлюк

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.