РАНДОМІЗОВАНі ДОСЛІДЖЕННЯ

ВПЛИВ РАМІПРИЛУ НА КОРОНАРНІ ПОДІЇ В ОСІБ ВИСОКОГО РИЗИКУ: РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ НОРЕ
(Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)

Скорочений виклад

G. R. Dagenais, S. Yusuf, M. G. Bourassa et al.
Circulation 2001,104:522-526

Є докази, що активація системи “ренін-ангіотензин-альдостерон” може підвищувати ризик гострих ускладнень ішемічної хвороби серця. У трьох великих дослідженнях, проведених у пацієнтів із серцевою недостатністю або дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ), довготермінове застосування інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) знижувало смертність від кардіологічних причин та частоту госпіталізацій з приводу застійної серцевої недостатності, а також неочікувано зменшувало частоту виникнення гострого інфаркту міокарда (ІМ). В одному дослідженні лікування ІАПФ зменшувало частоту виникнення нестабільної стенокардії, але це спостереження не було підтверджене. Дослідження НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) розширило переваги ІАПФ раміприлу в осіб з високим ризиком, які не мали анамнестичних даних щодо серцевої недостатності або дисфункції ЛШ. У ньому при залученні 9297 осіб із високим ризиком серцево-судинних (СС) подій названий препарат зменшував ризик СС смерті, нефатального ІМ та інсульту.

Актуальна стаття розвиває ці спостереження шляхом їх деталізації щодо широкого діапазону коронарних подій, включаючи фатальний і нефатальний ІМ, різні типи гострої міокардіальної ішемії, раптову смерть, нестабільну, прогресуючу і вперше виявлену стенокардію та процедури коронарної реваскуляризації.

Методи

У великому, подвійно сліпому, рандомізованому, факторіальному дослідженні НОРЕ оцінювали ефекти ІАПФ раміприлу, антиоксиданту вітаміну Е, їх комбінації та плацебо-еквівалентів щодо СС подій у групі хворих високого ризику протягом 5-річного спостереження. Після середнього періоду спостереження 4,5 року Рада з незалежного моніторингу дослідження припинила його через наявність чітких переваг препарату щодо серцево-судинного прогнозу. Результати вже опубліковано, ми ж робимо лише короткий їх огляд.

Учасники мали перебувати у віці понад 55 років, із задокументованими ішемічною хворобою серця, неінвалідизуючим інсультом, захворюваннями периферичних артерій або діабетом і мати принаймні один із таких факторів ризику: куріння на момент дослідження, рівень загального холестерину крові понад 5,2 ммоль/л, холестерину ЛПВГ нижче 0,9 ммоль/л, систолічний артеріальний тиск понад 160 мм рт. ст., діастолічний артеріальний тиск понад 90 мм рт. ст. або мікроальбумінурію.

Процентне зниження досліджуваних подій представляли як зниження ризику [(1 –ВР) × 100], де ВР — вимірюваний відносний ризик події у групі раміприлу порівняно з плацебо-групою. Також проводили регресивний аналіз для визначення однорідності ефектів лікування за підгрупами (вік, СС події в анамнезі, діабет, інші фактори ризику), потенційні взаємодії між препаратом і кожним з названих факторів вивчалися шляхом їх інтеграції в перехресну модель. Криві виживання оцінювали методом Каплана-Меєра.

Результати

Вихідні характеристики досліджуваної популяції такі: серед 9297 учасників із середнім віком 65,9 року 26,7% були жінки, 80,6% мали коронарні події в анамнезі, 43,4% страждали на захворювання периферичних артерій, 38,4% — на цукровий діабет, 10,8% мали в анамнезі інсульт чи транзиторну ішемічну атаку. Гіпертензію було задукоментовано в 46,5% осіб, дисліпідемію — у 65,8%. На момент включення у дослідження в 1993 році 76,3% залучених приймали антитромбоцитарні середники, 28,9% — ліпідознижуючі препарати, 39,5% — бета-адреноблокатори, 47,0% — блокатори кальцієвих каналів і 15,1% — діуретики.

