РИСК ТЯЖЕЛЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕЛОКСИКАМОМ1

Сокращенное изложение

G. Singh, S. Lanes, G. Triadafilopoulos
Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam
The American Journal of Medicine. Vol. 117; July 15, 2004: 100-106


1В Украине продается под торговым названием Мовалис (фирма “Берингер-Ингельхайм”).


Желудочно-кишечные осложнения, связанные с лечением нестероидными противо­воспалитель­ными препаратами (НСПВП), представляют собой важную проблему для системы здравоохранения. По оценкам авторов только в США тяжелые желудочно-кишечные осложнения становятся причиной около 103 000 случаев госпитализаций и 16 500 смертей ежегодно. Предполагается, что данные осложнения связаны с угнетением циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в слизистой пищеварительного тракта. Новейшие НСПВП угнетают преимущественно ЦОГ-2, поэтому на фоне их приема ожидается снижение риска такого рода осложнений. Однако последние исследования показали, что прием одного из ЦОГ-2-селективных НСПВП рофекоксиба приводил к серьезным сердечно-сосудистым тромбоэмболическим осложнениям.

Мелоксикам в допустимых терапевтических дозах всего лишь незначительно влияет на ЦОГ-1. Клинические исследования засвидетельствовали его эффективность при более низкой частоте желудочно-кишечных осложнений, нежели на фоне лечения диклофенаком либо пироксикамом. Кроме того, мелоксикам не угнетает функцию тромбоцитов. В настоящее время данное средство изучалось свыше чем в 150 исследованиях, проводившихся более чем в 100 странах, однако в определенные исследования включалось недостаточно больных для достоверной оценки риска клинически значимых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Пока еще не было проведено ни одного большого рандомизированного клинического исследования, в котором бы изучалась данная конечная точка. Поэтому авторы выполнили анализ совокупных результатов 28 клинических исследований с целью оценки риска тяжелых желудочно-кишечных осложнений и тромбоэмболических событий.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Был проведен анализ клинических исследований мелоксикама, соответствующих таким критериям: пероральный прием мелоксикама в дозах 7,5 либо 15 мг, запланированная продолжительность лечения не менее 21 дня, группа исследования, насчитывающая не менее 20 пациентов, исследования проводились в Северной Америке либо Западной Европе и были завершены до 1 апреля 1999 г. В исследования включались пациенты с вероятным повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения в связи с наличием бессимптомных язв либо язвенной болезни в анамнезе. Результаты сравнивались с последствиями лечения традиционными НСПВП — диклофенаком, напроксеном и пироксикамом.

Исследователи требовали сообщения обо всех побочных эффектах. Для слепого анализа документации экспертным комитетом был создан первичный список из 105 кодов побочных эффектов согласно кодовой системе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), включавший желудочно-кишечные кровотечения, перфорации и стеноз. Непосредственный интерес представляли собой такие диагнозы, как язва желудка, желудочно-кишечные кровотечения, кровавая рвота и мелена, а также такие подобные диагнозы, как гастрит, прямокишечные кровотечения, колит и дивертикулит. После идентификации всех потенциальных случаев язвенной болезни составлялся вторичный список, включавший 155 терминов, определяющих симптоматику желудочно-кишечных кровотечений, таких как боль в животе, диспепсия, тошнота и анемия.

Документы, изучаемые экспертами, содержали информацию об эндоскопических, лучевых и гистологических исследованиях, а также выписки из историй болезни. Однако эксперты не знали, из какого исследования был данный пациент, чем и в какой дозе он лечился.

Серьезными желудочно-кишечными осложнениями считались: перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки (подтвержденная инструментально на операции или аутопсии), стеноз привратника или луковицы двенадцатиперстной кишки (подтвержденный таким же образом) и гемодинамически значимое желудочно-кишечное кровотечение (снижение уровня гемоглобина как минимум на 20 г/л, гематокрита — как минимум на 6%, необходимость в трансфузионной терапии при отсутствии доказательств какой-либо другой причины).

Как тромбоэмболические осложнения рассматривались: инфаркт миокарда, коронарный тромбоз, окклюзия коронарных артерий, инфаркт мозга или мозжечка, инсульт, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, эмболия сосудов головного мозга, тромбоз сонных артерий, тромбоз артерий головного мозга и мозжечка. Данные нарушения идентифицировались на основании отчетов исследователей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для включения в анализ было отобрано 24 196 пациентов из 28 исследований. Среди них 13 118 больных принимали мелоксикам (10158 лиц по 7,5 мг и 2960 по 15 мг), 5464 пациента получали диклофенак (5283 человека по 100 мг/сутки и 181 — по 150 мг/сутки, в процессе анализа данные подгруппы объединились, поскольку диклофенак 150 мг получало всего лишь 3,5% больных), 5371 пациент принимал пироксикам по 20 мг/сутки, 243 — напроксен по 500 мг два раза в день (табл. 1).

