МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АМЛОДИПИНА* Сравнительное исследование пациентов-гипертоников, лечившихся в клиниках общего профиля и специализированных стационарах
Сокращенное изложение
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются ведущей причиной смерти в развитых странах (например, на их долю приходится около 40% смертельных случаев в Испании и около 1 млн. — в США). Данные заболевания связаны не только с высокой заболеваемостью и смертностью, но и в значительной степени с последующей инвалидизацией с неблагоприятными социально-экономическими последствиями.
Оценивая факторы риска у конкретного пациента, следует помнить, что важнейшим из них остается артериальная гипертензия (ее распространенность в популяции взрослого населения, например, только в Испании составляет 20–25%).
Из двух миллионов смертей, ежегодно случающихся в Испании, около 230 тысяч связаны с гипертензией. Более того, в данной стране гипертензия служит причиной 6% всех визитов к врачам, 18% консультаций по поводу хронических заболеваний и является наиболее частой причиной консультаций в медицинских учреждениях первичного звена. Во всех международных рекомендациях прослеживается согласованное мнение относительно того, что необходимо добиваться стойкого снижения артериального давления (АД) ниже 140 мм рт. ст. для систолического (САД) и ниже 90 мм рт. ст. для диастолического артериального давления (ДАД).
Хотя истинная эффективность гипотензивной терапии в испанской популяции больных гипертонией точно не известна, предварительные данные свидетельствуют об адекватном контроле АД только у 13–36% пациентов.
Блокаторы кальциевых каналов длительного действия, например, амлодипин, засвидетельствовали свою эффективность и переносимость как у молодых пациентов, так и среди пациентов пожилого возраста. При применении данных препаратов не нужно корригировать дозу как при монотерапии, так и при комбинированной терапии, благодаря чему они считаются одним из основных направлений лечения АГ. Результаты недавно опубликованного исследования ALLHAT засвидетельствовали, что амлодипин не только значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, но и достоверно эффективен в снижении САД и ДАД.
Принципиальной целью нашего исследования была оценка безопасности и эффективности амлодипина в двух когортах больных — в клиниках общего профиля и специализированных клиниках. Критериями оценки было достижение терапевтических целей, сформулированных в JNC VII и директивах ВОЗ от 1999года, а также снижение АД в период последующего наблюдения. Кроме того, мы оценивали степень удовлетворенности пациентов терапией амлодипином.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Пациенты
Исследуемая популяция включала амбулаторных больных обоих полов 18–80 лет с артериальной гипертензией продолжительностью более 6 месяцев, подходящих для лечения амлодипином. Диагноз устанавливался либо в начале исследования, либо подтверждалось наличие медикаментозно неконтролированной гипертензии (САД свыше 140 мм рт. ст. и/или ДАД свыше 90 мм рт. ст. согласно критериям ВОЗ от 1999 года).
Критериями исключения из исследования являлись наличие верифицированной или заподозренной беременности; повышенной чувствительности к блокаторам кальциевых каналов группы дигидропиридинов; цереброваскулярных эпизодов или инфаркта мозга на протяжении последних 3 месяцев; застойной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или тяжелой аритмии; тяжелых печеночных, нефрологических, эндокринных, гастроэнтерологических или гематологических заболеваний; злоупотребления алкоголем; любых психологических или психиатрических нарушений, которые могут ухудшить комплайентность в рамках протокола исследования.
Структура исследования
В сущности, упомянутое исследование включало два открытых, проспективных, обсервационных, многоцентровых субисследования, в которых во всей стране амбулаторные больные рандомизировались врачами общей практики (субисследование NORCON) или врачами, имеющими отношение к диагностике и лечению гипертензии (кардиологами, нефрологами, интернистами и т. д.) (субисследование NOTA).
На основе оценок исследователей больные были разделены на две группы — получавшие монотерапию амлодипином и принимавшие препарат в комбинации с другими лекарствами.
Период наблюдения за пациентами составлял 4–6 месяцев, за это время они должны выполнить 2 визита к врачу. Такой временной промежуток считался достаточным для оценки эффективности препарата и контроля возможных побочных эффектов терапии.
Побочные явления, возникавшие во время исследования, классифицировались на обычные и серьезные и рапортировались исследователями согласно международным стандартам проведения клинических испытаний. К серьезным побочным явлениям относятся любые неблагоприятные события при применении препарата, приведшие к смерти, угрозе жизни больного, требующие госпитализации или ее продления, имевшие следствием стойкую или выраженную инвалидизацию либо врожденную аномалию.