Інфаркт міокарда і фатальні гострі ускладнення ішемічної хвороби серця

Протягом середнього періоду спостереження 4,5 року у групі раміприлу в 482 хворих (10,4%) сталися клінічно чіткий ІМ і раптова смерть СС генезу порівняно із 604 (12,9%) особами у групі плацебо (СВР 21%, 95% ДІ 11–30, Р < 0,0003). Криві Каплана-Меєра, що засвідчують кумулятивний фатальний і нефатальний ІМ, почали розходитися за 2 роки і таке розходження продовжувалося надалі протягом спостереження (рис. 1). Хворі у групі раміприлу мали знижений відносний ризик нефатального ІМ [СВР 23% (9, 34); Р < 0,0019], причому як ІМ із зубцем Q [18% (–9, 38)], так і ІМ без зубця Q [24% (8, 37)]. Спостерігали чітке, хоч і недостовірне зниження фатального ІМ і раптової смерті [СВР 16% (–3, 31); Р = 0,09], а також ІМ, що стався незадовго чи відразу після медичних процедур [16% (–3, 31); Р = 0,09] (таблиця). Аналогічна тенденція спостерігалася щодо клінічно німого ІМ. Однак при об’єднанні групи пацієнтів із клінічно німим ІМ із зубцем Q та когорти хворих із клінічно явною гострою ішемією міокарда раміприл знижував відносний ризик на 23% [2,5% на противагу 3,2%; (2, 40); Р = 0,03]. Ефект препарату був виражений у різних досліджуваних підгрупах (рис. 2), зокрема, серед тих, хто приймав ліки, що знижують ризик ІМ, наприклад, антитромбоцитарні [14% (1, 24)], ліпідознижуючі середники [24% (3, 41)] та бета-адреноблокатори [16% (0, 30)].

img 1

Рисунок 1. Величини Каплана-Меєра кумулятивного рівня фатального і нефатального ІМ у групах раміприлу і плацебо. Учасників із клінічно німим та ІМ, що стався незадовго чи відразу після медичних процедур (див. таблицю), до уваги не брали.

Таблиця. Вплив раміприлу на коронарні події і процедури реваскуляризації
Наслідки Кількість подій (%) % зниження ризику (95% ДІ) Р+
Раміприл
(n = 4645)
Плацебо
(n = 4652)
ІМ, усього 482 (10,4) 604 (12,9) 21 (11–30) <0,0001
Нефатальний ІМ 260 (5,6) 333 (7,2) 23 (9–34) <0,0019
Нефатальний ІМ із зубцем Q* 90 (1,8) 109 (2,2) 18 (–9–38)
Нефатальний ІМ без зубця Q* 182 (3,9) 237 (5,1) 24 (8–37)
Фатальний ІМ 186 (4,0) 219 (4,7) 16 (–3–31) 0,09
Фатальний ІМ* 47 (1,0) 51 (1,1) 8 (–36–38)
Раптова смерть* 126 (2,7) 155 (3,3) 19 (–2–36)
Ймовірний фатальний ІМ* 13 (0,3) 13 (0,3) 1 (–114–54)
Інші різновиди ІМ 44 (0,9) 59 (1,3) 26 (–9–50) 0,13
Клінічно німий ІМ* 29 (0,6) 40 (0,9) 28 (–16–56)
ІМ, що стався незадовго чи відразу після медичних процедур* 16 (0,3) 19 (0,4) 16 (–63–57)
Нестабільна стенокардія 554 (11,9) 567 (12,2) 3 (–46–35) 0,64
Із ЕКГ-змінами на рівні сегмента ST чи зубця T* 175 (3,8) 181 (3,9) 4 (–19–22)
Із ЕКГ-змінами на рівні сегмента ST чи зубця T і процедурами реваскуляризації в інтервалі до 7 днів* 46 (1,0) 47 (1,0) 3 (–46–35)
Із ЕКГ-змінами на рівні сегмента ST чи зубця T і процедурами реваскуляризації в інтервалі до 30 днів* 51 (1,1) 54 (1,2) 6 (–38–36)
Із тривалістю перебування в лікарні понад 4 дні* 414 (8,9) 413 (8,9) 0 (–15–13)
Вперше виявлена або прогресуюча стенокардія 1263 (27,2) 1394 (30,0) 12 (5–18) <0,0014
Вперше виявлена стенокардія 255 (5,5) 262 (5,6) 3 (–15–19)
Прогресуюча стенокардія* 1107 (23,8) 1222 (26,3) 12 (4–18)
Коронарна реваскуляризація 580 (12,5) 688 (14,8) 18 (8–26) <0,0005
Черезшкірне коронарне втручання* 258 (5,6) 292 (6,3) 12 (–3–26)
Аортокоронарне шунтування* 352 (7,6) 439 (9,4) 21 (9–31)

