МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АМЛОДИПИНА* Сравнительное исследование пациентов-гипертоников, лечившихся в клиниках общего профиля и специализированных стационарах

Сокращенное изложение

В. Valcarcel, R. Jimenez, V. Hernandez, R. Aristegui, А. Gil for NOTA Study Group
Clin Drug Invest 2006; 26 (3): 125-133

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются ведущей причиной смерти в развитых странах (например, на их долю приходится около 40% смертельных случаев в Испании и около 1 млн. — в США). Данные заболевания связаны не только с высокой заболеваемостью и смертностью, но и в значительной степени с последующей инвалидизацией с неблагоприятными социально-экономическими последствиями.

Оценивая факторы риска у конкретного пациента, следует помнить, что важнейшим из них остается артериальная гипертензия (ее распространенность в популяции взрослого населения, например, только в Испании составляет 20–25%).

Из двух миллионов смертей, ежегодно случающихся в Испании, около 230 тысяч связаны с гипертензией. Более того, в данной стране гипертензия служит причиной 6% всех визитов к врачам, 18% консультаций по поводу хронических заболеваний и является наиболее частой причиной консультаций в медицинских учреждениях первичного звена. Во всех международных рекомендациях прослеживается согласованное мнение относительно того, что необходимо добиваться стойкого снижения артериального давления (АД) ниже 140 мм рт. ст. для систолического (САД) и ниже 90 мм рт. ст. для диастолического артериального давления (ДАД).

Хотя истинная эффективность гипотензивной терапии в испанской популяции больных гипертонией точно не известна, предварительные данные свидетельствуют об адекватном контроле АД только у 13–36% пациентов.

Блокаторы кальциевых каналов длительного действия, например, амлодипин, засвидетельствовали свою эффективность и переносимость как у молодых пациентов, так и среди пациентов пожилого возраста. При применении данных препаратов не нужно корригировать дозу как при монотерапии, так и при комбинированной терапии, благодаря чему они считаются одним из основных направлений лечения АГ. Результаты недавно опубликованного исследования ALLHAT засвидетельствовали, что амлодипин не только значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, но и достоверно эффективен в снижении САД и ДАД.

Принципиальной целью нашего исследования была оценка безопасности и эффективности амлодипина в двух когортах больных — в клиниках общего профиля и специализированных клиниках. Критериями оценки было достижение терапевтических целей, сформулированных в JNC VII и директивах ВОЗ от 1999года, а также снижение АД в период последующего наблюдения. Кроме того, мы оценивали степень удовлетворенности пациентов терапией амлодипином.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Исследуемая популяция включала амбулаторных больных обоих полов 18–80 лет с артериальной гипертензией продолжительностью более 6 месяцев, подходящих для лечения амлодипином. Диагноз устанавливался либо в начале исследования, либо подтверждалось наличие медикаментозно неконтролированной гипертензии (САД свыше 140 мм рт. ст. и/или ДАД свыше 90 мм рт. ст. согласно критериям ВОЗ от 1999 года).

Критериями исключения из исследования являлись наличие верифицированной или заподозренной беременности; повышенной чувствительности к блокаторам кальциевых каналов группы дигидропиридинов; цереброваскулярных эпизодов или инфаркта мозга на протяжении последних 3 месяцев; застойной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или тяжелой аритмии; тяжелых печеночных, нефрологических, эндокринных, гастроэнтерологических или гематологических заболеваний; злоупотребления алкоголем; любых психологических или психиатрических нарушений, которые могут ухудшить комплайентность в рамках протокола исследования.

Структура исследования

В сущности, упомянутое исследование включало два открытых, проспективных, обсервационных, многоцентровых субисследования, в которых во всей стране амбулаторные больные рандомизировались врачами общей практики (субисследование NORCON) или врачами, имеющими отношение к диагностике и лечению гипертензии (кардиологами, нефрологами, интернистами и т. д.) (субисследование NOTA).

На основе оценок исследователей больные были разделены на две группы — получавшие монотерапию амлодипином и принимавшие препарат в комбинации с другими лекарствами.

Период наблюдения за пациентами составлял 4–6 месяцев, за это время они должны выполнить 2 визита к врачу. Такой временной промежуток считался достаточным для оценки эффективности препарата и контроля возможных побочных эффектов терапии.

Побочные явления, возникавшие во время исследования, классифицировались на обычные и серьезные и рапортировались исследователями согласно международным стандартам проведения клинических испытаний. К серьезным побочным явлениям относятся любые неблагоприятные события при применении препарата, приведшие к смерти, угрозе жизни больного, требующие госпитализации или ее продления, имевшие следствием стойкую или выраженную инвалидизацию либо врожденную аномалию.

Лечение начиналось с дозы амлодипина 5 мг раз в день при первых визитах к врачу. Повышать ли дозу препарата до 10 мг раз в день, если уровень АД не достигал величин, рекомендованных ВОЗ после 2 месяцев лечения, оставалось на усмотрение исследователя.

Принципиальными параметрами, изучавшимися в данном исследовании, были демографические факторы; результаты физикального обследования; сопутствующая терапия, в частности, медикаментозная; побочные эффекты принимавшихся лекарств; случаи исключения из исследования и их причины; эффективность амлодипина, оценивавшаяся по проценту больных, достигавших снижения САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст. к концу периода лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

В целом в исследование было включено 4277 больных. 2520 пациентов (58,9%) из 2628, лечившихся в клиниках общего профиля (субисследование NORCON), были выбраны для оценки, тогда как остальные не включались из-за отсутствия некоторых исследуемых параметров. 1757 лиц (41,1%) лечились в специализированных клиниках. После 2-месячного периода наблюдения на осмотр явилось 4185 больных, то есть процент отсутствующих составлял 2%. В целом исследование завершили 4083 пациента, что отражает частоту участия в нем по завершении лечения 95,5%.

46,9% исследуемой популяции представляли мужчины, а 53,1% — женщины. Средний возраст общей группы составлял 61,3 года (61,66 года в подгруппе из клиник общего профиля и 60,78 года в подгруппе из специализированных клиник; р < 0,0001). Что касается сопутствующей патологии, то у 23,8% (418) пациентов из специализированных клиник имела место дислипидемия, а у 23,3% (409) — сахарный диабет; в клиниках общего профиля данные показатели достигали соответственно 7,7% (193) и 8,3% (208). Основные клинико-демографические характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристики больных на момент начала исследования.
Данные представлены в общих числах и процентах (в скобках)

Показатели Общие Клиники общего профиля Специализированные клиники

Возраст (лет) (M ± m)

61,30 ± 10,48

61,66 ± 10,24*

60,78 ± 10,79

Пол (n = 4277)

Мужчины

2006 (46,9)

1141 (45,3)

864 (49,2)

Женщины

2271 (53,1)

1379 (54,7)

893 (50,8)

ИМТ (кг/м2) (n = 4001)

Нормальный (19-24)

799 (20)

487 (20,7)

312 (18,9)

Избыточный вес (25-29)

2173 (54,3)

1298 (55,2)

875 (53,1)

Тучность (30-39)

963 (24,1)

532 (22,6)

431 (26,2)

Патологическая тучность (40 и более)

66 (1,6)

36 (1,5)

30 (1,8)

Одновременный прием других гипотензивных средств (n = 4277)

Нет

2982 (69,7)

2174 (86,3)*

808 (46,0)

Да

1295 (30,3)

346 (13,7)

949 (54,0)

Группы гипотензивных средств, назначенных одновременно

Диуретики

1045 (24,4)

897 (35,6)*

148 (8,4)

Бета-адреноблокаторы

447 (10,5)

326 (12,9)

121 (6,9)

Ингибиторы АПФ

1483 (34,7)

1052 (41,7)

431 (24,5)

Альфа-адреноблокаторы

116 (2,7)

66 (2,6)

50 (2,8)

Другие

408 (9,5)

184 (7,3)

225 (12,8)

Классификация повышения АД (JNC VII) (n = 4277)

1 стадия (САД 140-159 мм рт. ст. или ДАД 90-99 мм рт. ст.)

1546 (36,1)

952 (37,8)*

594 (33,8)

2 стадия (САД свыше 160 мм рт. ст. или ДАД свыше 100 мм рт. ст.)

