МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Аторвастатин*

Скорочений виклад

Sander I van Leuven, John JP Kastelein
Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(7):1191-1203

1. Вступ

Добре встановлена епідеміологічна асоціація між гіперхолестеринемією та ризиком виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) нині підтримується ліпшим розумінням ефектів холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) на судинну біологію атеросклерозу як на ранніх, так і на пізніх стадіях його розвитку. Унаслідок цього холестерин ЛПНГ більше не слід розглядати лише як маркер ризику, а як фактор, що відіграє важливу роль в еволюції атеросклерозу. Тому методи лікування, які дають змогу знизити холестерин ЛПНГ, повинні бути ключовим компонентом стратегій як первинної, так і вторинної профілактики, спрямованих на зниження захворюваності і смертності внаслідок серцево-судинних захворювань.

Введення в практику інгібіторів редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А (ГМГ-КоА), або статинів стало початком нової ери лікування гіперхолестеринемії. За останнє десятиріччя клінічні переваги терапії статинами були чітко засвідчені в багатьох епохальних клінічних дослідженнях. Ці дослідження, в яких коронарні події становили первинну кінцеву точку, проводились в умовах як первинної, так і вторинної профілактики і незмінно засвідчували суттєве зниження частоти виникнення серцево-судинних подій, загальної смертності і необхідності в реваскуляризації. Позитивний ефект зниження ліпідів за допомогою статинів є універсальним і не залежить від статі і віку. Важливість застосування цих знань щодо пацієнтів, які мають ризик виникнення атеросклеротичного серцево-судинного захворювання, неможливо переоцінити.

2. Аторвастатин

Аторвастатин кальцій знижує рівень холестерину у плазмі тим самим чином, що й інші представники класу статинів. Шляхом інгібування редуктази ГМГ-КоА в місці синтезу холестерину аторвастатин сприяє зниженню синтезу холестерину в печінці і компенсаторному підсиленню регуляції печінкових рецепторів до ЛПНГ. Своєю чергою, це приводить до екстракції частинок ЛПНГ з плазми і їх інтерналізації всередині печінкових клітин з подальшою деградацією і переробленням їхнього холестерину. Усе це спричиняє посилене захоплення і катаболізм холестерину ЛПНГ й інших частинок, які містять апоВ, унаслідок чого рівні холестерину ЛПНГ у плазмі знижуються.

3. Хімічна структура

Аторвастатин кальцій є синтетичним, ліпофільним, селективним до тканин інгібітором редуктази ГМГ-КоА з первинним місцем дії в печінці і помірними ефектами на селезінку і наднирники.

img 1

4. Фармакокінетика і метаболізм

4.1. Фармакокінетика

Аторвастатин швидко абсорбується після орального прийому з максимальною концентрацією у плазмі в межах 1–2 годин. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність препарату становить приблизно 14%, а системна доступність активності інгібітору редуктази ГМГ-КоА — приблизно 30%. Низьку системну доступність аторвастатину приписують пресистемному кліренсу слизовою ШКК і/або метаболізму першого проходження через печінку.

Хоч їжа знижує максимальну концентрацію препарату, зниження рівня холестерину ЛПНГ є подібним, незалежно від того, чи аторвастатин приймають з їжею чи без неї. Концентрація аторвастатину у плазмі нижча, якщо препарат приймати ввечері, на противагу ранковому прийому. Однак зниження рівня холестерину ЛПНГ є таким самим, незалежно від часу прийому препарату.

Аторвастатин на 98% зв’язується з білками плазми.

4.2. Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується цитохромом Р450 (CYP) 3А4 до орто- та парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення. Із циркулюючої інгібіторної активності щодо редуктази ГМГ-КоА приблизно 70% приписують активним метаболітам аторвастатину.

Аторвастатин і його метаболіти елімінуються в основному шляхом біліарної екскреції. Після орального прийому дози аторвастатину в сечі виявляють менше 2%. Середній час півіснування аторвастатину у плазмі в людей становить приблизно 14 годин, але час півіснування інгібіторної активності щодо редуктази ГМГ-КоА становить 20–30 годин унаслідок ефекту активних метаболітів, які існують у плазмі довше.

4.2.1. Потенційна взаємодія між ліками

Як і стосовно інших статинів, які метаболізуються через систему CYP3А4, треба бути обережним, коли аторвастатин призначають одночасно з ліками, які суттєво інгібують цей шлях. Призначаючи аторвастатин разом з інгібіторами CYP3А4, такими як циклоспорин, макролідні антибіотики (напр., еритроміцин), інгібітори протеази і Н2-блокатори, треба пам’ятати про потенціал зростання рівня аторвастатину у плазмі, що, у свою чергу, може підвищити ризик таких ускладнень, як міопатія.

5. Клінічна ефективність

Ліпідознижуючу ефективність аторвастатину в пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією і змішаною дисліпідемією добре встановлено. Стійке і дозозалежне зниження холестерину ЛПНГ і загального холестерину виникає в межах перших 2–4 тижнів лікування на кожному рівні дози.

На всьому діапазоні доз від 10 мг до 80 мг для аторвастатину було засвідчено, що він знижує середні рівні холестерину ЛПНГ і загального холестерину відповідно на 39–60% і 29–45%. Крім того, ефективність дози аторвастатину поширюється і на багато інших ліпідних параметрів; аторвастатин у діапазоні доз 10–80 мг засвідчив дозозалежне зниження рівнів тригліцеридів і апоВ. Що стосується рівнів холестерину ЛПВГ, то ефект аторвастатину порівнянний з іншими статинами, тобто він забезпечує помірне зростання рівнів холестерину ЛПВГ, хоча й дещо поступається розувастатину.

Кілька клінічних досліджень, включаючи дослідження, дизайн яких передбачав лікування до досягнення цільового рівня, засвідчили, що переважна більшість пацієнтів з гіперхолестеринемією, навіть пацієнтів з ІХС чи високим ризиком виникнення ІХС, при застосуванні аторвастатину в усьому діапазоні доз досягають цільових рівнів холестерину ЛПНГ (таблиця 1).

Таблиця 1. Пропорція пацієнтів, які досягають цільових рівнів
холестерину ЛПНГ при терапії аторвастатином.

Дослідження N Пацієнти, які досягли цільових рівнів холестерину ЛПНГ* (%)
Аторвастатин 10 мг Аторвастатин 10–80 мг

Пацієнти з ІХС

Brown et al.

80

32

83

McPherson et al.

198

34

80

Smith et al.

140

55

89

Пацієнти без ІХС

Hunninghake et al.

86

71

95

McPherson et al.

120

63

87

Змішані популяції 

Andrews et al.

1902

54

76

Karalis et al.

639/207§

59

89

* У більшості досліджень показники вказують на пропорцію пацієнтів, які досягли цільових рівнів відповідно до НОПХ (ПЛД) ІІ. Єдиним винятком є дослідження Smith et al., в якому пацієнти лікувались до досягнення цільового рівня 2,8 ммоль/л.  Змішані популяції пацієнтів включали індивідів з ІХС і без неї.  Дані отримані з двох різних груп пацієнтів, лікованих різними дозами аторвастатину: 10 і 80 мг. § Два показники дають цифри пацієнтів, яких лікували аторвастатином у дозі 10 і 80 мг відповідно. ІХС — ішемічна хвороба серця; ЛПНГ — ліпопротеїни низької густини; НОПХ (ПЛД) — Національна освітня програма з холестерину (панель лікування дорослих).


У дослідженні ACCESS (the Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study) 3916 пацієнтів з гіперхолестеринемією (як з ІХС, так і без неї) рандомізували на відкрите лікування аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином чи флювастатином, починаючи з найнижчих для цих препаратів рекомендованих стартових доз. Після відповідного титрування дози 76% пацієнтів із групи аторвастатину на момент завершення дослідження досягли цільового рівня холестерину ЛПНГ на всьому діапазоні доз відповідно до рекомендацій Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ) ІІ; це був суттєво вищий відсоток пацієнтів, ніж у будь-якій іншій групі статину.

5.1. Клінічна ефективність стосовно сурогатних кінцевих точок дослідження

Розроблено багато різноманітних методик, які дають змогу точно і відтворювано виявляти судинні маркери ранніх атеросклеротичних змін і/або ідентифікувати суб’єктів з найвищим ризиком серцево-судинних ускладнень. Ці сурогатні кінцеві точки дають змогу досліджувати атеросклероз у субклінічній фазі захворювання і полегшують оцінку методів лікування, спрямованих на модифікацію факторів ризику ІХС.

5.1.1. Ефект на товщину інтими-медії сонної артерії

Великі обсерваційні дослідження і дослідження ліпідознижуючих препаратів щодо їх впливу на регрес атеросклерозу забезпечили переконливі докази того, що ТІМ (товщина інтими-медії) сонних і стегнових артерій, яку вимірюють неінвазивно за допомогою двовимірного УЗД, є валідним сурогатним маркером прогресування атеросклерозу. У дослідженні ASAP (the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) досліджували ефекти аторвастатину в дозі 80 мг і симвастатину в дозі 40 мг у 325 індивідів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Через 2 роки лікування пацієнти з групи аторвастатину 80 мг (зниження холестерину ЛПНГ на 51%) засвідчили суттєве зниження ТІМ сонної артерії, тоді як пацієнти з групи менш агресивного лікування симвастатином у дозі 40 мг (зниження холестерину ЛПНГ на 41%) засвідчили лише призупинення прогресування (рис. 2).

img 2

Подібні результати було отримано в 1-річному дослідженні ARBITER, в яке включили 161 пацієнта з серцево-судинним захворюванням. У групі пацієнтів, що отримували правастатин у дозі 40 мг (холестерин ЛПНГ 2,8 ммоль/л), ТІМ сонної артерії було стабілізовано, тоді як у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (холестерин ЛПНГ 2,0 ммоль/л), ТІМ зменшилась, що засвідчило регрес атеросклерозу (р = 0,03).

5.1.2. Ефекти, виявлені при внутрішньосудинному УЗД

При внутрішньосудинному УЗД (ВСУЗД) використовуються високочастотні УЗ датчики, які дають змогу отримати зображення не лише просвіту коронарної артерії, а й також структури судинної стінки, включаючи атеросклеротичні бляшки. ВСУЗД має великий потенціал як відтворюваний, безпечний і чутливий метод оцінки розвитку і поширення атеросклерозу, особливо на його ранніх досимптоматичних стадіях. Він має здатність засвідчити зміни об’єму атероми за відносно короткий проміжок часу при включенні в дослідження меншої кількості пацієнтів, ніж потрібно для великого клінічного дослідження, де кінцевими точками є захворюваність і смертність.

У 12-місячному відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні GAIN (German Atorvastatin Intravascular Ultrasound) ВСУЗД використовувалось для оцінки змін властивостей бляшок у місцях помірних стенозів у 131 пацієнта, яких рандомізували на аторвастатин (починали з 20 або 40 мг і збільшували при необхідності дозу до 80 мг, щоб досягти цільового рівня холестерину ЛПНГ 2,6 ммоль/л) або звичайне лікування. Результати дослідження засвідчили, що лікування аторвастатином асоціювалось із суттєво вираженішим підсиленням гіперехогенності бляшок (імовірно, відображає стабілізацію бляшки за рахунок зміни її вмісту) і менш вираженим збільшенням об’єму бляшок порівняно зі звичайним лікуванням.