Лечение начиналось с дозы амлодипина 5 мг раз в день при первых визитах к врачу. Повышать ли дозу препарата до 10 мг раз в день, если уровень АД не достигал величин, рекомендованных ВОЗ после 2 месяцев лечения, оставалось на усмотрение исследователя.
Принципиальными параметрами, изучавшимися в данном исследовании, были демографические факторы; результаты физикального обследования; сопутствующая терапия, в частности, медикаментозная; побочные эффекты принимавшихся лекарств; случаи исключения из исследования и их причины; эффективность амлодипина, оценивавшаяся по проценту больных, достигавших снижения САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст. к концу периода лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
В целом в исследование было включено 4277 больных. 2520 пациентов (58,9%) из 2628, лечившихся в клиниках общего профиля (субисследование NORCON), были выбраны для оценки, тогда как остальные не включались из-за отсутствия некоторых исследуемых параметров. 1757 лиц (41,1%) лечились в специализированных клиниках. После 2-месячного периода наблюдения на осмотр явилось 4185 больных, то есть процент отсутствующих составлял 2%. В целом исследование завершили 4083 пациента, что отражает частоту участия в нем по завершении лечения 95,5%.
46,9% исследуемой популяции представляли мужчины, а 53,1% — женщины. Средний возраст общей группы составлял 61,3 года (61,66 года в подгруппе из клиник общего профиля и 60,78 года в подгруппе из специализированных клиник; р < 0,0001). Что касается сопутствующей патологии, то у 23,8% (418) пациентов из специализированных клиник имела место дислипидемия, а у 23,3% (409) — сахарный диабет; в клиниках общего профиля данные показатели достигали соответственно 7,7% (193) и 8,3% (208). Основные клинико-демографические характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристики больных на момент начала исследования.
Данные представлены в общих числах и процентах (в скобках)
Показатели | Общие | Клиники общего профиля | Специализированные клиники |
---|---|---|---|
Возраст (лет) (M ± m) |
61,30 ± 10,48 |
61,66 ± 10,24* |
60,78 ± 10,79 |
Пол (n = 4277) |
|||
Мужчины |
2006 (46,9) |
1141 (45,3) |
864 (49,2) |
Женщины |
2271 (53,1) |
1379 (54,7) |
893 (50,8) |
ИМТ (кг/м2) (n = 4001) |
|||
Нормальный (19-24) |
799 (20) |
487 (20,7) |
312 (18,9) |
Избыточный вес (25-29) |
2173 (54,3) |
1298 (55,2) |
875 (53,1) |
Тучность (30-39) |
963 (24,1) |
532 (22,6) |
431 (26,2) |
Патологическая тучность (40 и более) |
66 (1,6) |
36 (1,5) |
30 (1,8) |
Одновременный прием других гипотензивных средств (n = 4277) |
|||
Нет |
2982 (69,7) |
2174 (86,3)* |
808 (46,0) |
Да |
1295 (30,3) |
346 (13,7) |
949 (54,0) |
Группы гипотензивных средств, назначенных одновременно |
|||
Диуретики |
1045 (24,4) |
897 (35,6)* |
148 (8,4) |
Бета-адреноблокаторы |
447 (10,5) |
326 (12,9) |
121 (6,9) |
Ингибиторы АПФ |
1483 (34,7) |
1052 (41,7) |
431 (24,5) |
Альфа-адреноблокаторы |
116 (2,7) |
66 (2,6) |
50 (2,8) |
Другие |
408 (9,5) |
184 (7,3) |
225 (12,8) |
Классификация повышения АД (JNC VII) (n = 4277) |
|||
1 стадия (САД 140-159 мм рт. ст. или ДАД 90-99 мм рт. ст.) |
1546 (36,1) |
952 (37,8)* |
594 (33,8) |
2 стадия (САД свыше 160 мм рт. ст. или ДАД свыше 100 мм рт. ст.) |
2731 (63,8) |
1568 (62,2)* |
1163 (66,2) |
ИМТ — индекс массы тела, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, JNC VII — Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению высокого артериального давления. *р < 0,05 — статистически достоверная разность между двумя группами. |
Процент больных, получавших монотерапию, составлял 69,7%, остальные 30,3% принимали комбинации препаратов. Сопутствующие гипотензивные средства разделялись на пять групп. Наиболее распространенными из них были ингибиторы АПФ (34,7% больных), за ними следовали диуретики (24,4%), бета-адреноблокаторы (10,5%) и альфа-адреноблокаторы (2,7%).
Эффективность лечения
Уровни среднего снижения САД за период исследования (4–6 месяцев) выглядели следующим образом: 166,52 мм рт. ст. при первом визите к врачу, 145,48 мм рт. ст. при втором визите и 134,46 мм рт. ст. при третьем визите, что представляло собой общее снижение на 19,3%. ДАД снижалось таким образом: 97,44 мм рт. ст. при первом визите; 85,65 мм рт. ст. при втором и 79,09 мм рт. ст. — при третьем (общее снижение на 18,8%). Как для САД, так и для ДАД снижение было статистически достоверным (р < 0,0001) при каждом посещении врача, что свидетельствует о четком уменьшении данных величин на протяжении периода наблюдения.
Хотя сравнение средних межгрупповых параметров САД и ДАД продемонстрировало снижение во всех сравниваемых категориях (таблица 2), наиболее выражено оно было у пациентов пожилого возраста и больных, лечившихся в клиниках общего профиля клиниках.
Таблица 2. Снижение артериального давления
на протяжении исследуемого периода (M ± m)
Показатели | Визит 1 (n = 4277) | Визит 2 (n = 4185) | Визит 3 (n = 4083) | |||
---|---|---|---|---|---|---|
САД (мм рт. ст.) | ДАД (мм рт. ст.) | САД (мм рт. ст.) | ДАД (мм рт. ст.) | САД (мм рт. ст.) | ДАД (мм рт. ст.) | |
Возраст (лет) |
||||||
До 35 |
156,90 ± 13,82 |
99,11 ± 8,73 |
146,50 ± 14,27 |
89,27 ± 9,21 |
135,64 ± 23,73 |
81,75 ± 14,67 |
35-44 |
160,81 ± 15,13 |
99,67 ± 7,88 |
139,87 ± 23,71 |
85,35 ± 14,63 |
132,31 ± 25,33 |
80,95 ± 16,23 |
45-54 |
163,49 ± 14,39 |
98,80 ± 7,91 |
143,21 ± 23,57 |
86,43 ± 14,24 |
132,28 ± 31,33 |
79,08 ± 18,96 |
55-64 |
166,05 ± 14,26 |
98,14 ± 7,23 |
145,81 ± 19,60 |
86,44 ± 11,71 |
134,32 ± 29,84 |
79,50 ± 17,87 |
Свыше 65 |
169,16 ± 14,66 |
96,14 ± 8,35 |
146,89 ± 22,27 |
84,64 ± 13,16 |
135,42 ± 32,58 |
78,27 ± 19,09 |
Пол |
||||||
Мужчины |
166,02 ± 3,84 |
97,52 ± 7,93 |
144,98 ± 22,02 |
85,42 ± 13,36 |
134,42 ± 29,72 |
79,19 ± 17,82 |
Женщины |
167,06 ± 15,56 |
97,48 ± 8,13 |
145,95 ± 21,30 |
85,87 ± 12,53 |
134,48 ± 31,65 |
78,98 ± 18,77 |
ИМТ (кг/м2) |
||||||
Нормальный (19-24) |
165,90 ± 14,29 |
96,52 ± 8,21 |
144,46 ± 23,28 |
84,37 ± 13,82 |
133,43 ± 31,98 |
78,02 ± 18,99 |
Избыточный вес (25-29) |
166,03 ± 14,32 |
97,61 ± 7,65 |
145,52 ± 20,20 |
85,98 ± 12,17 |
134,66 ± 29,26 |
79,43 ± 17,52 |
Тучность (30-39) |
167,89 ± 15,54 |
97,95 ± 8,64 |
146,34 ± 22,53 |
86,16 ± 13,35 |
135,11 ± 32,06 |
79,03 ± 18,98 |
Патологическая тучность (40 и больше) |
170,88 ± 19,66 |
100,46 ± 7,95 |
154,49 ± 20,40 |
90,37 ± 9,61 |
138,36 ± 30,22 |
81,28 ± 17,33 |
Одновременный прием других гипотензивных средств |
||||||
Нет |
166,34 ± 14,59 |
97,32 ± 7,92 |
145,76 ± 22,57 |
85,78 ± 13,50 |
134,23 ± 32,11 |
78,86 ± 19,13 |
Да |
166,91 ± 15,03 |
97,74 ± 8,20 |
145,06 ± 20,12 |
85,45 ± 11,90 |
134,78 ± 28,48 |
79,38 ± 16,99 |
Медицинские учреждения, где проводилось исследование |
||||||
Клиники общего профиля |
165,94 ± 14,77 |
97,76 ± 8,11 |
145,35 ± 25,16 |
85,70 ± 15,00 |
131,81 ± 37,76 |
77,60 ± 22,43 |
Специализированные клиники |
167,59 ± 14,73 |
97,05 ± 7,89 |
145,70 ± 14,10 |
85,56 ± 8,48 |
138,76 ± 11,33 |
81,46 ± 18,30 |
ИМТ — индекс массы тела, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление. |
Что касается суточной дозы амлодипина, то большинство больных (62,9% [2690/4227]) завершило исследование на дозе 5 мг, остальным (31,9% [1366/4227]) пришлось ее повысить. Процент пациентов, завершивших лечение к концу исследования на дозе 5 мг, был достоверно выше в группе больных из клиник общего профиля (р < 0,0001) по сравнению со специализированными: 67,2% (1690/2516) в противовес 60,6% (1000/1648).
К концу исследования 1617 больных (37,8%) достигли терапевтической цели (САД до 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст.). Как видно из таблицы 3, процент пациентов, достигших контроля над гипертензией, уменьшался с возрастом и был ниже среди женщин.
Таблица 3. Связь между контролем артериального давления и показателями пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ), сопутствующего лечения, конечной дозы, побочных эффектов и уровня специализации клиник
Показатель | % достижения терапевтической цели |
---|---|
Пол |
|
Мужчины |
39,9 |
Женщины |
35,9 |
Возраст (годы) |
|
До 35 |
40,8 |
35-44 |
46,0 |
45-54 |
43,7 |
55-64 |
38,1 |
Свыше 65 |
33,8 |
ИМТ (кг/м2) |
|
Нормальный (19-24) |
40,6 |
Избыточный вес (25-29) |
38,2 |
Тучность (30-39) |
35,3 |
Патологическая тучность (40 и более) |
28,8 |
Одновременный прием других гипотензивных средств |
|
Нет |
38,7 |
Да |
35,7 |
Конечная доза (мг/сут.) |
|
5 |
41,4 |
10 |
22,3 |
Побочные эффекты |
|
Отсутствуют |
38,9 |
Имеются |
27,9 |
Уровень специализации клиник-участников |
|
Больницы общего профиля |
33,8 |
Специализированные клиники |
43,5 |
Процент пациентов, достигших контроля над гипертензией, был достоверно выше также и среди принимавших дозу 5 мг, по сравнению с дозой 10 мг, а также среди лечившихся в специализированных клиниках. После мультивариантной выверки данных с применением метода логистической регрессии можно считать, что монотерапия амлодипином и пребывание в специализированных центрах влияют на улучшение контроля АД (таблица 4).
Таблица 4. Факторы, связанные с контролем артериального давления
Показатели |
Предыдущая ВУП (95% ДИ) |
Выверенная ВУП (95% ДИ) |
---|---|---|
Пол |
||
Мужчины |
1 |
1 |
Женщины |
0,845 (0,747, 0,957) |
0,889 (0,777, 1,017) |
Возраст (годы) |
||
До 35 |
1 |
1 |
35-44 |
1,232 (0,657, 2,318) |
1,174 (0,607, 2,272) |
45-54 |
1,125 (0,626, 2,022) |
1,156 (0,624, 2,140) |
55-64 |
0,892 (0,499, 1,594) |
0,917 (0,498, 1,690) |
Старше 65 |
0,739 (0,415, 1,317) |
0,782 (0,426, 1,430) |
ИМТ (кг/м2) |
||
Нормальный (19-24) |
1 |
1 |
Избыточный вес (25-29) |
0,908 (0,769, 1,071) |
0,911 (0,767, 1,082) |
Тучность (30-39) |
0,800 (0,659, 0,971) |
0,853 (0,697, 1,043) |
Патологическая тучность (40 и больше) |
0,593 (0,342, 1,028) |
0,618 (0,352, 1,083) |
Одновременный прием других гипотензивных средств |
||
Нет |
1 |
1 |
Да |
0,877 (0,766, 1,005) |
0,730 (0,619, 0,819) |
Уровень специализации клиник-участников |
||
Клиники общего профиля |
1 |
1 |
Специализированные клиники |
1,510 (1,332, 1,711) |
1,675 (1,441, 1,946) |
ИМТ — индекс массы тела, ВУП — вероятность успешных последствий. |
Применяя мультирегрессионную модель пропорциональных рисков, контроля АД удавалось достичь на 34% быстрее у больных в специализированных клиниках, нежели в клиниках общего профиля (ВУП = 1,34; ДИ 1,217, 1,465).
Переносимость
На протяжении исследования у 308 (7,2%) пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом, причем 196 (63,6%) из них возникали в первые 2 месяца лечения (второй визит), остальные 112 (36,4%) — обнаруживались на последних визитах к врачу. Из 308 больных у 191 (62,0%) наблюдались отеки, 43 (13,9%) — головные боли, как изолированные, так и связанные с головокружением и/или затрудненным дыханием, и 74 (24,0%) — другие эффекты.
Переносимость препарата считалась отличной по мнению 46,3% (1980/4277) пациентов, и хорошей по отзывам 41,1% (1756/4277) больных.
Обсуждение
Амлодипин — блокатор кальциевых каналов, эффективно контролирующий АД, характеризующийся хорошей переносимостью как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.
В данном исследовании уровень участия на протяжении периода наблюдения составлял 95,5%, что оказалось выше, чем в других обсервационных исследованиях. Более того, выявленные побочные эффекты соответствовали фармакодинамическим характеристикам исследуемого препарата, наиболее распространенными из них были отеки и головные боли. По данным различных исследований, отеки остаются наиболее распространенным побочным эффектом амлодипина. Частота побочных эффектов в нашем исследовании оказалась ниже по сравнению с литературными данными, в частности, материалами Ram et al., Kubota et al. и Julius. Переносимость препарата считалась отличной или хорошей 87,4% пациентов — приведенные величины согласуются с данными Cross et al.
Большинство больных, принимавших комбинированную поддерживающую фармакотерапию, принимали комбинацию амлодипина с ингибитором АПФ или диуретиком, что соответствует самым современным подходам к лечению, основанным на последних публикациях. Однако, согласно последним опубликованным данным, в клиниках общего профиля обнаруживается четкое снижение частоты применения ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов в пользу бета-адреноблокаторов, а также антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Снижение АД, выявленное на протяжении описанного исследования, оказалось более значимым, нежели по результатам других исследований. В исследовании ALLHAT амлодипин достоверно снижал САД после 5-летнего периода лечения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, ДАД же было достоверно ниже у принимавших амлодипин по сравнению с подгруппами хлорталидона или лизиноприла.
По результатам других исследований процент пациентов, достигавших контроля АД (САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст.), был достоверно выше в специализированных клиниках по сравнению с клиниками общего профиля, а также по сравнению с результатами общепопуляционных исследований. Степень достигнутого контроля является важной в следующем контексте: во-первых, пациенты, направляющиеся в специализированные медицинские учреждения, в целом страдают плохоконтролируемой гипертензией, имея несколько факторов сердечно-сосудистого риска; во-вторых, по данным исследования в испанских клиниках общего профиля и кардиологических клиниках частота успешного контроля АД достигает 16,8% у первых и 28,8% у вторых.
Высокий процент больных, достигавших контроля над гипертензией в группах специализированного лечения, можно объяснить выбором исследователей (врачей специализированных кардиологических отделений), более продолжительным периодом наблюдения за комплайентностью к лечению и, возможно, большей осведомленностью больных о методах лечения собственной болезни.
Недавно опубликованные результаты исследования QUALIHTA свидетельствуют, что специализированные отделения в Испании делают значительный вклад в усовершенствование общих подходов к лечению пациентов-гипертоников и что контроль АД в таких отделениях достигается у 51,7% всех больных, а это достаточно значительный процент.
Ограничения
Ограничением нашего исследования был тот факт, что оно проводилось как открытое и обсервационное, при этом не было контрольной группы, члены которой принимали бы другое гипотензивное средство и в котором эффективность исследуемого препарата оценивалась бы путем сравнения уровней АД у больных на первом и последнем визитах к врачу.
Выводы
Было засвидетельствовано, что амлодипин хорошо переносится и является эффективным в условиях стандартной клинической практики. Данный препарат быстрее позволяет достичь терапевтической цели лечения у пациентов, лечащихся в специализированных клиниках, в противовес лицам, лечившимся в медицинских учреждениях общего профиля.
- * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК