РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЛИЯНИЕ РАМИПРИЛА НА ЧАСТОТУ КОРОНАРНЫХ КАТАСТРОФ У ЛИЦ ВЫСОКОГО РИСКА:
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)

Сокращенное изложение

G. R. Dagenais, S. Yusuf, M. G. Bourassa et al.
Circulation 2001,104:522-526

Существуют доказательства, что активация системы “ренин-ангиотензин-альдостерон” может повышать риск острых осложнений ишемической болезни сердца. В 3 крупных исследованиях, проведенных у пациентов с сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), длительное лечение ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) снижало кардиологическую смертность и частоту госпитализаций по поводу застойной сердечной недостаточности, а также неожиданно уменьшало частоту острого инфаркта миокарда (ИМ). В одном исследовании лечение ИАПФ уменьшало частоту нестабильной стенокардии, однако данное наблюдение не было подтверждено. Исследование НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) расширило преимущества ИАПФ рамиприла у лиц с высоким риском без данных о сердечной недостаточности или дисфункции ЛЖ в анамнезе. В нем участвовало 9297 лиц с высоким риском сердечно-сосудистых (СС) катастроф; указанный препарат обеспечивал снижение риска СС смерти, нефатального ИМ и инсульта.

В данной статье приведенные результаты расширяются и детализируются относительно широкого диапазона коронарных катастроф, включая фатальный и нефатальный ИМ, различные типы острой миокардиальной ишемии, внезапную смерть, нестабильную, прогрессирующую и впервые выявленную стенокардию и процедуры коронарной ресваскуляризации.

Методы

В большом, двойном слепом, рандомизированном, факториальном исследовании НОРЕ оценивалось влияние ИАПФ рамиприла, антиоксиданта витамина Е, их комбинации и эквивалентных форм плацебо на частоту СС катастроф в группе больных высокого риска на протяжении 5-летнего периода наблюдения. Исследование завершилось после среднего периода наблюдения 4,5 года по решению независимого мониторингового комитета вследствие доказательства четких преимуществ препарата с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза. Результаты уже опубликованы, мы же приводим лишь короткий их обзор.

Возраст участников должен был превышать 55 лет, включались больные с задокументированной ишемической болезнью сердца, неинвалидизирующим инсультом, заболеваниями периферических артерий или диабетом при наличии как минимум одного из следующих факторов риска: курения на момент исследования, уровня общего холестерина крови более 5,2 ммоль/л, холестерина ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л, систолического артериального давления свыше 160 мм рт. ст., диастолического артериального давления свыше 90 мм рт. ст. или микроальбуминурии.

Процентное снижение СС катастроф представлялось в виде снижения риска [(1–ОР) × 100], где ОР — измеряемый относительный риск катастрофы в группе рамиприла по сравнению с плацебо-группой. Также проводился регрессивный анализ определения однородности эффектов лечения по подгруппам (возраст, СС нарушения в анамнезе, диабет, другие факторы риска); потенциальные взаимодействия между препаратом и каждым из перечисленных факторов изучались путем их интеграции в перекрестную модель. Кривые выживаемости оценивались по методу Каплана-Мейера.

Результаты

Исходные характеристики испытуемых включали следующее: среди 9297 участников в возрасте в среднем 65,9 года 26,7% были представлены женщинами, у 80,6% присутствовали коронарные нарушения в анамнезе, 43,4% страдали заболеванием периферических артерий, 38,4% — сахарным диабетом, у 10,8% в анамнезе имелся инсульт или транзиторная ишемическая атака. Гипертензия была задокументирована у 46,5% лиц, дислипидемия — у 65,8%. На момент включения в исследование в 1993 году 76,3% больных принимало антитромбоцитарные препараты, 28,9% — липидоснижающие средства, 39,5% — бета-адреноблокаторы, 47,0% — блокаторы кальциевых каналов и 15,1% — диуретики.

Инфаркт миокарда и фатальные острые осложнения ишемической болезни сердца

На протяжении среднего периода наблюдения 4,5 года в группе рамиприла у 482 больных (10,4%) произошел ИМ и случилась внезапная смерть СС генеза в противовес 604 (12,9%) лицам в группе плацебо (СОР 21%, 95% ДИ 11–30, Р < 0,0003). Кривые Каплана-Мейера, отражающие кумулятивный фатальный и нефатальный ИМ, начали расходиться через 2 года. Подобное расхождение продолжалось и в дальнейшем во время периода наблюдения (рис. 1). У больных в группе рамиприла относительный риск нефатального ИМ был снижен [СОР 23% (9, 34); Р < 0,0019], причем как ИМ с зубцом Q [18% (–9, 38)], так и ИМ без зубца Q [24% (8, 37)]. Наблюдалось четкое, хотя и недостоверное снижение частоты фатального ИМ и внезапной смерти [СВР 16% (–3, 31); Р = 0,09], а также ИМ, случившегося незадолго до или сразу после медицинских процедур [16% (–3, 31); Р = 0,09] (таблица). Аналогичная тенденция наблюдалась относительно клинически немого ИМ. Однако при объединении группы пациентов с клинически немым ИМ с зубцом Q и когорты больных с явными признаками острой ишемии миокарда рамиприл снижал относительный риск на 23% [2,5% относительно 3,2%; (2, 40); Р = 0,03]. Эффект препарата был выражен в разных подгруппах испытуемых (рис. 2), в частности, среди принимавших лекарства, снижавшие риск ИМ, например, антитромбоцитарные [14% (1, 24)], липидоснижающие препараты [24% (3, 41)] и бета-адреноблокаторы [16% (0, 30)].

img 1

Рисунок 1. Величины Каплана-Мейера: общая частота фатального и нефатального ИМ в группах рамиприла и плацебо. Участники с клинически немым ИМ и ИМ, случившимся незадолго до или сразу после медицинских процедур (см. таблицу), во внимание не принимались.

Таблица. Влияние рамиприла на частоту коронарных катастроф и процедур реваскуляризации
Последствия Количество событий (%) % снижение риска (95% ДИ) Р+
Рамиприл
(n = 4645)
Плацебо
(n = 4652)
ИМ, всего 482 (10,4) 604 (12,9) 21 (11–30) <0,0001
Нефатальный ИМ 260 (5,6) 333 (7,2) 23 (9–34) <0,0019
Нефатальный ИМ с зубцом Q* 90 (1,8) 109 (2,2) 18 (–9–38)
Нефатальный ИМ без зубца Q* 182 (3,9) 237 (5,1) 24 (8–37)
Фатальный ИМ 186 (4,0) 219 (4,7) 16 (–3–31) 0,09
Фатальный ИМ* 47 (1,0) 51 (1,1) 8 (–36–38)
Внезапная смерть* 126 (2,7) 155 (3,3) 19 (–2–36)
Вероятный фатальный ИМ* 13 (0,3) 13 (0,3) 1 (–114–54)
Другие разновидности ИМ 44 (0,9) 59 (1,3) 26 (–9–50) 0,13
Клинически немой ИМ* 29 (0,6) 40 (0,9) 28 (–16–56)
ИМ, имевший место незадолго до или сразу после медицинских процедур* 16 (0,3) 19 (0,4) 16 (–63–57)
Нестабильная стенокардия 554 (11,9) 567 (12,2) 3 (–46–35) 0,64
С ЭКГ-изменениями сегмента ST или зубца T* 175 (3,8) 181 (3,9) 4 (–19–22)
С ЭКГ-изменениями сегмента ST или зубца T и процедурами реваскуляризации в пределах 7 дней* 46 (1,0) 47 (1,0) 3 (–46–35)
С ЭКГ-изменениями сегмента ST или зубца T и процедурами реваскуляризации в пределах 30 дней* 51 (1,1) 54 (1,2) 6 (–38–36)
При сроках пребывания в стационаре более 4 дней* 414 (8,9) 413 (8,9) 0 (–15–13)
Впервые выявленная или прогрессирующая стенокардия 1263 (27,2) 1394 (30,0) 12 (5–18) <0,0014
Впервые выявленная стенокардия 255 (5,5) 262 (5,6) 3 (–15–19)
Прогрессирующая стенокардия* 1107 (23,8) 1222 (26,3) 12 (4–18)
Коронарная реваскуляризация 580 (12,5) 688 (14,8) 18 (8–26) <0,0005
Чрескожное коронарное вмешательство* 258 (5,6) 292 (6,3) 12 (–3–26)
Аортокоронарное шунтирование* 352 (7,6) 439 (9,4) 21 (9–31)

* Включались все пациенты с подобными последствиями.
+ Величины Р исчислялись с использованием рангового критерия.

img 2

Рисунок 2. Влияние рамиприла на частоту ИМ в различных, заранее определенных подгруппах; – — означает отсутствие + — наличие; АС — аспирин; ИБС — ишемическая болезнь сердца. Размер каждого обозначения пропорционален числу пациентов. Пунктирная линия указывает на общий относительный риск.

Нестабильная стенокардия

Рисунок 3 иллюстрирует кумулятивную частоту нестабильной стенокардии согласно зависимости от режима лечения. Разность не была очевидной. Для выяснения вопроса, являлся ли последний факт следствием различных определений, связанных с лицами высокого риска с нестабильной стенокардией, мы изучили эффекты рамиприла с использованием различных диагностических критериев. При этом не наблюдалось достоверного влияния препарата на связанные с изучаемой патологией изменения сегмента ST и зубца Т, частоту процедур реваскуляризации в пределах последующих 7 или 30 дней и частоту форм нестабильной стенокардии, требовавших госпитализации дольше, чем на 4 дня (таблица).

img 3

Рисунок 3. Величины Каплана-Мейера: общая частота нестабильной стенокардии в группах рамиприла и плацебо.

Впервые возникшая и прогрессирующая стенокардия

Наблюдалось достоверное влияние лечения на частоту впервые возникшей стенокардии и, в частности, прогрессирующей стенокардии [12% (5, 18)] (таблица). Рисунок 4 отражает частоту указанных заболеваний в группах рамиприла и плацебо. Положительные эффекты препарата появлялись на 7 месяце применения и сохранялись на протяжении всего периода наблюдения. Они имели место даже тогда, когда пациенты принимали антитромбоцитарные препараты [12% (4, 19)], бета-адреноблокаторы [11% (1, 20)] и в определенной степени при использовании липидоснижающих лекарств [12% (–2, 23)].

img 4

Рисунок 4. Величины Каплана-Мейера: общая частота прогрессирующей и впервые выявленной стенокардии в группах рамиприла и плацебо.

Процедуры коронарной реваскуляризации

В исследовании участвовало соответственно 550 больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ), и 791 пациент, переживший аортокоронарное шунтирование (АКШ). Лечение рамиприлом ассоциировалось с достоверно более низкой частотой процедур коронарной реваскуляризации [18% (8, 26)], нежели прием плацебо (таблица). Рисунок 5 отражает частоту указанных процедур среди пациентов, принимавших исследуемый препарат и плацебо. Приблизительно после 6 месяцев наблюдения частота указанных вмешательств начинала снижаться в группе рамиприла, а межгрупповая разность лишь нарастала во время последующего наблюдения. Положительные эффекты лекарства были зарегистрированы у пациентов, принимавших антитромбоцитарные препараты [12% (4, 19)], бета-адреноблокаторы [11% (1, 20)] и липидоснижающие средства [12% (3, 19)].

img 5

Рисунок 5. Величины Каплана-Мейера: общая частота чрескожной и хирургической коронарной реваскуляризации в группах рамиприла и плацебо.

Обсуждение

Длительное применение рамиприла обеспечивало снижение риска ИМ, новых приступов стенокардии и позволяло избежать прогрессирования стенокардии, а также процедур коронарной реваскуляризации, но не влияло на частоту нестабильной стенокардии в популяции высокого риска исследования НОРЕ. Благоприятные эффекты были зарегистрированы в дополнение к другим эффективным методам.

В более ранних исследованиях больных со сниженной фракцией выброса ЛЖ или сердечной недостаточностью с ИМ или без ИАПФ обеспечивали снижение относительного риска ИМ в среднем на 23% (11, 32). Такой результат был несколько неожиданным, хотя и предполагался. Более того, у больных с дисфункцией ЛЖ или сердечной недостаточностью наблюдалась ощутимая активация системы “ренин-ангиотензин-альдостерон”. Следовательно, остается невыясненным, касаются ли результаты, выявленные при упомянутых состояниях, пациентов с сохранной систолической функцией и отсутствием сердечной недостаточности. В исследовании НОРЕ наблюдение расширилось до лиц с высоким риском при сохранной фракции выброса ЛЖ и без сердечной недостаточности. Большое число испытуемых и длительный период наблюдения позволяют доказать эффективность терапии в плане снижения риска ишемических явлений. Наблюдалось 21% достоверное снижение общей частоты ИМ, преимущественно за счет снижения частоты нефатальной острой ишемии миокарда. Не было признаков гетерогенности в уменьшении проявлений разных типов ИМ, 16% — при фатальном ИМ и 26% — при других вариантах данного состояния. Положительное влияние рамиприла на частоту ИМ прослеживалось независимо от того, принимали ли больные антитромбоцитарные препараты, липидоснижающие средства и/или бета-адреноблокаторы. Если ИАПФ снижают риск ИМ, впервые выявленной или прогрессирующей стенокардии, то почему назначение рамиприла не уменьшало частоту нестабильной стенокардии? Мы не можем однозначно объяснить такое очевидное наблюдение. В комбинированных Исследованиях терапии и профилактики при дисфункции левого желудочка (SOLVD) частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии составляла 14,7% (499 пациентов) в группе эналаприла и 17,5% (595 больных) в плацебо-группе [СОР 20% (9, 29)]. Сосредоточившись на клинических событиях, требовавших госпитализации при данном состоянии и ассоциированных с ЭКГ-изменениями даже при ранних процедурах реваскуляризации или длительной госпитализации, мы не нашли достоверных эффектов терапии. Однако количество событий в упомянутых подгруппах было весьма незначительным, а 95% ДИ — достаточно широким. Поэтому наши результаты не могут полностью исключить 10–15% снижение относительного риска нестабильной стенокардии при приеме рамиприла. Следует подчеркнуть, что исследования SOLVD были проведены в 1985–1990 годах в 83 госпиталях, связанных с 23 центрами в США, Канаде и Бельгии, исследование же НОРЕ — в 1994–2000 годах в 267 центрах 19 стран. Применение аспирина и бета-адреноблокаторов составляло соответственно 46,4% и 17,8% в первой группе исследований и намного больше (76,3% и 39,5% соответственно) — в исследовании НОРЕ. Кроме того, вполне возможно, что практические стороны в разных странах во время проведения перечисленных исследований были различными. Также вероятно, что врачами из 19 стран при проведении исследования НОРЕ использовались разные пороговые критерии госпитализации по поводу прогрессирующей или впервые выявленной стенокардии. Это отражается в том, что определение нестабильной стенокардии основано главным образом на симптомах с гибкими конечными точками, тогда как критерии ИМ, инсульта или смерти базируются на объективной и верифицированной информации. Поэтому, несмотря на то что у нас нет объективного объяснения, почему рамиприл не влияет на частоту нестабильной стенокардии, вероятно, субъективное и достаточно вариабельное определение данного состояния, практические аспекты в разных регионах и обычная случайность могли поспособствовать такому противоречивому результату в исследовании НОРЕ. В долгосрочном рандомизированном исследовании SAVE (Изучение выживаемости при увеличении желудочков), в котором участвовал 2231 пациент, перенесший ИМ, также не прослеживалось снижения частоты нестабильной стенокардии, чего нельзя сказать о показателях смертности и ИМ.

В исследовании НОРЕ участвовало 2657 больных с прогрессирующей и впервые выявленной стенокардией, включая их нестабильные формы. Частота указанных явлений достоверно снижалась в группе рамиприла по сравнению с плацебо. Несмотря на то что не проводилась объективная оценка ишемии миокарда, данные наблюдений исследователей об уменьшении необходимости в антиангинальных препаратах и процедурах реваскуляризации, подтверждают вероятность того, что препарат снижает проявления ишемии миокарда. В группе рамиприла меньше участников перенесли АКШ и ЧККВ по сравнению с группой плацебо, что приближается к результатам исследования SAVE.

ИАПФ традиционно рассматривались главным образом как гипотензивные препараты, хотя позже и было доказано, что они влияют на пред- и постнагрузку, а также на нейрогуморальные факторы сердечной недостаточности. Последние данные свидетельствуют, что ИАПФ могут воздействовать на сосудистую стенку путем нормализации эндотелиальной функции, снижения роста и пролиферации гладких мышц сосудов, блокады неблагоприятных эффектов макрофагов; кроме того, они, вероятно, обладают антиоксидантным эффектом и воздействуют на тромбогенез путем подавления агрегации тромбоцитов и активации эндогенного фибринолиза. Маловероятно, что умеренный гипотензивный эффект рамиприла в данном исследовании является единственным механизмом снижения частоты ишемических эпизодов. Среднее артериальное давление на момент включения составляло 139/79 мм рт. ст., а препарат снижал данный показатель очень незначительно (в среднем на 3/2 мм рт. ст. соответственно систолическое и диастолическое). Если корригировать изменения артериального давления в исследовании как зависимые от времени ковариантные величины, то СОР ИМ на фоне рамиприла существенно не отличался (23% в противовес 20%). Благоприятные эффекты препарата наблюдались как у пациентов с повышенным артериальным давлением, так и у больных с давлением 120/70 мм рт. ст. Возможно, что, кроме гипотензивного действия, именно ангиопротекторные эффекты рамиприла способствовали снижению частоты ишемических явлений благодаря его влиянию на эндотелий, атеросклеротический процесс и/или тромбогенез. Мы засвидетельствовали замедление прогрессирования атеросклероза при лечении указанным препаратом с помощью УЗИ сонных артерий в одной из подгрупп исследования НОРЕ, что опять-таки служит доказательством его защитного влияния на сосуды. Но данные выводы не были подтверждены в другом исследовании.

Следовательно, можно утверждать, что у мужчин и женщин старше 55 лет с высоким риском СС событий рамиприл обеспечивает снижение частоты ИМ, впервые выявленной и прогрессирующей стенокардии и необходимости коронарной реваскуляризации. Перечисленные преимущества дополняют благоприятные эффекты других препаратов, в частности, антитромбоцитарных, липидоснижающих и бета-адреноблокаторов, а следовательно, пациентов с высоким риском следует рассматривать как кандидатов на лечение всеми четырьмя классами вышеупомянутых лекарств.

Подготовил Юрий Матвиенко