2731 (63,8)

1568 (62,2)*

1163 (66,2)

ИМТ — индекс массы тела, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, JNC VII — Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению высокого артериального давления. *р < 0,05 — статистически достоверная разность между двумя группами.

Процент больных, получавших монотерапию, составлял 69,7%, остальные 30,3% принимали комбинации препаратов. Сопутствующие гипотензивные средства разделялись на пять групп. Наиболее распространенными из них были ингибиторы АПФ (34,7% больных), за ними следовали диуретики (24,4%), бета-адреноблокаторы (10,5%) и альфа-адреноблокаторы (2,7%).

Эффективность лечения

Уровни среднего снижения САД за период исследования (4–6 месяцев) выглядели следующим образом: 166,52 мм рт. ст. при первом визите к врачу, 145,48 мм рт. ст. при втором визите и 134,46 мм рт. ст. при третьем визите, что представляло собой общее снижение на 19,3%. ДАД снижалось таким образом: 97,44 мм рт. ст. при первом визите; 85,65 мм рт. ст. при втором и 79,09 мм рт. ст. — при третьем (общее снижение на 18,8%). Как для САД, так и для ДАД снижение было статистически достоверным (р < 0,0001) при каждом посещении врача, что свидетельствует о четком уменьшении данных величин на протяжении периода наблюдения.

Хотя сравнение средних межгрупповых параметров САД и ДАД продемонстрировало снижение во всех сравниваемых категориях (таблица 2), наиболее выражено оно было у пациентов пожилого возраста и больных, лечившихся в клиниках общего профиля клиниках.

Таблица 2. Снижение артериального давления
на протяжении исследуемого периода (M ± m)

Показатели Визит 1 (n = 4277) Визит 2 (n = 4185) Визит 3 (n = 4083)
САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)

Возраст (лет)

До 35

156,90 ± 13,82

99,11 ± 8,73

146,50 ± 14,27

89,27 ± 9,21

135,64 ± 23,73

81,75 ± 14,67

35-44

160,81 ± 15,13

99,67 ± 7,88

139,87 ± 23,71

85,35 ± 14,63

132,31 ± 25,33

80,95 ± 16,23

45-54

163,49 ± 14,39

98,80 ± 7,91

143,21 ± 23,57

86,43 ± 14,24

132,28 ± 31,33

79,08 ± 18,96

55-64

166,05 ± 14,26

98,14 ± 7,23

145,81 ± 19,60

86,44 ± 11,71

134,32 ± 29,84

79,50 ± 17,87

Свыше 65

169,16 ± 14,66

96,14 ± 8,35

146,89 ± 22,27

84,64 ± 13,16

135,42 ± 32,58

78,27 ± 19,09

Пол

Мужчины

166,02 ± 3,84

97,52 ± 7,93

144,98 ± 22,02

85,42 ± 13,36

134,42 ± 29,72

79,19 ± 17,82

Женщины

167,06 ± 15,56

97,48 ± 8,13

145,95 ± 21,30

85,87 ± 12,53

134,48 ± 31,65

78,98 ± 18,77

ИМТ (кг/м2)

Нормальный (19-24)

165,90 ± 14,29

96,52 ± 8,21

144,46 ± 23,28

84,37 ± 13,82

133,43 ± 31,98

78,02 ± 18,99

Избыточный вес (25-29)

166,03 ± 14,32

97,61 ± 7,65

145,52 ± 20,20

85,98 ± 12,17

134,66 ± 29,26

79,43 ± 17,52

Тучность (30-39)

167,89 ± 15,54

97,95 ± 8,64

146,34 ± 22,53

86,16 ± 13,35

135,11 ± 32,06

79,03 ± 18,98

Патологическая тучность (40 и больше)

170,88 ± 19,66

100,46 ± 7,95

154,49 ± 20,40

90,37 ± 9,61

138,36 ± 30,22

81,28 ± 17,33

Одновременный прием других гипотензивных средств

Нет

166,34 ± 14,59

97,32 ± 7,92

145,76 ± 22,57

85,78 ± 13,50

134,23 ± 32,11

78,86 ± 19,13

Да

166,91 ± 15,03

97,74 ± 8,20

145,06 ± 20,12

85,45 ± 11,90

134,78 ± 28,48

79,38 ± 16,99

Медицинские учреждения, где проводилось исследование

Клиники общего профиля

165,94 ± 14,77

97,76 ± 8,11

145,35 ± 25,16

85,70 ± 15,00

131,81 ± 37,76

77,60 ± 22,43

Специализированные клиники

167,59 ± 14,73

97,05 ± 7,89

145,70 ± 14,10

85,56 ± 8,48

138,76 ± 11,33

81,46 ± 18,30

ИМТ — индекс массы тела, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление.