* Включали всіх пацієнтів із подібним наслідком.
+ Величини Р обчислювали із застосуванням рангового критерію.

img 2

Рисунок 2. Вплив раміприлу на ІМ у різних наперед визначених підгрупах. – — означає відсутність; + — наявність; АС — аспірин; ІХС — ішемічна хвороба серця. Розмір кожного позначення пропорційний кількості пацієнтів. Пунктирна лінія вказує на загальний відносний ризик.

Нестабільна стенокардія

Рисунок 3 ілюструє кумулятивну частоту нестабільної стенокардії відповідно до режиму лікування. Різниця не була очевидною. Для з’ясування того, чи останнє було наслідком різних визначень, пов’язаних із особами високого ризику з нестабільною стенокардією, ми вивчили ефекти раміприлу із застосуванням відмінних діагностичних критеріїв. При цьому не спостерігали достовірного впливу препарату на асоційовані з досліджуваним станом зміни сегмента ST і зубця Т, частоту процедур реваскуляризації в інтервалі наступних 7 або 30 днів та частоту тих форм нестабільної стенокардії, що потребували більш ніж 4 днів госпіталізації (таблиця).

img 3

Рисунок 3. Величини Каплана-Меєра кумулятивного рівня нестабільної стенокардії у групах раміприлу і плацебо.

Стенокардія, що виникла вперше, і погіршення перебігу стенокардії

Виявляли достовірний вплив лікування на стенокардію, що виникла вперше, і, зокрема, стенокардію, перебіг якої погіршувався [12% (5, 18)] (таблиця). Рисунок 4 ілюструє їх частоту в групах раміприлу і плацебо. Позитивні впливи препарату починалися на 7 місяці застосування і тривали протягом усього періоду спостереження. Їх виявляли навіть тоді, коли пацієнти приймали антитромбоцитарні середники [12% (4, 19)], бета-адреноблокатори [11% (1, 20)] і до певної межі при застосуванні ліпідознижуючих ліків [12% (–2, 23)].

img 4

Рисунок 4. Величини Каплана-Меєра кумулятивного рівня прогресуючої і вперше виявленої стенокардії у групах раміприлу і плацебо.

Процедури коронарної реваскуляризації

У дослідженні було відповідно 550 і 791 хворих, що зазнали черезшкірного коронарного втручання (ЧШКВ) та аортокоронарного шунтування (АКШ). Порівняно із плацебо раміприл асоціювався з достовірно нижчою частотою процедур коронарної реваскуляризації [18% (8, 26)] (таблиця). Рисунок 5 ілюструє їх рівні серед пацієнтів, що приймали тестований препарат і плацебо. Приблизно після 6 місяців спостереження частота названих втручань починала знижуватися у групі раміприлу, а міжгрупові різниці лише наростали протягом подальшого спостереження. Позитивні ефекти препарату були задокументовані в пацієнтів, котрі приймали антитромбоцитарні середники [12% (4, 19)], бета-адреноблокатори [11% (1, 20)] і ліпідознижуючі середники [12% (3, 19)].

img 5

Рисунок 5. Величини Каплана-Меєра кумулятивного рівня черезшкірної і хірургічної коронарної реваскуляризації у групах раміприлу і плацебо.

Дискусія

Довготермінове застосування раміприлу знижувало ризик ІМ, нових епізодів стенокардії і її прогресування, а також процедур коронарної реваскуляризації, але не впливало на нестабільну стенокардію в популяції високого ризику дослідження НОРЕ. Позитивні ефекти були задокументовані на доповнення до інших ефективних шляхів лікування.

У раніших дослідженнях хворих із зниженою фракцією викиду ЛШ або серцевою недостатністю з ІМ або без нього ІАПФ знижували відносний ризик ІМ в середньому на 23% (11, 32). Цей результат був дещо несподіваний, хоч і передбачався у наперед визначеній вторинній гіпотезі. Більше того, серед хворих із дисфункцією ЛШ або серцевою недостатністю наявна відчутна активація системи “ренін-ангіотензин-альдостерон”. Отже, залишається нез’ясованим, чи результати, виявлені при названих станах, можна застосувати до пацієнтів із збереженою систолічною функцією і відсутністю серцевої недостатності. У дослідженні НОРЕ розширили спостереження з попередніх аналізів до осіб із високим ризиком із збереженою фракцією викиду ЛШ і без серцевої недостатності. Велика кількість досліджуваних хворих і тривалий період спостереження дали змогу виявити чіткий ефект терапії щодо головних ішемічних наслідків. Спостерігали 21%, дуже достовірне зниження загальної частоти ІМ переважно завдяки зниженню частоти нефатальної гострої ішемії міокарда. Не було ознак гетерогенності у зменшенні проявів різних типів ІМ, 16% при фатальному ІМ і 26% — при інших варіантах цього стану. Позитивний вплив раміприлу на частоту ІМ спостерігали, незважаючи на те, чи приймали (або ні) хворі антитромбоцитарні середники, ліпідознижуючі середники і/чи бета-адреноблокатори, що вказує на незалежність такого ефекту. Якщо ІАПФ знижують ризик ІМ, вперше виявленої чи прогресуючої стенокардії, то чому призначення раміприлу не зменшувало частоту нестабільної стенокардії? Ми не маємо визначеного пояснення цього очевидного спостереження. У комбінованих Дослідженнях терапії і профілактики при дисфункції лівого шлуночка (SOLVD) частота госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії становила 499 (14,7%) пацієнтів у групі еналаприлу і 595 (17,5%) хворих у плацебо-групі [СВР 20% (9, 29)]. Зосередившись на клінічних подіях, що потребували госпіталізації при цьому стані й асоціювалися із ЕКГ-змінами навіть при ранніх процедурах реваскуляризації чи тривалій госпіталізації, ми не знайшли достовірних ефектів терапії. Однак кількість подій у названих специфічних підгрупах була дуже невелика, а 95% ДІ — досить широкий. Тому наші результати не можуть повністю виключити 10–15% зниження відносного ризику нестабільної стенокардії при застосуванні раміприлу. Слід підкреслити, що дослідження SOLVD були проведені в 1985–1990 роках у 83 шпиталях, пов’язаних із 23 центрами у США, Канаді та Бельгії, дослідження ж НОРЕ — у 1994–2000 роках у 267 центрах 19 країн. Застосування аспірину і бета-адреноблокаторів становило відповідно 46,4% і 17,8% у першій групі досліджень і набагато більше (76,3% і 39,5% відповідно) — у дослідженні НОРЕ. Крім того, цілком можливо, що практичні патерни в різних країнах при реалізації названих досліджень були досить відмінними. Також реально, що лікарі з 19 країн при проведенні дослідження НОРЕ мали різні порогові критерії для госпіталізації з приводу прогресуючої або вперше виявленої стенокардії. Це відображається у тому, що визначення нестабільної стенокардії ґрунтується головним чином на симптомах із гнучкими кінцевими точками, тоді як критерії ІМ, інсульту або смерті базуються на об’єктивній і верифікованій інформації. Тому, хоча ми й не маємо об’єктивного пояснення того, чому раміприл не впливає на нестабільну стенокардію, імовірно, суб’єктивне і досить варіабельне визначення цього стану, практичні патерни в різних регіонах і звичайна випадковість могли посприяти такому суперечливому результату в дослідженні НОРЕ. У довготривалому рандомізованому дослідженні SAVE (Вивчення виживання при збільшенні шлуночка), у яке залучили 2231 пацієнта після ІМ, також не виявили зниження частоти нестабільної стенокардії, чого не можна сказати про показники смертності та ІМ.

У дослідженні НОРЕ було 2657 хворих із прогресуючою і вперше виявленою стенокардією, включаючи їх нестабільну форму. Частота цих подій достовірно знижувалася у групі раміприлу порівняно із плацебо. Хоч і не зроблено об’єктивної оцінки ішемії міокарда, дані спостережень дослідників про нижчі рівні застосування антиангінальних препаратів і процедур реваскуляризації підтверджують можливість того, що препарат знижує прояви ішемії міокарда. У групі раміприлу порівняно з групою плацебо менше учасників зазнали АКШ і ЧШКВ, що наближається до результатів дослідження SAVE.

ІАПФ традиційно розглядалися головним чином як гіпотензивні препарати, хоча пізніше і було виявлено, що вони впливають на перед- і післянавантаження, а також на нейрогуморальні фактори серцевої недостатності. Останні дані свідчать, що ІАПФ можуть впливати на судинну стінку шляхом зменшення ендотеліальної дисфункції, зниження росту і проліферації гладких м’язів судин, блокування несприятливих ефектів макрофагів; крім того, вони, ймовірно, мають антиоксидантні ефекти і діють на тромбогенез шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів і посилення ендогенного фібринолізу. Малоймовірно, що помірний гіпотензивний вплив раміприлу в актуальному дослідженні є лише єдиним механізмом зменшення ішемічних подій. Середній артеріальний тиск при включенні в нього становив 139/79 мм рт. ст., а препарат знижував цей показник дуже незначно (систолічний і діастолічний, у середньому на 3/2 мм рт. ст. відповідно). Якщо скоригувати зміни артеріального тиску в дослідженні як залежні від часу коваріантні величини, то СВР для ІМ при застосуванні раміприлу суттєво не відрізнялись (23% скоригованих на противагу 20% нескоригованим). Сприятлива дія препарату спостерігалася як у пацієнтів із підвищеним артеріальним тиском, так і в хворих із тиском 120/70 мм рт. ст. Можливо, що, крім гіпотензивних впливів, саме ангіопротекторні ефекти раміприлу сприяли зниженню кількості ішемічних подій через його вплив на ендотелій, атеросклеротичний процес і/або тромбогенез. Ми засвідчили сповільнення прогресування атеросклерозу при терапії названим препаратом за допомогою УЗД сонних артерій в одній із підгруп дослідження НОРЕ, що знову ж таки обґрунтовує його протекторний вплив на судини. Але ці висновки не були підтверджені в іншому дослідженні.

Отже, можна сказати, що в чоловіків та жінок віком понад 55 років, які мають високий ризик СС подій, раміприл знижує частоту ІМ, уперше виявленої та прогресуючої стенокардії і кількість процедур коронарної реваскуляризації. Ці переваги доповнюють сприятливі ефекти інших середників, зокрема, антитромбоцитарних, ліпідознижуючих і бета-адреноблокаторів, а отже, пацієнтів із високим ризиком слід розглядати як кандидатів на лікування всіма чотирма класами названих ліків.

Підготував Юрій Матвієнко