РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Інтенсивна ліпідознижуюча терапія за допомогою аторвастатину* в пацієнтів зі стабільною ІХС (дослідження TNT)

Скорочений виклад

J. C. LaRosa, S. M. Grundy, D. D. Waters et al.
N Engl J Med 2005;352


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.


Користь від зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ) для профілактики серйозних серцево-судинних подій та інсульту добре задокументовано. У недавніх дослідженнях було порушено питання оптимальних цільових рівнів ліпідів при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС). Користь від зниження холестерину ЛПНГ суттєво нижче від 2,6 ммоль/л у пацієнтів з ІХС, особливо пацієнтів зі стабільним захворюванням, не було чітко продемонстровано.

У третьому звіті Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ) і недавніх рекомендаціях третього Об’єднаного комітету європейських та інших товариств з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці пропонується досягати рівнів холестерину ЛПНГ нижче 2,6 ммоль/л як мети лікування пацієнтів, що мають високий ризик виникнення ІХС. На підставі даних з дослідження HPS і PROVE IT Національна освітня програма з холестерину спільно з Американською серцевою асоціацією і Американською колегією кардіологів запровадила більш агресивний, але більш оптимальний, цільовий рівень холестерину ЛПНГ менше 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) для пацієнтів, що мають дуже високий ризик виникнення ІХС, навіть якщо вихідний рівень холестерину ЛПНГ був менше 2,6 ммоль/л. Однак дослідження PROVE IT проводилось у популяції пацієнтів з гострими коронарними синдромами, які мали дуже високий ризик виникнення серцево-судинних ускладнень, і хоча багато пацієнтів у дослідженні HPS, які мали вихідний рівень холестерину ЛПНГ менше 2,6 ммоль/л, отримали користь від лікування статином, цієї користі було досягнуто в порівнянні з плацебо. Таким чином, немає остаточних доказів того, що інтенсивна терапія статином у пацієнтів із стабільною ІХС з метою зниження холестерину ЛПНГ нижче 1,8 ммоль/л асоціюється з ліпшими клінічними наслідками, ніж терапія середньої інтенсивності з метою зниження холестерину ЛПНГ до приблизно 2,6 ммоль/л. Дані із дослідження TNT (Treating to New Targets Study) дають можливість перевірити цю гіпотезу.

МЕТОДИ

Первинна гіпотеза

Первинною гіпотезою дослідження було те, що зниження рівнів холестерину ЛПНГ суттєво нижче 2,6 ммоль/л у пацієнтів зі стабільною ІХС і дещо підвищеними рівнями Х-ЛПНГ (незважаючи на попереднє лікування низькими дозами аторвастатину) може дати додаткову клінічну користь. Цю гіпотезу перевірили в подвійному сліпому дизайні з паралельними групами. Частоту виникнення серйозних серцево-судинних подій порівнювали у двох групах пацієнтів: одна група отримувала 10 мг аторвастатину на день з метою досягнення середніх рівнів Х-ЛПНГ 2,6 ммоль/л, тоді як інша група отримувала 80 мг аторвастатину на день з метою досягнути середніх рівнів Х-ЛПНГ 1,9 ммоль/л.

Популяція пацієнтів

У дослідження включали чоловіків і жінок віком від 35 до 75 років, які мали клінічно очевидну ІХС, що визначалась одним або більше з перерахованого: перенесений ІМ, стенокардія в анамнезі або в даний час з об’єктивними ознаками атеросклеротичної ІХС і анамнез коронарної реваскуляризації. Рандомізацію проводили між липнем 1998 і груднем 1999 року.

Протокол дослідження

На момент скринінгу відміняли всі ліпідознижуючі препарати і всі пацієнти завершили період вимивання від одного до восьми тижнів. Для забезпечення того, щоб на момент початку дослідження всі пацієнти мали рівні холестерину ЛПНГ, які відповідали актуальним на той час рекомендаціям для лікування стабільної ІХС, пацієнти з рівнями Х-ЛПНГ від 3,4 до 6,5 ммоль/л і рівнями тригліцеридів менше 6,8 ммоль/л входили у 8-тижневий період відкритого лікування 10 мг аторвастатину на день. У кінці цього періоду (тиждень 0) пацієнтам з середніми рівнями холестерину менше 3,4 ммоль/л рандомізовано призначали подвійне сліпе лікування 10 мг або 80 мг аторвастатину на день. Протягом періоду спостереження пацієнти відвідували клініку на 12 тижні, на 6, 9 і 12 місяцях у перший рік і кожні 6 місяців після цього.

Показники ефективності

Показником первинної ефективності було виникнення серйозної серцево-судинної події, яку визначали як смерть унаслідок ІХС, нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ, реанімація після зупинки серця і фатальний або нефатальний інсульт. Вторинні клінічні наслідки включали серйозну коронарну подію (визначали як смерть унаслідок ІХС, нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ або реанімація після зупинки серця), цереброваскулярну подію, госпіталізацію з приводу застійної серцевої недостатності, захворювання периферичних артерій, смерть унаслідок будь-якої причини, будь-яку серцево-судинну подію і будь-яку коронарну подію.

РЕЗУЛЬТАТИ

Популяція пацієнтів

Загалом у 256 центрах 14 країн провели скринінг 18 469 пацієнтів (рис. 1). Із них 15 464 пацієнти (83,7%) увійшли у відкритий період прийому 10 мг аторвастатину. 5461 пацієнт був виключений після завершення цієї фази.

img 1

Рис. 1. Скринінг, залучення і клінічні наслідки.

Загалом 10 001 пацієнт пройшов рандомізацію й отримав подвійне сліпе лікування або 10 або 80 мг аторвастатину. За пацієнтами стежили в динаміці в середньому 4,9 року.

Вихідні характеристики між двома групами не відрізнялись. Артеріальний тиск адекватно контролювався протягом дослідження в обох групах.

Зміни лабораторних показників

Протягом відкритого періоду прийому 10 мг аторвастатину рівень холестерину ЛПНГ знизився на 35% в загальній популяції пацієнтів із 3,9 ммоль/л до 2,6 ммоль/л. На рисунку 2 підсумовано показники ліпідів після рандомізації в обох групах. Середні рівні холестерину ЛПНГ протягом дослідження були 77 мг/дл (2,0 ммоль/л) у пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину, і 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) у пацієнтів, що отримували 10 мг аторвастатину (рис. 2А).

img 2

Рис. 2. Середні рівні ліпідів протягом дослідження.

Щоб перевести холестерин у ммоль/л, помножте на 0,02586; щоб перевести тригліцериди в ммоль/л, помножте на 0,0113.


Рівні загального холестерину (рис. 2В) і тригліцеридів (рис. 2С) суттєво знизилися від вихідного рівня до 12 тижня у групі 80 мг аторвастатину (р < 0,001 для обох порівнянь), ці рівні залишалися стабільними протягом періоду лікування. Обидві дози аторвастатину викликали незначуще зростання рівнів Х-ЛПВГ порівняно з вихідними, причому не було відмінностей між групами щодо цих змін (рис. 2D).

Показники ефективності

Загалом 434 пацієнти у групі аторвастатину 80 мг і 548 пацієнтів у групі аторвастатину 10 мг мали первинну подію протягом періоду дослідження, що представляє частоту подій відповідно 8,7% і 10,9%. Це еквівалентно абсолютному зниженню частоти подій на 2,2% у групі аторвастатину 80 мг. Порівняно з групою аторвастатину 10 мг у групі, що отримувала 80 мг, було 22% відносне зниження сукупної первинної кінцевої точки смерті внаслідок ІХС, нефатального, не пов’язаного з процедурою ІМ, реанімації після зупинки серця чи фатального або нефатального інсульту (співвідношення ризику 0,78; 95% ДІ, 0,69 до 0,89; р < 0,001) (рис. 3). Було 545 серйозних серцево-судинних подій (як перша або наступна подія) у групі, яка отримувала 80 мг аторвастатину, і 715 подій у групі, що отримувала 10 мг аторвастатину (у таблиці показано лише першу подію). У таблиці подано клінічні наслідки для індивідуальних компонентів первинної кінцевої точки. Відносне зниження ризику смерті внаслідок ІХС, нефатального, не пов’язаного з процедурою ІМ і фатального або нефатального інсульту при лікуванні 80 мг аторвастатину порівняно з 10 мг аторвастатину відповідало зниженню, виявленому для первинної сукупної кінцевої точки. Вік і стать не мали статистичного впливу на первинну кінцеву точку.

img 3

Рис. 3. Кумулятивна частота першої серйозної серцево-судинної події (А), першої серйозної коронарної події (В), нефатального інфаркту міокарда або смерті внаслідок ІХС (С) і першого фатального або нефатального інсульту (Д).


Порівняно з пацієнтами, що отримували 10 мг аторвастатину, пацієнти з групи 80 мг аторвастатину також мали суттєве зниження ризику виникнення серйозної коронарної події (співвідношення ризику 0,80; 95% ДІ, 0,69 до 0,92; р = 0,002), будь-якої коронарної події (співвідношення ризику 0,79; 95% ДІ, 0,73 до 0,86; р < 0,001), цереброваскулярної події (співвідношення ризику 0,77; 95% ДІ, 0,64 до 0,93; р = 0,007), госпіталізації з первинним діагнозом застійної серцевої недостатності (співвідношення ризику 0,74; 95% ДІ, 0,59 до 0,94; р = 0,01) і будь-якої серцево-судинної події (співвідношення ризику 0,81; 95% ДІ, 0,75 до 0,87; р < 0,001) (табл.). Вплив 80 мг аторвастатину на ризик виникнення захворювання периферичних артерій суттєво не відрізнявся від 10 мг аторвастатину.

Таблиця. Розраховане співвідношення ризику для індивідуальних компонентів первинної і вторинної кінцевих точок

Клінічний наслідок 10 мг аторвастатину (N=5006) 80 мг аторвастатину (N=4995) Співвідношення ризику (95% ДІ) Показник Р
Кількість пацієнтів з першою подією (%)

Первинна кінцева точка

Усі основні серцево-судинні події

548 (10,9)

434 (8,7)

0,78 (0,69-0,89)

<0,001

Смерть унаслідок ІХС

127 (2,5)

101 (2,0)

0,80 (0,61-1,03)

0,09

Нефатальний, не пов’язаний з процедурою ІМ

308 (6,2)

243 (4,9)

0,78 (0,66-0,93)

0,004

Реанімація після зупинки серця

26 (0,5)

25 (0,5)

0,96 (0,56-1,67)

0,89

Фатальний або нефатальний інсульт

155 (3,1)

117 (2,3)

0,75 (0,59-0,96)

0,02

Вторинні кінцеві точки

Серйозна коронарна подія

418 (8,3)

334 (6,7)

0,80 (0,69-0,92)

0,002

Цереброваскулярна подія

250 (5,0)

196 (3,9)

0,77 (0,64-0,93)

0,007

Госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності

164 (3,3)

122 (2,4)

0,74 (0,59-0,94)

0,01

Захворювання периферичних артерій

282 (5,5)

275 (5,5)

0,97 (0,83-1,15)

0,76

Смерть унаслідок будь-якої причини

282 (5,6)

284 (5,7)

1,01 (0,85-1,19)

0,92

Будь-яка серцево-судинна подія

1677 (33,5)

1406 (28,1)

0,81 (0,75-0,87)

<0,001

Будь-яка коронарна подія

1326 (26,5)

1078 (21,6)

0,79 (0,73-0,86)

<0,001

Ризик смерті внаслідок будь-якої причини також суттєво не відрізнявся між двома групами лікування. Було 155 смертей внаслідок серцево-судинних причин у групі 10 мг аторвастатину (3,1%) і 126 у групі 80 мг аторвастатину (2,5%). Було 127 смертей внаслідок несерцево-судинних подій у групі 10 мг аторвастатину (2,5%) і 158 у групі 80 мг аторвастатину (3,2%).

Було 75 випадків раку у групі 10 мг аторвастатину (1,5%) і 85 у групі 80 мг аторвастатину (1,7%).

Не було виявлено зростання частоти негативних подій будь-якого типу серед пацієнтів, що мали дуже низькі рівні холестерину ЛПНГ (менше 1,8 ммоль/л), порівняно з пацієнтами, що мали вищі рівні.

Безпека

Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, виникли у 406 пацієнтів з групи 80 мг аторвастатину порівняно з 289 пацієнтами у групі, що отримувала 10 мг аторвастатину (8,1% на противагу 5,8%, р < 0,001). Відповідно частота припинення лікування внаслідок пов’язаних з лікуванням побічних ефектів була 7,2% і 5,3% (р < 0,001). Про пов’язану з лікуванням міальгію повідомили 241 пацієнт з групи 80 мг аторвастатину і 234 пацієнти з групи 10 мг аторвастатину (відповідно 4,8% і 4,7%). Загалом 60 пацієнтів з групи 80 мг аторвастатину мали персистуюче підвищення АЛТ, АСТ або обох ферментів (два окремі виміри, що перевищували верхню межу норми більше ніж у три рази) порівняно з 9 пацієнтами, що отримували 10 мг аторвастатину (1,2% на противагу 0,2%, р < 0,001). Не було виявлено випадків персистуючого підвищення креатинкінази. Було повідомлено про п’ять випадків рабдоміолізу (два у групі 80 мг аторвастатину і 3 у групі 10 мг аторвастатину), але відповідальні за пацієнтів дослідники не могли пов’язати ці випадки з прийомом досліджуваного препарату.

Обговорення

Це дослідження доводить, що застосування інтенсивного лікування аторвастатином з метою зниження холестерину ЛПНГ суттєво нижче 2,6 ммоль/л асоціюється з суттєвими клінічними перевагами у пацієнтів зі стабільною ІХС. В обох групах аторвастатину була низька частота ішемічних подій. Частота подій у групі 10 мг аторвастатину була нижчою, ніж та частота, про яку повідомляли при лікуванні статинами у плацебо-контрольованих дослідженнях вторинної профілактики в популяціях пацієнтів з подібним вихідним ризиком, що й у наших пацієнтів.

Відносне зниження ризику сукупної первинної кінцевої точки смерті внаслідок ІХС, нефатального, не пов’язаного з процедурою ІМ, реанімації після зупинки серця і фатального чи нефатального інсульту становило 22% у групі 80 мг аторвастатину порівняно з групою 10 мг аторвастатину. Наші знахідки свідчать, що кількісний зв’язок між зниженням рівнів холестерину ЛПНГ і зниженням ризику ішемічних ускладнень, засвідчений у попередніх дослідженнях статинів з метою вторинної профілактики, зберігається навіть при дуже низьких рівнях холестерину ЛПНГ (рис. 4). Якщо ці результати екстраполювати на клінічну практику, то застосування 80 мг аторвастатину з метою зниження рівнів холестерину ЛПНГ з вихідного 2,6 ммоль/л до 1,9 ммоль/л у 1000 пацієнтів зі стабільною ІХС дасть змогу запобігти 34 серйозним серцево-судинним подіям протягом 5 років; іншими словами, щоб запобігти одній серйозній події, треба лікувати 30 пацієнтів.

img 4

Рис. 4. Частота подій, які виникали при певному рівні холестерину ЛПНГ
під час терапії статинами у дослідженнях вторинної профілактики.

HPS — Heart Protection Study, CARE — Cholesterol and Recurrent Events Trial, LIPID — Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease, 4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study. Частота подій для досліджень HPS, CARE і LIPID стосується смерті внаслідок ІХС і нефатального ІМ. Частота подій для досліджень 4S і TNT також включає реанімацію після зупинки серця.


Оцінка індивідуальних компонентів первинної і вторинної кінцевих точок свідчить, що лікування 80 мг аторвастатину мало постійний і суттєвий позитивний ефект на більшість показників пов’язаної з ІХС захворюваності і смертності. Клінічна користь від зниження холестерину ЛПНГ суттєво нижче 2,6 ммоль/л виходить за межі коронарних судин. Порівняно з 10 мг аторвастатину інтенсивна терапія високою дозою аторвастатину знизила ризик цереброваскулярних подій на 23%. Не було виявлено суттєвої відмінності між групами щодо частоти геморагічних інсультів як першої події.

Дослідження не мало достатньої потужності, щоб виявити зміни ризику смерті від будь-якої причини. Не було суттєвих відмінностей між двома групами стосовно ризику смерті від серцево-судинних чи несерцево-судинних причин. Частота смерті внаслідок коронарних причин в обох групах була дуже низькою порівняно з тією, яка була виявлена в попередніх дослідженнях статинів з метою вторинної профілактики. Тому 20% зниження ризику смерті внаслідок ІХС у групі 80 мг аторвастатину порівняно з групою 10 мг аторвастатину не було достатньо великим, щоб мати суттєвий ефект на ризик смерті від будь-якої причини.

В обох групах рак був лідируючою несерцево-судинною причиною смерті.

Знахідки стосовно безпеки препарату відповідають профілям побічних ефектів для цих двох доз аторвастатину, про які було повідомлено в інших великих дослідженнях аторвастатину. Протягом дослідження було виявлено низьку частоту персистуючого підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз і низьку частоту пов’язаних з м’язами побічних ефектів.

Отже, наші знахідки демонструють, що застосування 80 мг аторвастатину для зниження рівнів холестерину ЛПНГ до 1,9 ммоль/л забезпечує додаткові клінічні переваги у пацієнтів зі стабільною ІХС, яка вважалась адекватно контрольованою при рівнях холестерину ЛПНГ 2,6 ммоль/л. Ці дані підтверджують і розширюють базу доказів, які свідчать про те, що зниження рівнів холестерину ЛПНГ суттєво нижче рекомендованих тепер рівнів може мати клінічну користь.

Підготував Володимир Павлюк