Что касается суточной дозы амлодипина, то большинство больных (62,9% [2690/4227]) завершило исследование на дозе 5 мг, остальным (31,9% [1366/4227]) пришлось ее повысить. Процент пациентов, завершивших лечение к концу исследования на дозе 5 мг, был достоверно выше в группе больных из клиник общего профиля (р < 0,0001) по сравнению со специализированными: 67,2% (1690/2516) в противовес 60,6% (1000/1648).

К концу исследования 1617 больных (37,8%) достигли терапевтической цели (САД до 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст.). Как видно из таблицы 3, процент пациентов, достигших контроля над гипертензией, уменьшался с возрастом и был ниже среди женщин.

Таблица 3. Связь между контролем артериального давления и показателями пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ), сопутствующего лечения, конечной дозы, побочных эффектов и уровня специализации клиник

Показатель % достижения терапевтической цели

Пол

Мужчины

39,9

Женщины

35,9

Возраст (годы)

До 35

40,8

35-44

46,0

45-54

43,7

55-64

38,1

Свыше 65

33,8

ИМТ (кг/м2)

Нормальный (19-24)

40,6

Избыточный вес (25-29)

38,2

Тучность (30-39)

35,3

Патологическая тучность (40 и более)

28,8

Одновременный прием других гипотензивных средств

Нет

38,7

Да

35,7

Конечная доза (мг/сут.)

5

41,4

10

22,3

Побочные эффекты

Отсутствуют

38,9

Имеются

27,9

Уровень специализации клиник-участников

Больницы общего профиля

33,8

Специализированные клиники

43,5

Процент пациентов, достигших контроля над гипертензией, был достоверно выше также и среди принимавших дозу 5 мг, по сравнению с дозой 10 мг, а также среди лечившихся в специализированных клиниках. После мультивариантной выверки данных с применением метода логистической регрессии можно считать, что монотерапия амлодипином и пребывание в специализированных центрах влияют на улучшение контроля АД (таблица 4).

Таблица 4. Факторы, связанные с контролем артериального давления

Показатели Предыдущая ВУП
(95% ДИ)
Выверенная ВУП
(95% ДИ)

Пол

Мужчины

1

1

Женщины

0,845 (0,747, 0,957)

0,889 (0,777, 1,017)

Возраст (годы)

До 35

1

1

35-44

1,232 (0,657, 2,318)

1,174 (0,607, 2,272)

45-54

1,125 (0,626, 2,022)

1,156 (0,624, 2,140)

55-64

0,892 (0,499, 1,594)

0,917 (0,498, 1,690)

Старше 65

0,739 (0,415, 1,317)

0,782 (0,426, 1,430)

ИМТ (кг/м2)

Нормальный (19-24)

1

1

Избыточный вес (25-29)

0,908 (0,769, 1,071)

0,911 (0,767, 1,082)

Тучность (30-39)

0,800 (0,659, 0,971)

0,853 (0,697, 1,043)

Патологическая тучность (40 и больше)

0,593 (0,342, 1,028)

0,618 (0,352, 1,083)

Одновременный прием других гипотензивных средств

Нет

1

1

Да

0,877 (0,766, 1,005)

0,730 (0,619, 0,819)

Уровень специализации клиник-участников

Клиники общего профиля

1

1

Специализированные клиники

1,510 (1,332, 1,711)

1,675 (1,441, 1,946)

ИМТ — индекс массы тела, ВУП — вероятность успешных последствий.

Применяя мультирегрессионную модель пропорциональных рисков, контроля АД удавалось достичь на 34% быстрее у больных в специализированных клиниках, нежели в клиниках общего профиля (ВУП = 1,34; ДИ 1,217, 1,465).

Переносимость

На протяжении исследования у 308 (7,2%) пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом, причем 196 (63,6%) из них возникали в первые 2 месяца лечения (второй визит), остальные 112 (36,4%) — обнаруживались на последних визитах к врачу. Из 308 больных у 191 (62,0%) наблюдались отеки, 43 (13,9%) — головные боли, как изолированные, так и связанные с головокружением и/или затрудненным дыханием, и 74 (24,0%) — другие эффекты.

Переносимость препарата считалась отличной по мнению 46,3% (1980/4277) пациентов, и хорошей по отзывам 41,1% (1756/4277) больных.

Обсуждение

Амлодипин — блокатор кальциевых каналов, эффективно контролирующий АД, характеризующийся хорошей переносимостью как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

В данном исследовании уровень участия на протяжении периода наблюдения составлял 95,5%, что оказалось выше, чем в других обсервационных исследованиях. Более того, выявленные побочные эффекты соответствовали фармакодинамическим характеристикам исследуемого препарата, наиболее распространенными из них были отеки и головные боли. По данным различных исследований, отеки остаются наиболее распространенным побочным эффектом амлодипина. Частота побочных эффектов в нашем исследовании оказалась ниже по сравнению с литературными данными, в частности, материалами Ram et al., Kubota et al. и Julius. Переносимость препарата считалась отличной или хорошей 87,4% пациентов — приведенные величины согласуются с данными Cross et al.

Большинство больных, принимавших комбинированную поддерживающую фармакотерапию, принимали комбинацию амлодипина с ингибитором АПФ или диуретиком, что соответствует самым современным подходам к лечению, основанным на последних публикациях. Однако, согласно последним опубликованным данным, в клиниках общего профиля обнаруживается четкое снижение частоты применения ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов в пользу бета-адреноблокаторов, а также антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Снижение АД, выявленное на протяжении описанного исследования, оказалось более значимым, нежели по результатам других исследований. В исследовании ALLHAT амлодипин достоверно снижал САД после 5-летнего периода лечения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, ДАД же было достоверно ниже у принимавших амлодипин по сравнению с подгруппами хлорталидона или лизиноприла.

По результатам других исследований процент пациентов, достигавших контроля АД (САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст.), был достоверно выше в специализированных клиниках по сравнению с клиниками общего профиля, а также по сравнению с результатами общепопуляционных исследований. Степень достигнутого контроля является важной в следующем контексте: во-первых, пациенты, направляющиеся в специализированные медицинские учреждения, в целом страдают плохоконтролируемой гипертензией, имея несколько факторов сердечно-сосудистого риска; во-вторых, по данным исследования в испанских клиниках общего профиля и кардиологических клиниках частота успешного контроля АД достигает 16,8% у первых и 28,8% у вторых.

Высокий процент больных, достигавших контроля над гипертензией в группах специализированного лечения, можно объяснить выбором исследователей (врачей специализированных кардиологических отделений), более продолжительным периодом наблюдения за комплайентностью к лечению и, возможно, большей осведомленностью больных о методах лечения собственной болезни.

Недавно опубликованные результаты исследования QUALIHTA свидетельствуют, что специализированные отделения в Испании делают значительный вклад в усовершенствование общих подходов к лечению пациентов-гипертоников и что контроль АД в таких отделениях достигается у 51,7% всех больных, а это достаточно значительный процент.

Ограничения

Ограничением нашего исследования был тот факт, что оно проводилось как открытое и обсервационное, при этом не было контрольной группы, члены которой принимали бы другое гипотензивное средство и в котором эффективность исследуемого препарата оценивалась бы путем сравнения уровней АД у больных на первом и последнем визитах к врачу.

Выводы

Было засвидетельствовано, что амлодипин хорошо переносится и является эффективным в условиях стандартной клинической практики. Данный препарат быстрее позволяет достичь терапевтической цели лечения у пациентов, лечащихся в специализированных клиниках, в противовес лицам, лечившимся в медицинских учреждениях общего профиля.

Подготовил Юрий Матвиенко

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК