РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Интенсивная липидоcнижающая терапия при помощи аторвастатина* у пациентов со стабильной ИБС (исследование TNT)

Сокращенное изложение

J. C. LaRosa, S. M. Grundy, D. D. Waters et al.
N Engl J Med 2005;352


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.


Польза от снижения уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) для профилактики тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта зафиксирована довольно давно. В последних исследованиях поднимался вопрос оптимальных целевых уровней липидов при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однозначных четких преимуществ снижения холестерина ЛПНП намного ниже 2,6 ммоль/л у пациентов с ИБС, особенно пациентов со стабилизацией заболевания, продемонстрировано не было.

В третьем отчете Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) и последних рекомендациях Третьего объединенного комитета европейских и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике предлагаемые целевые уровни холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л для лечения пациентов с высоким риском развития ИБС. На основании результатов исследований HPS и PROVE IT Национальной образовательной программой по холестерину совместно с Американской ассоциацией сердца и Американской коллегией кардиологов был предложен более агрессивный, но более оптимальный целевой уровень холестерина ЛПНП ниже 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) для пациентов с очень высоким риском развития ИБС, даже если исходный уровень холестерина ЛПНП составлял до 2,6 ммоль/л. Однако исследование PROVE IT проводилось в популяции пациентов с острыми коронарными синдромами и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, и хотя многие пациенты в исследовании HPS с исходным уровнем холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л получили пользу от лечения статином, это наблюдалось только по сравнению с плацебо. Таким образом, нет бесспорных доказательств того, что интенсивная терапия статином для снижения холестерина ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л ассоциируется с лучшими клиническими последствиями у пациентов со стабильной ИБС, чем терапия средней интенсивности для снижения холестерина ЛПНП приблизительно до 2,6 ммоль/л. Данные из исследования TNT (Treating to New Targets Study) позволяют проверить данную гипотезу.

МЕТОДЫ

Первичная гипотеза

Первичной гипотезой исследования было то, что снижение уровней холестерина ЛПНП значительно ниже 2,6 ммоль/л у пациентов со стабильной ИБС и несколько повышенными уровнями Х-ЛПНП (несмотря на предшествующее лечение низкими дозами аторвастатина) может принести дополнительную клиническую пользу. Данная гипотеза проверялась в исследовании с двойным слепым дизайном и параллельными группами. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий сравнивалась в двух группах пациентов: одна группа получала 10 мг аторвастатина в день с целью достижения средних уровней Х-ЛПНП 2,6 ммоль/л, тогда как другая группа получала 80 мг аторвастатина в день для снижения Х-ЛПНП в среднем до 1,9 ммоль/л.

Популяция пациентов

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет с клинически выраженной ИБС, что предопределялось одним или более из перечисленного: перенесенный ИМ, стенокардия в анамнезе или в настоящее время с объективными признаками атеросклеротической ИБС и анамнез коронарной реваскуляризации. Рандомизация проводилась с июля 1998 по декабрь 1999 года.

Протокол исследования

На момент скрининга отменялся прием всех липидоснижающих препаратов, и всеми пациентами был завершен “отмывочный” период продолжительностью от одной до восьми недель. Для того, чтобы на момент начала исследования у всех пациентов уровни холестерина ЛПНП отвечали актуальным на то время рекомендациям для лечения стабильной ИБС, пациенты с Х-ЛПНП от 3,4 до 6,5 ммоль/л и уровнями триглицеридов ниже 6,8 ммоль/л включались в 8-недельный период открытого лечения 10 мг аторвастатина в день. К концу указанного периода (неделя 0) пациентам со средними уровнями холестерина ниже 3,4 ммоль/л рандомизированно назначалось двойное слепое лечение 10 мг или 80 мг аторвастатина в день. На протяжении периода наблюдения пациенты посещали клинику на 12 неделе, на 6, 9 и 12 месяцах в первый год и в дальшейшем каждые 6 месяцев.

Показатели эффективности

Показателем первичной эффективности было возникновение серьезного сердечно-сосудистого события: смерти в результате ИБС, нефатального, не связанного с процедурой ИМ, реанимации после остановки сердца и фатального или нефатального инсульта. Вторичные клинические последствия включали коронарную катастрофу (под которой подразумевались смерть в результате ИБС, нефатальный не связанный с процедурой ИМ или реанимация после остановки сердца), цереброваскулярную катастрофу, госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности, заболевание периферических артерий, смерть по какой-либо причине, любое сердечно-сосудистое событие и любое коронарное событие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция пациентов

В целом в 256 центрах 14 стран скринингу подверглось 18 469 пациентов (рис. 1). Из них 15 464 пациента (83,7%) были включены в открытый период лечения 10 мг аторвастатина, 5461 пациентов были исключены после завершения данной фазы.

img 1

Рис. 1. Скрининг, влючение и клинические последствия.

В целом было рандомизировано 10 001 пациента, которые получили двойное слепое лечение либо 10, либо 80 мг аторвастатина. За пациентами проводилось наблюдение в динамике в среднем 4,9 года.

Исходные характеристики двух групп не отличались. Артериальное давление во время исследования адекватно контролировалось в обеих группах.

Изменения лабораторных показателей

На протяжении открытого периода приема 10 мг аторвастатина уровень холестерина ЛПНП уменьшился на 35% в общей популяции пациентов с 3,9 ммоль/л до 2,6 ммоль/л. На рисунке 2 подытожены показатели липидов после рандомизации в обеих группах. Средние уровни холестерина ЛПНП на протяжении исследования составляли 77 мг/дл (2,0 ммоль/л) у пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) у пациентов, получавших 10 мг аторвастатина (рис. 2А).

img 2

Рис. 2. Средние уровни липидов на протяжении исследования.

Чтобы перевести холестерин в ммоль/л, умножьте на 0,02586; чтобы перевести триглицериды в ммоль/л, умножьте на 0,0113.


Уровни общего холестерина (рис. 2В) и триглицеридов (рис. 2С) существенно уменьшились по сравнению с исходными к 12 неделе в группе 80 мг аторвастатина (р < 0,001 для обоих сравнений), оставаясь стабильными во время лечения. При приеме обеих доз аторвастатина отмечалось незначительное возрастание уровней Х-ЛПВП по сравнению с исходными, причем и в той, и в другой группе данное явление наблюдалось с одинаковой частотой (рис. 2Д).

Показатели эффективности

В целом у 434 пациентов в группе аторвастатина 80 мг и 548 пациентов в группе аторвастатина 10 мг первичное заболевание имело место на протяжении периода исследования, что отражает частоту событий 8,7% и 10,9% соответственно. Это эквивалентно абсолютному снижению частоты событий на 2,2% в группе аторвастатина 80 мг. По сравнению с группой аторвастатина 10 мг в группе, получавшей 80 мг, наблюдалось 22% относительное снижение совокупной первичной конечной точки смерти в результате ИБС, нефатального не связанного с процедурой ИМ, реанимации после остановки сердца или фатального или нефатального инсульта (соотношение риска 0,78; 95% ДИ, 0,69 до 0,89; р < 0,001) (рис. 3). Было зафиксировано 545 серьезных сердечно-сосудистых событий (как первая или последующая болезнь) в группе, получавшей 80 мг аторвастатина и 715 заболеваний в группе, получавшей 10 мг аторвастатина (в таблице указано только первое событие). В таблице приведены клинические последствия для индивидуальных компонентов первичной конечной точки. Относительное снижение риска смерти в результате ИБС, нефатального, не связанного с процедурой ИМ и фатального или нефатального инсульта при лечении 80 мг аторвастатина по сравнению с 10 мг аторвастатина соответствовало снижению, выявленному для первичной совокупной конечной точки. Возраст и пол не оказывали статистического влияния на первичную конечную точку.

img 3

Рис. 3. Кумулятивная частота первого серьезного сердечно-сосудистого события (А), первого серьезного коронарного события (В), нефатального инфаркта миокарда или смерти в результате ИБС (С) и первого фатального или нефатального инсульта (D).


По сравнению с пациентами, получавшими 10 мг аторвастатина, у пациентов из группы 80 мг аторвастатина также отмечалось существенное снижение риска коронарной катастрофы (соотношение риска 0,80; 95% ДИ, 0,69 до 0,92; р = 0,002), любого коронарного события (соотношение риска 0,79; 95% ДИ, 0,73 до 0,86; р < 0,001), цереброваскулярной катастрофы (соотношение риска 0,77; 95% ДИ, 0,64 до 0,93; р = 0,007), госпитализации с первичным диагнозом застойной сердечной недостаточности (соотношение риска 0,74; 95% ДИ, 0,59 до 0,94; р = 0,01) и какой-либо сердечно-сосудистого события (соотношение риска 0,81; 95% ДИ, 0,75 до 0,87; р < 0,001) (табл.). При приеме аторвастатина в дозе 80 мг риск развития заболевания периферических артерий существенно не отличался от такового на фоне приема 10 мг аторвастатина.

Таблица. Рассчитанное соотношение риска для индивидуальных компонентов первичной и вторичной конечных точек

Клиническое последствие 10 мг аторвастатина (N=5006) 80 мг аторвастатина (N=4995) Соотношение риска (95% ДИ) Показатель Р
Число пациентов с первым событием (%)

Первичная конечная точка

Все основные сердечно-сосудистые заболевания

548 (10,9)

434 (8,7)

0,78 (0,69-0,89)

<0,001

Смерть вследствие ИБС

127 (2,5)

101 (2,0)

0,80 (0,61-1,03)

0,09

Нефатальный, не связанный с процедурой ИМ

308 (6,2)

243 (4,9)

0,78 (0,66-0,93)

0,004

Реанимация после остановки сердца

26 (0,5)

25 (0,5)

0,96 (0,56-1,67)

0,89

Фатальный или нефатальный инсульт

155 (3,1)

117 (2,3)

0,75 (0,59-0,96)

0,02

Вторичные конечные точки

Серьезное коронарное событие

418 (8,3)

334 (6,7)

0,80 (0,69-0,92)

0,002

Цереброваскулярное событие

250 (5,0)

196 (3,9)

0,77 (0,64-0,93)

0,007

Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности

164 (3,3)

122 (2,4)

0,74 (0,59-0,94)

0,01

Заболевание периферических артерий

282 (5,5)

275 (5,5)

0,97 (0,83-1,15)

0,76

Смерть по любой причине

282 (5,6)

284 (5,7)

1,01 (0,85-1,19)

0,92

Любое сердечно-сосудистое событие

1677 (33,5)

1406 (28,1)

0,81 (0,75-0,87)

<0,001

Любое коронарное событие

1326 (26,5)

1078 (21,6)

0,79 (0,73-0,86)

<0,001

Риск смерти по какой-либо причине также был примерно одинаковым в обеих группах. Было зафиксировано 155 смертей по сердечно-сосудистым причинам в группе 10 мг аторвастатина (3,1%) и 126 таких случаев в группе 80 мг аторвастатина (2,5%).127 смертей не были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями в группе 10 мг аторвастатина (2,5%), а в группе 80 мг аторвастатина таких случаев было 158 (3,2%).

В группе 10 мг аторвастатина отмечалось 75 случаев рака (1,5%), тогда как в группе 80 мг аторвастатина было зафиксировано 85 таких случаев (1,7%).

Не было зафиксировано возрастания частоты отрицательных событий какого-либо вида среди пациентов с очень низкими уровнями холестерина ЛПНП (до 1,8 ммоль/л) по сравнению с пациентами с более высокими уровнями.

Безопасность

Побочные эффекты, связанные с лечением, возникли у 406 пациентов из группы 80 мг аторвастатина по сравнению с 289 пациентами в группе, получавшей 10 мг аторвастатина (8,1% в противовес 5,8%, р < 0,001). Соответственно частота отмены лечения в результате связанных с ним побочных эффектов составила 7,2% и 5,3% (р < 0,001). О связанной с лечением миальгией сообщили 241 пациентов из группы 80 мг аторвастатина и 234 пациента из группы 10 мг аторвастатина (соответственно 4,8% и 4,7%). В целом у 60 пациентов из группы 80 мг аторвастатина наблюдалось стойкое повышение АЛТ, АСТ или обоих ферментов (по данным двух отдельных измерений, при которых было обнаружено превышение верхней границы нормы более чем втрое) по сравнению с 9 пациентами, получавшими 10 мг аторвастатина (1,2% в противовес 0,2%, р < 0,001). Случаев стойкого повышения креатинкиназы обнаружено не было. Были сообщения о пяти случаях рабдомиолиза (два в группе 80 мг аторвастатина и 3 в группе 10 мг аторвастатина), но ответственные за пациентов исследователи не могли связать данные случаи с приемом исследуемого препарата.

Обсуждение

Данное исследование обеспечивает доказательства того, что интенсивное лечение аторвастатином с целью снижения холестерина ЛПНП значительно ниже 2,6 ммоль/л ассоциируется с существенными клиническими преимуществами у пациентов со стабильной ИБС. В обеих группах аторвастатина наблюдалась низкая частота ишемических событий. Их частота в группе 10 мг аторвастатина была ниже, нежели таковая, о которой сообщалось при лечении статинами в плацебо-контролируемых исследованиях вторичной профилактики в популяциях пациентов с исходным риском, подобным риску у наших пациентов.

Относительное снижение риска совокупной первичной конечной точки смерти в результате ИБС, нефатального, не связанного с процедурой ИМ, реанимации после остановки сердца и фатального или нефатального инсульта составляло 22% в группе 80 мг аторвастатина по сравнению с группой 10 мг аторвастатина. Наши находки свидетельствуют, что количественная связь между уменьшением уровней холестерина ЛПНП и снижением риска ишемических осложнений, засвидетельствованная в предыдущих исследованиях статинов с целью вторичной профилактики, сохраняется даже при очень низких уровнях холестерина ЛПНП (рис. 4). Если данные результаты экстраполировать на клиническую практику, то применение 80 мг аторвастатина с целью снижения уровней холестерина ЛПНП от исходного 2,6 ммоль/л до 1,9 ммоль/л у 1000 пациентов со стабильной ИБС позволит предотвратить 34 серьезных сердечно-сосудистых события на протяжении периода 5 лет; другими словами, чтобы предотвратить одно серьезное событие, нужно лечить 30 пациентов.

img 4

Рис. 4. Частота заболеваний, возникавших при определенном уровне холестерина ЛПНП на фоне терапии статинами в исследованиях вторичной профилактики.

HPS — Heart Protection Study, CARE — Cholesterol and Recurrent Events Trial, LIPID — Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease, 4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study. Частота событий для исследований HPS, CARE и LIPID касается смерти в результате ИБС и нефатального ИМ. Частота событий для исследований 4S и TNT также включает реанимацию после остановки сердца.


Оценка индивидуальных компонентов первичной и вторичной конечных точек свидетельствует, что лечение 80 мг аторвастатина оказывало постоянный и существенный положительный эффект на большинство показателей связанной с ИБС заболеваемости и смертности. Клинические преимущества снижения холестерина ЛПНП существенно ниже 2,6 ммоль/л не ограничиваются коронарными сосудами. Интенсивная терапия высокой дозой аторвастатина обеспечила снижение риска цереброваскулярных заболеваний на 23% по сравнению с 10 мг аторвастатина. Не было обнаружено существенных отличий между группами относительно частоты геморрагических инсультов как первичной патологии.

Исследование не обладало достаточной мощностью, чтобы выявить изменение риска смерти по какой-либо причине. Существенных различий между двумя группами относительно риска смерти от сердечно-сосудистых или несердечно-сосудистых причин обнаружено не было. Частота смерти в связи с коронарными причинами в обеих группах была очень низкой по сравнению с зафиксированной в предыдущих исследованиях статинов с целью вторичной профилактики. Поэтому 20% снижение риска смерти в результате ИБС в группе 80 мг аторвастатина по сравнению с группой 10 мг аторвастатина не было настолько выраженным, чтобы оказать существенное влияние на риск смерти по какой-либо причине.

В обеих группах рак был лидирующей несердечно-сосудистой причиной смерти.

Находки относительно безопасности препарата отвечают профилям побочных эффектов для применявшихся двух доз аторвастатина, о которых сообщалось в других больших исследованиях аторвастатина. Во время исследования была обнаружена низкая частота персистирующего повышения уровней печеночных аминотрансфераз и низкая частота побочных эффектов, связанных с мышцами.

Итак, наши находки свидетельствуют о том, что применение 80 мг аторвастатина для снижения уровней холестерина ЛПНП до 1,9 ммоль/л обеспечивает дополнительные клинические преимущества у пациентов со стабильной ИБС, которая считалась адекватно контролируемой при уровнях холестерина ЛПНП 2,6 ммоль/л. Приведенные данные подтверждают и расширяют базу доказательств, свидетельствующих о том, что снижение уровней холестерина ЛПНП существенно ниже рекомендуемых в настоящее время уровней может приносить клиническую пользу.

Подготовил Владимир Павлюк