МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕКА АМЛОДИПІНУ*. Порівняльне дослідження пацієнтів-гіпертоніків, яких лікували
в загальномедичних та спеціалізованих клініках

Скорочений виклад

Y. Valcarcel, R. Jimenez, V. Hernandez, R. Aristegui, A. Gil for the NOTA Study Group
Clin Drug Invest 2006; 26 (3): 125-133

ВСТУП

Серцево-судинні захворювання нині є провідною причиною смерті в розвинутих країнах (наприклад, близько 40% смертних випадків в Іспанії і близько 1 млн. — у США). Найбільше вони стосуються не лише високої захворюваності та смертності, а й суттєвого ступеня подальшої інвалідизації з негативними соціально-економічними наслідками.

Оцінюючи фактори ризику в конкретного пацієнта, слід пам’ятати, що найважливішим із них залишається артеріальна гіпертензія (її поширеність у популяції дорослого населення, наприклад, в Іспанії становить 20-25%).

Із двох мільйонів потенційних життів, що втрачаються щорічно в Іспанії, приблизно 230 тисяч пов’язані з гіпертензією. Більше того, у цій країні гіпертензія відповідальна за 6% усіх візитів до лікарів, 18% консультацій з приводу хронічних захворювань і є найчастішою причиною консультацій у медичних установах первинної ланки. В усіх міжнародних рекомендаціях є погодженість стосовно того, що необхідно прагнути стійкого зниження артеріального тиску (АТ) до величин нижче 140 мм рт. ст. для систолічного (САТ) і нижче 90 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску (ДАТ).

Хоча справжній ефект від гіпотензивної терапії в іспанській популяції хворих на гіпертонію точно не відомий, попередні дані свідчать про контроль АТ лише в 13-36% пацієнтів.

Блокатори кальцієвих каналів тривалої дії, наприклад, амлодипін, засвідчили свою ефективність та переносимість як у молодих пацієнтів, так і в пацієнтів похилого віку. При застосуванні цих препаратів не треба коригувати дозу як при монотерапії, так і при комбінованій терапії, завдяки цьому їх вважають одним із основних напрямків лікування АГ. Результати недавно опублікованого дослідження ALLHAT засвідчили, що амлодипін ефективний не лише у зниженні захворюваності та смертності від серцево-судинних причин, а й в достовірному зниженні САТ і ДАТ.

Принциповою метою нашого дослідження було оцінити безпеку та ефективність амлодипіну у двох когортах хворих — у загальномедичних та спеціалізованих клініках. Критеріями оцінки були досягнення терапевтичних цілей, сформульованих у JNC VII та директивах ВООЗ від 1999 року, а також зниження АТ протягом наступного спостереження. Крім того, ми оцінювали ступінь сатисфакції пацієнтів від прийому амлодипіну.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Пацієнти

Досліджувана популяція включала амбулаторних хворих обох статей віком 18–80 років із артеріальною гіпертензією тривалістю більше 6 місяців, які підходили для призначення лікування амлодипіном. Пацієнтам або встановлювали діагноз на початку дослідження, або підтверджували попередній, котрий, проте, не перебував під фармакологічним контролем (САТ понад 140 мм рт. ст. і/чи ДАТ понад 90 мм рт. ст. відповідно до критеріїв ВООЗ від 1999 року).

Критеріями виключення з дослідження були наявність верифікованої чи підозрюваної вагітності; підвищеної чутливості до блокаторів кальцієвих каналів групи дигідропіридинів; цереброваскулярних епізодів або інфаркту мозку протягом останніх 3 місяців; застійної серцевої недостатності, нестабільної стенокардії чи важкої аритмії; важких печінкових, нефрологічних, ендокринних, гастроентерологічних чи гематологічних захворювань; зловживання алкоголем; будь-яких психологічних або психіатричних розладів, що можуть погіршити коплаєнтність до терапевтичного протоколу.

Структура дослідження

По суті згадане дослідження включало два відкриті проспективні обсерваційні багатоцентрові субдослідження, в яких у всій країні амбулаторних хворих рандомізували загальні лікарі (субдослідження NORCON) або лікарі, залучені в діагностику та лікування гіпертензії (кардіологи, нефрологи, інтерністи та ін.) (субдослідження NOTA).

Ґрунтуючись на оцінках дослідників, хворих розділили на дві групи — тих, хто йшов на монотерапії амлодипіном, і тих, хто приймав його комбінацію з іншими ліками. За пацієнтами спостерігали 4-6 місяців, протягом яких вони мали двічі відвідати лікарів. Такий часовий період вважався достатнім для оцінки ефективності препарату та моніторингу можливих побічних ефектів від терапії.

Побічні ефекти, що виникали при дослідженні, класифікували як легкі чи серйозні залежно від критеріїв дослідника. Серйозний побічний ефект визначали як будь-який несприятливий епізод при застосуванні препарату, що спричиняв смерть, загрожував життю хворого, потребував госпіталізації або продовження періоду перебування в лікарні, мав як наслідок стійку чи виражену інвалідизацію або вроджену аномалію.

Терапію починали з дози амлодипіну 5 мг раз на день під час перших відвідин лікаря. Залишалося на розсуд дослідника, чи підвищувати дозу препарату до 10 мг раз на день, якщо рівень АТ після 2 місяців лікування не досягав величин, рекомендованих ВООЗ.

Принциповими параметрами, які вивчали в цьому дослідженні, були демографічні фактори; результати фізикального обстеження; супутня терапія, зокрема, фармакологічна; побічні медикаментозні ефекти; виключення з дослідження і їх причини; ефективність амлодипіну, оцінювана за відсотком хворих, що досягали величин САТ менше 140 мм рт. ст. і ДАТ менше 90 мм рт. ст. на кінець лікування.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пацієнти

У цілому в дослідження включили 4277 хворих. 2520 пацієнтів (58,9%) із 2628 осіб, яких лікували в загальномедичних установах (субдослідження NORCON), було обрано для оцінки, тоді як решту не включили через відсутність деяких досліджуваних величин. 1757 осіб (41,1%) лікували у спеціалізованих клініках. Після 2-місячного спостереження на огляд прийшли 4185 хворих, тобто процент відсутніх становив 2%. У цілому завершили дослідження 4083 пацієнти, що свідчить про рівень участі в ньому під кінець терапії 95,5%.

Із досліджуваної популяції 46,9% становили чоловіки, 53,1% — жінки. Середній вік загальної групи дорівнював 61,3 року (61,66 року в підгрупі із загальномедичних і 60,78 року у підгрупі із спеціалізованих клінік; р < 0,0001). Що стосується наявності супутніх патологій, то 23,8% (418) пацієнтів із спеціалізованих клінік мали дисліпідемію, а 23,3% (409) — цукровий діабет; у загальномедичних установах ці показники становили відповідно 7,7% (193) і 8,3% (208). Основні клініко-демографічні характеристики досліджуваної популяції подано в таблиці 1.

Таблиця 1. Характеристики хворих на момент початку дослідження.
Дані подано в загальних числах (відсотках).

Відсоток хворих на монотерапії становив 69,7%, решта 30,3% приймали комбінації препаратів. Одночасно призначені інші гіпотензивні препарати поділялися на п’ять груп. Найпоширенішими з них були інгібітори АПФ (34,7% хворих), далі йшли діуретики (24,4%), бета-адреноблокатори (10,5%) і альфа-адреноблокатори (2,7%).

Ефективність лікування

Середнє зниження САТ за період дослідження (4-6 місяців) виглядало таким чином: 166,52 мм рт. ст. під час першого візиту до лікаря; 145,48 мм рт. ст. під час другого візиту і 134,46 мм рт. ст. під час третього візиту, що представляло собою загальне зниження на 19,3%. ДАТ зменшувався таким чином: 97,44 мм рт. ст. під час першого візиту; 85,65 мм рт. ст. під час другого і 79,09 мм рт. ст. — під час третього (загальне зниження на 18,8%). Як для САТ, так і для ДАТ зниження було статистично достовірне (р < 0,0001) під час кожного відвідування лікаря, що означає чітке зменшення цих величин протягом періоду спостереження.

Хоча порівняння середніх міжгрупових параметрів САТ і ДАТ продемонструвало зниження в усіх порівнюваних категоріях (таблиця 2), найвираженіше воно було в пацієнтів похилого віку і хворих, яких лікували в загальномедичних клініках.

Таблиця 2. Зниження артеріального тиску протягом досліджуваного періоду (M ± m)

Щодо добової дози амлодипіну, то більшість хворих (62,9% [2690/4227]) завершили дослідження на дозі 5 мг, решта (31,9% [1366/4227]) дозу збільшили. Відсоток пацієнтів, що завершили лікування під кінець дослідження на дозі 5 мг, був достовірно вищий у групі загальномедичних клінік (р < 0,0001) порівняно із спеціалізованими: 67,2% (1690/2516) на противагу 60,6% (1000/1648).

На кінець дослідження 1617 хворих (37,8%) досягли терапевтичної мети (САТ менше 140 мм рт. ст. і ДАТ менше 90 мм рт. ст.). Як видно з таблиці 3, відсоток пацієнтів, котрі досягли контролю над гіпертензією, зменшувався з віком і був меншим у жінок.

Таблиця 3. Зв’язок між контролем над артеріальним тиском та показниками статі, віку, індексу маси тіла (ІМТ), супутнього лікування, кінцевої дози, побічних ефектів і рівня спеціалізації клінік

Також відсоток пацієнтів, котрі досягли контролю над гіпертензією, був достовірно вищий серед тих, хто приймав дозу 5 мг, порівняно з дозою 10 мг, а також серед тих, хто лікувався у спеціалізованих клініках. Після мультиваріантного вивірення даних із застосуванням методу логістичної регресії можна вважати, що монотерапія амлодипіном і перебування у спеціалізованих центрах впливають на поліпшення контролю над АТ (таблиця 4).

Таблиця 4. Фактори, пов’язані з контролем над артеріальним тиском

Застосовуючи мультирегресійну модель пропорційних ризиків досягнення контролю над АТ спостерігали на 34% швидше у хворих у спеціалізованих клініках порівняно із загальномедичними (ЙУН = 1,34; ДІ 1,217, 1,465).

Переносимість

Протягом дослідження у 308 (7,2%) пацієнтів виявили побічні ефекти, пов’язані з досліджуваним препаратом, причому 196 (63,6%) з них виникали в перші 2 місяці лікування (другий візит), решта 112 (36,4%) — під час останніх відвідин лікаря. Із 308 хворих 191 (62,0%) повідомляв про набряки, 43 (13,9%) — про болі голови — як ізольовані, так і асоційовані із запамороченням і/чи утрудненим диханням і 74 (24,0%) — про інші ефекти.

Переносимість препарату вважали відмінною 46,3% (1980/4277) пацієнтів, і доброю — 41,1% (1756/4277) хворих.

Дискусія

Амлодипін — блокатор кальцієвих каналів, який ефективно контролює АТ та добре переноситься як при монотерапії, так і при комбінованому застосуванні з іншими гіпотензивними середниками.

У цьому дослідженні рівень участі протягом спостереження становив 95,5%, що є вищим показником порівняно з іншими обсерваційними дослідженнями. Більше того, виявлені побічні ефекти відповідали фармакодинамічним характеристикам досліджуваного препарату, найпоширенішими з них були набряки та болі голови. За даними різних досліджень набряки залишаються найпоширенішим побічним ефектом при використанні амлодипіну. Відсоток появи побічних ефектів у нашому дослідженні виявився нижчим порівняно з даними літератури, зокрема, матеріалами Ram et al., Kubota et al. і Julius. Переносимість препарату вважали відмінною або доброю 87,4% пацієнтів — ці цифри близькі до даних Cross et al.

Більшість хворих, які йшли на комбінованій підтримуючій фармакотерапії, приймали комбінацію амлодипіну з інгібітором АПФ або діуретиком; це відповідає найсучаснішим тенденціям лікування, що ґрунтуються на останніх публікаціях. Однак згідно з останніми опублікованими даними в загальномедичних клініках виявляється чітке зниження застосування інгібіторів АПФ, діуретиків та блокаторів кальцієвих каналів на користь бета-адреноблокаторів, а також антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Зниження АТ, виявлене протягом актуального дослідження, було дещо вираженіше порівняно з повідомленнями інших досліджень. У дослідженні ALLHAT амлодипін достовірно знижував САТ після 5 років терапії в пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком, ДАТ же був достовірно нижчим у тих, хто приймав амлодипін, порівняно з підгрупами хлорталідону або лізиноприлу.

Відповідно до результатів інших досліджень ми виявили, що відсоток пацієнтів, котрі досягали контролю АТ (САТ менше 140 мм рт. ст. і ДАТ менше 90 мм рт. ст.), був достовірно вищий у спеціалізованих клініках порівняно із загальномедичними, а також порівняно з результатами загальнопопуляційних досліджень. Ступінь досягнутого контролю важливий у тому контексті, що, по-перше, пацієнти, яких скеровують у спеціалізовані медичні установи, загалом мають погано контрольовану гіпертензію і кілька факторів серцево-судинного ризику; по-друге, згідно з дослідженням в іспанських загальномедичних і кардіологічних клініках ступінь контролю над АТ сягає 16,8% у перших і 28,8% у других.

Високий відсоток хворих, що досягали контролю над гіпертензією у групах спеціалізованого лікування, можна пояснити вибором дослідників (лікарів із спеціалізованих кардіологічних відділень), тривалішим періодом спостереження за комплаєнтністю до лікування і, можливо, більшою обізнаністю хворих щодо терапії власної хвороби.

Нещодавно опубліковані результати дослідження QUALIHTA вказують, що спеціалізовані відділення в Іспанії роблять значний внесок у поліпшення загального лікування пацієнтів-гіпертоніків і що контроль над АТ у таких відділеннях сягає 51,7% всіх хворих, а це — доволі значний відсоток.

Обмеження

Обмеженням нашого дослідження було те, що його проводили як відкрите і обсерваційне, причому не було контрольної групи, члени якої приймали б інший гіпотензивний агент, і в дослідженні ефективність тестованого середника не оцінювали шляхом порівняння величин АТ у хворих під час першого й останнього візиту до лікаря.

Висновки

Засвідчено, що амлодипін добре переноситься і є ефективним в умовах стандартної клінічної практики. Цей препарат дає змогу досягти терапевтичної мети лікування швидше в пацієнтів, яких лікують у спеціалізованих клініках на противагу загальномедичним установам.

Підготував Юрій Матвієнко

* Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.