Дослідники GAIN зробили висновок, що їхні важливі знахідки виправдовують підтвердження у більшому багатоцентровому дослідженні. Як наслідок, у дослідженні REVERSAL (the REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) використали подвійно сліпий, рандомізований, з активним контролем дизайн багатоцентрового дослідження, щоб порівняти ефекти агресивного ліпідознижуючого лікування за допомогою аторвастатину 80 мг/день з ефектами помірного ліпідознижуючого лікування за допомогою правастатину 40 мг/день на загальний об’єм атероми, використовуючи ВСУЗД коронарних артерій пацієнтів з ІХС. Первинною метою дослідження REVERSAL було перевірити гіпотезу, що ступінь впливу на прогресування атеросклерозу асоціюється з інтенсивністю ліпідознижуючої терапії.

Протягом дослідження аторвастатин у дозі 80 мг знизив холестерин ЛПНГ від вихідного рівня суттєво більше, ніж правастатин у дозі 40 мг (–46,3% на противагу –25,2%; р < 0,001). Остаточні середні рівні холестерину ЛПНГ були 2 ммоль/л у групі аторвастатину і 2,9 ммоль/л у групі правастатину. Після 18 місяців лікування не було виявлено суттєвих змін об’єму атероми від вихідного рівня серед пацієнтів, які отримували аторвастатин 80 мг (–0,4%; р = 0,98), але виявили суттєве прогресування від вихідного рівня серед пацієнтів, які отримували правастатин 40 мг (+2,7%; р = 0,001). Зміни загального об’єму атероми суттєво відрізнялись між двома групами (р = 0,02). Результати, отримані у групі аторвастатину, підтримують концепцію, що якщо рівень холестерину ЛПНГ знизити достатньо, то можна повністю зупинити прогресування атеросклеротичного захворювання.

Подальший аналіз засвідчив, що швидкість прогресування на будь-якому рівні холестерину ЛПНГ була нижчою при застосуванні аторвастатину, ніж при застосуванні правастатину. Крім того, у пацієнтів з групи правастатину, в яких холестерин ЛПНГ знизився на > 50%, прогресування атеросклерозу продовжувалось. Ці дані дають серйозні підстави стверджувати, що в поліпшенні клінічних наслідків у групі аторвастатину важливу роль відігравали інші фактори.

Більш недавно у дослідженні ESTABLISH об’єм атеросклеротичної бляшки (вимірювали за допомогою ВСУЗД), визначений у пацієнтів з гострими коронарними синдромами, був суттєво знижений після лікування аторвастатином (зменшення на 13,1 ± 12,8%) порівняно зі звичайним лікуванням (збільшення на 8,7 ± 14,9%, р < 0,0001).

5.2. Клінічна ефективність у великих дослідженнях, де визначався вплив на клінічні кінцеві точки

Програма клінічних досліджень аторвастатину складається з великої серії досліджень, які забезпечать важливі дані щодо застосування терапії статинами при різних захворюваннях і в різних популяціях пацієнтів. Тепер ми маємо переконливі докази ефективності аторвастатину щодо зниження частоти серйозних серцевих подій і смертності як при вторинній, так і первинній профілактиці ІХС.

5.2.1. Дослідження PROVE IT

Хоча статини відрізняються щодо своєї здатності знижувати холестерин ЛПНГ, вплив цих відмінностей на клінічні наслідки невідомий. Більшість визначальних досліджень статинів дотепер були плацебо-контрольовані і забезпечували мало інформації щодо відмінностей між альтернативними схемами лікування. Дослідження PROVE IT (The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) було першим, в якому порівняли ефекти двох різних статинів, що мають різну ліпідознижуючу ефективність, на показники захворюваності і смертності.

Дослідження PROVE IT було подвійним сліпим і рандомізованим, у ньому порівнювали ефекти помірного зниження холестерину ЛПНГ за допомогою правастатину в дозі 40 мг/день приблизно до 2,6 ммоль/л з більш інтенсивним зниженням холестерину ЛПНГ за допомогою аторвастатину в дозі 80 мг/день приблизно до 1,8 ммоль/л на запобігання смерті чи серйозним серцево-судинним подіям у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (ГКС). У це дослідження залучили 4162 пацієнтів з діагнозом ГКС, що виник протягом попередніх 10 днів. Після рандомізації пацієнтів на досліджуване лікування за ними стежили в середньому 2 роки.

Протягом проведення дослідження PROVE IT інтенсивне ліпідознижуюче лікування аторвастатином 80 мг асоціювалось із 16% зниженням серцево-судинних кінцевих точок порівняно з правастатином 40 мг (рис. 3). Клінічна перевага аторвастатину стала очевидною дуже рано, вже в межах перших 30 днів лікування, і ця перевага зберігалась протягом усього процесу дослідження. Статистичної значущості між двома групами лікування було досягнуто на 180 день.

img 3

Виглядає, що результати дослідження PROVE IT підтверджують знахідки, отримані в дослідженні REVERSAL про те, що антиатеросклеротична активність аторвастатину транслюється у швидкий і значущий вплив на СС захворюваність і смертність, причому переваги лікування з’являються на 30-й день лікування.

5.2.2. Дослідження MIRACL

Дослідження MIRACL (the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) було першим широкомасштабним дослідженням статину, щоб оцінити ефекти раннього, швидкого й інтенсивного зниження ліпідів сироватки в пацієнтів з недавнім анамнезом гострої коронарної події. Лікування аторвастатином у дозі 80 мг/день або плацебо розпочинали в межах 24–96 годин після прибуття пацієнта у стаціонар з діагнозом нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без зубця Q і його продовжували протягом 16 тижнів; включили у дослідження 3086 пацієнтів. Первинна кінцева точка, сукупний показник смерті, нефатального ІМ, реанімованої зупинки серця чи погіршення стенокардії з новими об’єктивними доказами ішемії, які потребували ургентної повторної госпіталізації, виникла у 228 пацієнтів (14,8%) у групі аторвастатину і 269 пацієнтів (17,4%) у групі плацебо (р = 0,048). Цей позитивний ефект асоціювався із зниженням у групі аторвастатину середнього рівня холестерину ЛПНГ з 3,2 ммоль/л до 1,9 ммоль/л.

Кожен компонент первинної кінцевої точки виникав рідше у групі аторвастатину порівняно з групою плацебо. Хоча дослідження не мало достатньої потужності, щоб виявити відмінності в індивідуальних кінцевих точках, відзначено значуще, 26% зниження показника погіршення стенокардії з новими об’єктивними доказами ішемії, що потребували ургентної повторної госпіталізації (8,4% на противагу 6,2%, р = 0,02).

Результати дослідження MIRACL забезпечують ще один доказ того, що інтенсивне холестерин-знижуюче лікування може дати суттєві клінічні переваги, якщо його призначити на ранніх стадіях ГКС.

5.2.3. Дослідження ALLIANCE

У дослідженні ALLIANCE (the Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) 2442 пацієнтів з гіперліпідемією та ІХС в умовах амбулаторної практики рандомізували у групу аторвастатину або звичайного лікування. Пацієнти з групи аторвастатину отримували початкову дозу 10 мг/день, а потім при необхідності дозу аторвастатину титрували кожні 4 тижні до досягнення рівня холестерину ЛПНГ менше 2,1 ммоль/л. Пацієнти з групи звичайного лікування могли отримувати будь-яке лікування, яке їм призначив їхній лікар.

Протягом дослідження рівні холестерину ЛПНГ було знижені суттєво більше у групі аторвастатину порівняно з групою звичайного лікування (34,3% на противагу 23,3%; р < 0,0001). На момент завершення дослідження 72,4% пацієнтів з групи аторвастатину досягли рівнів холестерину ЛПНГ менше 2,6 ммоль/л порівняно з 40% пацієнтів із групи звичайного лікування. Середня доза аторвастатину становила 42,1 мг/день. На момент завершення дослідження у 289 пацієнтів (23,7%) з групи агресивного зниження ліпідів за допомогою аторвастатину виникла первинна кінцева точка порівняно з 333 пацієнтами (27,7%) з групи звичайного лікування (р = 0,02). Основним компонентом, який спричинить суттєві відмінності у захворюваності між двома групами, було виражене зниження частоти нефатального ІМ у групі пацієнтів, що отримували аторвастатин, порівняно з пацієнтами з групи звичайного лікування (4,3% на противагу 7,7%; р = 0,0002). У цьому випадку криві частоти нефатального ІМ почали розходитись у межах кількох місяців від початку призначення лікування.

5.2.4. Дослідження GREACE

У дослідженні GREACE (The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) 1600 пацієнтів з ІХС рандомізували або на отримання аторвастатину на базі спеціалізованої клініки, або на звичайне лікування, яке призначав сімейний лікар. Середній термін спостереження в динаміці становив 3 роки. Пацієнти починали отримувати аторвастатин у дозі 10 мг/день, а потім дозу в разі потреби титрували до досягнення цільового рівня холестерину ЛПНГ 2,6 ммоль/л.

У групі аторвастатину середні рівні загального холестерину, холестерину ЛПНГ і тригліцеридів знизились відповідно на 36%, 46% і 31%, а рівень холестерину ЛПВГ зріс на 7%. Усі ці зміни були статистично значущі, коли їх порівняти зі змінами у групі звичайного лікування. Відсоток пацієнтів, які досягли цільового рівня холестерину ЛПНГ менше 2,6 ммоль/л, становив 95% у групі аторвастатину і 3% у групі звичайного лікування.

Дизайн дослідження GREACE має певні обмеження, які ускладнюють аналіз. Однак на момент завершення дослідження аторвастатин суттєво знизив загальну смертність (–43%; р = 0,002) і коронарну смертність (–47%; р = 0,0016), а також ризик нефатального ІМ (–59%; р = 0,0001), якщо порівнювати з групою звичайного лікування.

5.2.5. Дослідження ASCOT

Докази ефективності аторвастатину в популяції первинної профілактики були забезпечені дослідженням ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). У цьому дослідженні 19 342 пацієнти віком від 40 до 79 років, які мали гіпертензію і принаймні три інші СС фактори ризику, були рандомізовані на один із двох режимів антигіпертензивного лікування. Пацієнтів, які мали рівень загального холестерину менше 6,5 ммоль/л, також могли включати у ліпідознижуючу гілку цього дослідження. У гілці ліпідознижуючого лікування загалом 10 305 пацієнтів було рандомізовано на отримання аторвастатину в дозі 10 мг (n = 5168) або плацебо (n = 5137).

Через 3,3 року із запланованих 5 років спостереження в динаміці гілку ліпідознижуючого лікування було рекомендовано передчасно зупинити, оскільки аторвастатин засвідчив значущі переваги над плацебо. На цей момент у групі аторвастатину виникло 100 первинних подій (фатальні ускладнення ІХС і нефатальний ІМ), тоді як у групі плацебо виникло 154 події. Відносне зниження ризику становило 36% (р = 0,0005).

Відмінності у частоті виникнення первинної кінцевої точки між групами лікування стали очевидними в межах 12 місяців від початку дослідження. Іншими позитивними ефектами лікування аторвастатином, які стали проявлятись у перший рік дослідження, було зниження ризику інсульту (р = 0,024), усіх серцево-судинних подій (р = 0,0005) і всіх коронарних подій (р = 0,0005) (таблиця 2). Переваги аторвастатину над плацебо були виявлені в різних підгрупах пацієнтів, і лікування аторвастатином засвідчувало стабільний позитивний ефект на всьому діапазоні рівнів холестерину.

Таблиця 2. Дослідження ASCOT: первинні і вторинні кінцеві точки

Аторвастатин n (%) Плацебо n (%) Нескориговані співвідношення ризику (95% ДІ) Показник р

Первинна кінцева точка

Нефатальний ІМ плюс фатальні ускладнення ІХС

100 (1,9)

154 (3)

0,64 (0,5–0,83)

0,0005

Вторинні кінцеві точки

Усі серцево-судинні події і процедури

389 (7,5)

486 (9,5)

0,79 (0,69–0,9)

0,0005

Усі коронарні події

178 (3,4)

247 (4,8)

0,71 (0,59–0,86)

0,0005

Нефатальний ІМ плюс фатальні ускладнення ІХС

86 (1,7)

137 (2,7)

0,62 (0,47–0,81)

0,0005

Смертність від усіх причин

185 (3,6)

212 (4,1)

0,87 (0,71–1,06)

0,1649

Серцево-судинна смертність

74 (1,4)

82 (1,6)

0,90 (0,66–1,23)

0,5066

Фатальний і нефатальний інсульт

89 (1,7)

121 (2,4)

0,73 (0,56–0,96)

0,0236

Фатальна і нефатальна серцева недостатність

41 (0,8)

36 (0,7)

1,13 (0,73–1,78)

0,5794

ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; ДІ — довірчий інтервал; ІМ — інфаркт міокарда.


Загалом дослідження ASCOT засвідчило, що суттєвого зниження частоти нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС можна досягти в пацієнтів з гіпертензією, які отримують адекватне гіпотензивне лікування і мають нормальний або незначно підвищений рівень холестерину; раніше мало хто вважав, що в цій популяції пацієнтів статини можуть проявити позитивний ефект.

5.2.6. Дослідження CARDS

Дослідження CARDS (the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) було багатоцентровим, рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим і в ньому оцінювали аторвастатин у дозі 10 мг/день для первинної профілактики ССЗ: це було перше дослідження статину, в яке залучали лише пацієнтів з ЦД 2 типу. У дослідження включили 2838 пацієнтів з діабетом і принаймні одним іншим фактором ризику ССЗ. Критерії включення в дослідження були вибрані таким чином, щоб визначити групу пацієнтів із ЦД 2 типу, які мають підвищений ризик виникнення СС захворюваності і смертності, але не мають клінічно встановленого ССЗ.

2838 пацієнтів рандомізували на отримання 10 мг/день аторвастатину або плацебо. Дослідження було припинене передчасно (на 2 роки раніше запланованого терміну), оскільки при проміжному аналізі у групі аторвастатину виявили суттєву перевагу над плацебо.

Первинна кінцева точка включала першу з перерахованих подій, що виникали: гостра коронарна подія (ІМ, включаючи німий, нестабільна стенокардія, гостра коронарна смерть, реанімована зупинка серця), процедура коронарної реваскуляризації чи інсульт (фатальний або нефатальний). Лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день асоціювалося з високозначущим зниженням на 37% частоти виникнення первинної кінцевої точки (р = 0,001). Лікування аторвастатином суттєво знизило ризик інсульту на 48% (р = 0,016) і смертність від усіх причин на 27% (р = 0,059).

У підсумку дослідники CARDS зробили висновок, що ці результати дають підставу говорити про необхідність ширшого застосування терапії статинами для первинної профілактики в пацієнтів з ЦД 2 типу. Ключова роль зниження ліпідів у первинній профілактиці ССЗ у діабетиків чітко зрозуміла, і тому контролю рівня ліпідів слід приділяти принаймні таку ж увагу, що й контролю рівня цукру й артеріального тиску в цих пацієнтів.

5.2.7. Дослідження AVERT

У дослідженні AVERT (the Atorvastatin Versus Revascularization Treatments) 341 пацієнта із стабільною ІХС, яких скерували на черезшкірне коронарне втручання, рандомізували на отримання медикаментозного лікування аторвастатином у дозі 80 мг/день або на процедуру ангіопластики, після якої призначали звичайне лікування (воно могло включати ліпідознижуючу терапію). Пацієнтів включали, якщо вони мали ураження однієї або двох коронарних артерій (стеноз діаметра > 50%) і рівень холестерину ЛПНГ ≥ 3 ммоль/л. Первинною кінцевою точкою була будь-яка задокументована ішемічна подія, яка визначалась як серцева смерть, реанімована зупинка серця, ІМ, інсульт, АКШ, коронарна ангіопластика і погіршення стенокардії з об’єктивними доказами ішемії, що призвели до госпіталізації.

Протягом дослідження лікування аторвастатином асоціювалось із 46% зниженням рівня холестерину ЛПНГ від вихідного порівняно з 18% у групі ангіопластики/звичайного лікування. Через 18 місяців частота ішемічних подій була на 36% нижчою у групі аторвастатину, ніж у групі ангіопластики/звичайного лікування. Статистично значущу відмінність між групами лікування виявили вже через 6 місяців.

Отримані дані свідчать, що в цій популяції відносно низького ризику агресивне ліпідознижуюче лікування може знизити ризик ішемічних подій і, таким чином, відтермінувати необхідність у реваскуляризації або взагалі запобігти їй.

5.2.8. Дослідження TNT

У дослідженні TNT (the Treating to New Targets) 10 001 пацієнта з ІХС і рівнями холестерину ЛПНГ < 3,4 ммоль/л рандомізували на отримання або 10 мг, або 80 мг аторвастатину. Пацієнтів рандомізували в дослідження, якщо вони мали клінічно очевидну ІХС, яку визначали як одне або більше з наведеного: перенесений ІМ, стенокардія в анамнезі або в теперішній час із об’єктивними доказами атеросклеротичної ІХС або анамнез реваскуляризації. Первинною кінцевою точкою було виникнення першої серйозної СС події, а саме: смерть унаслідок ІХС, нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ, реанімація після зупинки серця, а також фатальний чи нефатальний інсульт.

Протягом дослідження середні рівні холестерину ЛПНГ становили 2 ммоль/л при лікуванні 80 мг аторвастатину і 2,6 ммоль/л при лікуванні 10 мг. Первинна кінцева точка виникла у 434 пацієнтів (8,7%) з групи 80 мг аторвастатину порівняно з 548 пацієнтами (10,9%) з групи 10 мг, що є абсолютним зниженням частоти СС подій на 2,2% і відносним зниженням ризику на 22%.

Дослідження TNT засвідчило, що інтенсивна ліпідознижуюча терапія аторвастатином у дозі 80 мг/день у пацієнтів із стабільною ІХС забезпечує суттєві клінічні переваги порівняно з лікуванням аторвастатином у дозі 10 мг/день. Однак інтенсивне лікування супроводжувалося вищою частотою зростання рівнів амінотрансфераз.

5.2.9. Майбутні дослідження

За останнє десятиріччя з накопиченням переконливих клінічних даних цільові рівні для холестерину ЛПНГ прогресивно знижувались. Крім того, збільшується кількість доказів, що агресивніше ліпідознижуюче лікування, при якому рівні холестерину ЛПНГ знижуються нижче тих рівнів, які нині є рекомендованими, асоціюється з більш вираженим зниженням ризику серйозних коронарних подій.

Як очікується, одне з триваючих досліджень аторвастатину забезпечить більше інформації щодо оптимальних рівнів холестерину ЛПНГ для зниження ризику СС ускладнень. Це дослідження IDEAL (the Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering), в якому порівнюється аторвастатин у дозі 80 мг/день на противагу симвастатину в дозі 20 або 40 мг.

5.3. Клінічна ефективність у різних популяціях пацієнтів

5.3.1. Діабет 2 типу

Підвищений ризик ІХС, асоційований з діабетом 2 типу, можна пояснити співіснуванням у цих пацієнтів кількох серцево-судинних факторів ризику. Дисліпідемія, поширена в пацієнтів з діабетом, є основним фактором ризику виникнення атеросклерозу, вона робить суттєвий внесок у підвищення ризику виникнення ІХС. Багато досліджень засвідчили, що аторвастатин ефективно знижує холестерин ЛПНГ і тригліцериди в популяції пацієнтів з діабетом.

Ефективність аторвастатину стосовно зниження серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з діабетом 2 типу було засвідчено в дослідженні CARDS, яке ми вже описали. Дані, отримані в дослідженні ASCOT, забезпечують додаткові докази переваг аторвастатину при первинній профілактиці в популяції пацієнтів із діабетом. Лікування аторвастатином у дозі 10 мг асоціювалось із 23% зниженням серцево-судинних подій у підгрупі пацієнтів з діабетом 2 типу (2532 особи).

Додаткові цінні дані про переваги зниження холестерину в пацієнтів з ЦД 2 типу повинно забезпечити дослідження ASPEN. У цьому дослідженні вивчають ефективність аторвастатину у 2411 пацієнтів з діабетом 2 типу як з ІХС, так і без неї, які не мають суттєво підвищених рівнів холестерину ЛПНГ.

5.3.2. Цереброваскулярне захворювання

Як ми вже зазначали, дані дослідження GREACE, CARDS і ASCOT засвідчили, що аторвастатин ефективний стосовно зниження ризику інсульту як у пацієнтів з ІХС, так і за відсутності останньої. Крім того, аналіз у підгрупі дослідження MIRACL засвідчив, що інтенсивне зниження холестерину за допомогою аторвастатину в дозі 80 мг протягом 16 тижнів у пацієнтів з ГКС зменшив загальну частоту інсультів на 50% порівняно з плацебо.

Ефекти аторвастатину в пацієнтів, які мали в анамнезі інсульт або транзиторну ішемічну атаку, але не мають очевидної ІХС, нині вивчаються в дослідженні SPARCL. SPARCL є першим дослідженням, первинним завданням якого є проспективно оцінити ефект лікування статином на вторинну профілактику інсульту. Когорта дослідження SPARCL є більш репрезентативною для істинної популяції пацієнтів з інсультом, для якої характерно вище співвідношення жінок порівняно з чоловіками і пацієнти в середньому на 5 років старші порівняно з популяціями основних досліджень статинів при ІХС.

5.3.3. Захворювання периферичних артерій

Захворювання периферичних артерій (ЗПА) характеризується обструкцією артерій у нижніх кінцівках, що є важливим проявом атеросклерозу. Найпоширенішим симптомом ЗПА є переміжна кульгавість. Дані з дослідження TREADMILL засвідчили, що аторвастатин збільшує дистанцію вільної від болю ходьби, а також побутову фізичну активність у пацієнтів з переміжною кульгавістю.

6. Плейотропні ефекти

Швидке виникнення позитивного ефекту на СС систему після призначення терапії статином викликало тривалу дискусію з приводу того, яка роль позитивних ефектів статинів, незалежних від зниження ліпідів (так звані плейотропні), у загальному впливі цього лікування. При терапії статинами було засвідчено численні плейотропні ефекти. Багато уваги було приділено протизапальній активності статинів. Ці знахідки, отримані переважно in vitro, були підтверджені клінічними дослідженнями, в яких запальний процес швидко послаблювався після призначення лікування статином. Більш недавно в дослідженнях REVERSAL і PROVE IT було отримано дані, що інтенсивна ліпідознижуюча терапія аторвастатином у дозі 80 мг асоціювалась із суттєво вираженішим зниженням рівня СРП, ніж помірне лікування при застосуванні правастатину в дозі 40 мг. Однак додаткові позитивні властивості статинів не обмежуються їх протизапальним ефектом.

6.1. Ендотелій

Зниження продукування оксиду азоту (NO) призводить до порушення вазодилятації і вважається однією з найбільш ранніх стадій атерогенезу. Подібно до інших статинів аторвастатин може збільшувати біодоступність NO через кілька механізмів, які є незалежними від здатності препарату знижувати рівень холестерину. Аторвастатин втручається у процес мембранної транслокації Rho, де останній може негативно регулювати активність ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS). Крім того, аторвастатин знижує експресію ендотеліального кавеоліну-1, потужного інгібітору активності eNOS. Також аторвастатин знижує продукцію реактивних видів кисню, які інактивують NO; було доведено, що він посилює експресію eNOS. І врешті-решт, лікування аторвастатином може зменшувати ступінь ендотеліальної дисфункції. Пацієнти з первинною гіперхолестеринемією, які отримували лікування аторвастатином, через 2 тижні засвідчили суттєве збільшення опосередкованої через крововоплин вазодилятації. Це лікування продовжувало поліпшувати ендотеліальну функцію терміном до року. Подібно до цього ендотеліальна функція поліпшилась у межах 24 годин від призначення лікування аторвастатином добровольцям із нормальним рівнем холестерину, що передувало будь-якому впливу на рівень холестерину. При відміні лікування ендотеліальна функція швидко погіршувалась незалежно від рівня холестерину.

6.2. Лейкоцити

Перед міграцією лейкоцитів до стінки артерії і накопиченням їх у стінці ендотеліальний бар’єр збільшує експресію різноманітних молекул адгезії лейкоцитів, що виникає внаслідок активації NF-kB. Було засвідчено, що, крім зменшення активації NF-kB, аторвастатин зменшує рівні у плазмі молекул адгезії, а також їх експресію в лейкоцитах і ендотеліальних клітинах. Крім своєї здатності пригнічувати адгезію лейкоцитів, аторвастатин також зменшує трансміграцію лейкоцитів, яка полегшується хемокінами. Мононуклеарні клітини, отримані в пацієнтів з ІХС, яких лікували аторвастатином, засвідчували зниження рівнів мРНК для MIP-1, ІЛ-8 і рецепторів хемокінів. Крім того, зменшувалось спонтанне вивільнення цих хемокінів із моноцитів.

Усі ці результати свідчать, що лікування аторвастатином може спричинити зниження інфільтрації циркулюючих лейкоцитів в атеросклеротичну бляшку. Крім того, велика кількість експериментальних досліджень свідчить, що аторвастатин також чинить на лейкоцити безпосередні антиатерогенні ефекти.

6.3. Дендритичні клітини

Зрілі дендритичні клітини є антиген-презентуючими клітинами, що можуть активувати наївні Т-клітини. Хоча точну роль дендритичних клітин в атерогенезі ще треба визначити, їх потенційна роль у цьому процесі підтверджується виявленням цих клітин в атеросклеротичній бляшці і їх локалізацією поряд з Т-клітинами. Крім того, дані про те, що проатерогенні стимули, такі як гіпоксія, окислені ЛПНГ або TNF-альфа, можуть стимулювати рекрутмент дендритичних клітин до судинної стінки, свідчать про ключову роль дендритичних клітин в активації Т-клітин. Недавно з’явились дані експериментів in vitro, що лікування аторвастатином пригнічує дозрівання дендритичних клітин. Крім того, аторвастатин суттєво знижував здатність стимульованих цитокіном дендритичних клітин стимулювати проліферацію Т-клітин.

6.4. Стабільність бляшки

Описано кілька механізмів, через які статини можуть сприяти стабілізації атеросклеротичної бляшки. Окисна модифікація ЛПНГ безпосередньо сприяє розвитку атероми. Засвідчено, що гідроксиметаболіти аторвастатину захищають ЛПНГ, ліпопротеїни дуже низької густини і ЛПВГ від окислення, а ці ліпопротеїни можуть мати активність як скевінджери вільних радикалів. Крім того, в аторвастатину виявлено властивості клітинного антиоксиданту. Статини також можуть сприяти стабілізації бляшки, інгібуючи експресію матриксних металопротеїназ. Це сімейство протеаз сприяє деградації фіброзної шапки атеросклеротичної бляшки, роблячи її схильною до розриву. Після розриву бляшки виникає каскад коагуляції, який є ще одним компонентом атеротромботичного захворювання, де статини можуть відігравати захисну роль. Аторвастатин знижує активність тромбоцитів і залежне від тромбоцитів генерування тромбіну через безпосередні клітинні механізми. Цей ефект виникає в перші тижні лікування і є частково незалежним від зниження холестерину ЛПНГ. Крім того, аторвастатин може пригнічувати формування тромбу, поліпшуючи фібриноліз.

7. Безпека і переносимість

У недавньому ретроспективному аналізі оцінювали дані клінічної безпеки, отрмані в 16 495 пацієнтів з дисліпідемією (9976 чловіків і 6755 жінок), яких було залучено в 44 завершених клінічних дослідження. У ці дослідження було включено 9416 пацієнтів, які отримували аторвастатин у діапазоні доз від 10 до 80 мг, 1789 пацієнтів, які отримували плацебо, і 5290 пацієнтів, які отримували інші статини. Широкий спектр пацієнтів із дисліпідемією, які мали різний ризик виникнення СС подій, оцінювався протягом періоду  2 років (таблиця 3).

Таблиця 3.
Частота підвищення печінкових трансаміназ печінки залежно від дози аторвастатину

Аторвастатин (мг/день) Будь-яке підвищення Клінічно значуще підвищення
Пацієнти, які отримували лікування (n) Пацієнти з підвищенням n (%) Пацієнти, які отримували лікування (n) Пацієнти з підвищенням n (%)

10

6046

12 (0,2)

6093

8 (0,13)

20

2542

3 (0,12)

2542

3 (0,12)

40

1983

17 (0,86)

1983

8 (0,4)

80

3123

57 (1,83)

3131

28 (0,89)

Будь-яка доза

9360

90 (0,96)

9416

47 (0,5)

Плацебо

1776

8 (0,45%)

1789

5 (0,28%)

Загальна частота асоційованих з лікуванням побічних ефектів при застосуванні аторвастатину була низькою ( 2%) і зіставимою з групою плацебо і групами інших статинів і рідко приводила до відміни лікування (3% для аторвастатину порівняно з 1% для плацебо і 4% для інших статинів). Найчастішими побічними ефектами, які асоціювались із лікуванням, були ефекти з боку системи травлення. Серйозні побічні ефекти траплялись рідко (<1% для аторвастатину; 6% для плацебо і <1% для інших статинів) і рідко були причиною відміни лікування.

Лабораторні порушення при застосуванні аторвастатину траплялися нечасто і були зіставимі за частотою з групою плацебо та іншими статинами. Із 9416 пацієнтів із групи аторвастатину у 47 пацієнтів (0,5%) виявили персистентне підвищення печінкових трансаміназ > 3 x верхню межу норми (ВМН). Підвищення креатинфосфокінази (>10 x ВМН) у пацієнтів з групи аторвастатину траплялось рідко (< 0,5%) і не залежало від дози. Персистентне підвищення креатинфосфокінази виявили лише в одного пацієнта з групи аторвастатину, воно не асоціювалося з міопатією. Частота виникнення міальгії була низькою у групі аторвастатину (1,9%), плацебо (0,8%) і групах інших статинів (2%), вона не була пов’язана з дозою аторвастатину. Не було повідомлень про жоден випадок рабдоміолізу чи міопатії.

Дані з кількох великих завершених клінічних досліджень, які з’явились уже після опублікування описаного ретроспективного аналізу, в багатьох з яких застосовували дозу аторвастатину 80 мг, забезпечили додаткові докази безпеки і переносимості аторвастатину. Тривають інші клінічні дослідження в різноманітних популяціях пацієнтів, у майбутньому вони забезпечать додаткову інформацію про безпеку. Уже доступні дані від більш як 10 000 пацієнтів, що отримували 80 мг аторвастатину, і вони не виявили якихось суттєвих застережень щодо безпеки.

8. Думка експерта

Агресивна ліпідознижуюча терапія забезпечує можливість змінювати природний перебіг атеросклеротичного захворювання і робить статини одними з найважливіших препаратів у нашому арсеналі, які рятують життя. Результати дослідження Heart Protection Study засвідчили, що практично всі категорії людей з високим ризиком виникнення ІХС отримують користь від терапії статинами.

Ефективність аторвастатину залежить від дози і чітко визначена. У діапазоні доз 10–80 мг цей препарат є високоефективним для лікування гіперхолестеринемії і допомагає переважній більшості пацієнтів досягти цільових рівнів холестерину ЛПНГ. Аторвастатин добре переноситься в різноманітних популяціях пацієнтів і має сприятливий клінічний профіль безпеки, подібний до інших представників класу статинів. Частота виникнення асоційованих із препаратом побічних ефектів не пов’язана з дозою чи тривалістю застосування препарату.

Результати великої кількості досліджень засвідчили, що аторвастатин ефективний у зниженні ризику серцево-судинної захворюваності і смертності як при первинній, так і вторинній профілактиці. У спеціально спланованих дослідженнях засвідчено суттєву клінічну користь у пацієнтів, яких скеровували на реваскуляризацію, а також при ГКС. Недавно в дослідженні TNT засвідчено, що інтенсивна ліпідознижуюча терапія за допомогою аторвастатину в дозі 80 мг/день забезпечує суттєву клінічну користь понад ту, яка була отримана при лікуванні аторвастатином у дозі 10 мг/день. Також були забезпечені докази безпосередніх антиатеросклеротичних ефектів аторвастатину в дослідженнях REVERSAL, ASAP і ARBITER.

Ці дослідження дають підставу зробити висновок, що 50% зниження холестерину ЛПНГ, яке досягається при застосуванні аторвастатину, викликає регрес атеросклерозу.

Усі ці дані наголошують на важливості аторвастатину як терапії першої лінії у широкого спектра пацієнтів із різним ступенем ризику (від низького до високого) виникнення атеросклеротичного захворювання.

9. Висновок

Аторвастатин дає змогу ефективно знизити рівень холестерину у плазмі, а різноманітні плейотропні властивості доповнюють його здатність зменшувати ризик виникнення атеросклеротичного захворювання, що було засвідчено у великій кількості клінічних досліджень. На доповнення до цього аторвастатин добре переноситься і має сприятливий клінічний профіль безпеки. Усе це робить аторвастатин чудовим кандидатом для лікування першої лінії в широкого спектра пацієнтів, що мають ризик виникнення атеросклеротичного захворювання.

Підготував Володимир Павлюк