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Характеристики Мелоксикам 7,5 мг/сутки (n = 10 158) Мелоксикам 15 мг/ сутки (n = 2960) Диклофенак 100–150 мг/ сутки (n = 5464) Пироксикам 20 мг/ сутки (n = 5371) Напроксен 1000 мг/ сутки (n = 243)
Количество (%) или среднее значение

Продолжительность экспозиции (дней)

33

179

35

41

117

Возраст (лет)

18-54

2822 (28)

1008 (34)

1503 (28)

1558 (29)

105 (43)

55-64

3186 (31)

853 (29)

1531 (28)

1706 (32)

73 (30)

≥ 65

4136 (41)

1099 (37)

2404 (44)

2095 (39)

65 (27)

Неизвестно

14 (< 1)

0

12 (0)

12 (0)

0

Пол

Мужчин

3279 (32)

967 (33)

1779 (33)

1813 (34)

71 (29)

Женщин

6870 (68)

1993 (67)

3679 (67)

3548 (66)

172 (71)

Неизвестно

9 (< 1)

0

6 (< 1)

10 (< 1)

0

Язвы, перфорации, кровотечения в анамнезе

Да

406 (4)

63 (2)

157 (3)

236 (4)

12 (5)

Нет

7672 (76)

1938 (65)

4289 (78)

3832 (71)

156 (64)

Неизвестно

2080 (20)

959 (32)

1018 (19)

1303 (24)

75 (31)

Прием НСПВП в анамнезе

Да

6625 (65)

2010 (64)

3727 (68)

3325 (62)

225 (93)

Нет

1913 (19)

414 (14)

986 (18)

1113 (21)

17 (7)

Неизвестно

1620 (16)

536 (18)

751 (14)

933 (17)

1 (< 1)

Показания для приема НСПВП

Остеоартрит

9411 (93)

1404 (47)

5283 (97)

4667 (87)

0

Ревматоидный артрит

747 (7)

1433 (48)

181 (3)

554 (10)

243 (100)

Анкилозирующий спондилит

0

121 (4)

0

108 (2)

0

Другие

0

2 (< 1)

0

42 (1)

0

Медицинская документация, касающаяся 448 случаев потенциальных осложнений, изучалась независимым экспертным комитетом. В 394 случаях диагноз тяжелых осложнений со стороны верхних отделов пищеварительного тракта был исключен. Среди остальных 54 пациентов в 37 случаях были обнаружены четкие доказательства тяжелых желудочно-кишечных осложнений. У 10 больных присутствовали признаки гемодинамически значимого кровотечения, однако его источник установлен не был. В 7 случаях не было достаточного количества за­докумен­тиро­ван­ных данных для постановки четкого диагноза. Ни у одного из перечисленных пациентов не отмечалось кровотечение из нижних отделов пищеварительного тракта (геморроидальное или обусловленное дивертикулезом). Был сделан вывод, что у всех 54 пациентов наблюдались тяжелые осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта. Из них 38 были включены в клинические исследования в соответствии с критериями включения и исключения.

Прием мелоксикама в дозе 7,5 мг был связан с риском тяжелых гастроинтестинальных осложнений 0,03% на протяжении 60 дней (табл. 2). Данный показатель был гораздо ниже, чем при лечении диклофенаком, пироксикамом и напроксеном (табл. 3).

Таблица 2. Оценка риска тяжелых осложнений со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений в зависимости от группы больных и продолжительности лечения

Группа лечения (доза) Продолжительность (дней) Количество пациентов Тяжелые осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта Сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения
Количество (кумулятивный риск в %)

Мелоксикам 7,5 мг/сутки

0–60

10 158

3 (0,03)

8 (0,2)

> 60

551

0 (0,03)

2 (0,8)

Мелоксикам 15 мг/сутки

0–60

2960

5 (0,2)

5 (0,2)

> 60

1684

4 (0,6)

7 (0,9)

Диклофенак 100–150 мг/сутки

0–60

5464

7 (0,1)

13 (0,8)

> 60

493

2 (1,3)

0 (0,8)

Пироксикам 20 мг/сутки

0–60

5371

15 (0,9)

5 (0,1)

> 60

532

1 (1,1)

0 (0,1)

Напроксен 1000 мг/ сутки

0–60

243

1 (0,5)

0

> 60

166

0 (0,5)

0

img 1

Рис. 1. Кумулятивная вероятность серьезных желудочно-кишечных осложнений по группе лечения и продол­жительности экспозиции. Мел. — мелоксикам.

Таблица 3. Попарное сравнение групп по частоте тяжелых осложнений со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений в первые 60 дней лечения

Группы сравнения Желудочно-кишечные осложнения Сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения
Значение р*

Мелоксикам 7,5 мг в противо­вес мелоксикаму 15 мг

0,06

0,8

Мелоксикам 7,5 мг в противо­вес диклофенаку

0,02

0,02

Мелоксикам 7,5 мг в противо­вес пироксикаму

< 0,001

0,8

Мелоксикам 7,5 мг в противо­вес напроксену

0,003

0,5

Мелоксикам 15 мг в противо­вес диклофенаку

0,9

0,05

Мелоксикам 15 мг в противо­вес пироксикаму

0,03

0,6

Мелоксикам 15 мг в противо­вес напроксену

0,5

0,5

Диклофенак в противо­вес пироксикаму

0,09

0,06

Диклофенак в противо­вес напроксену

0,2

0,2

Пироксикам в противо­вес напроксену

0,7

0,6

*Оценка при помощи лог-ранк теста.

Число пациентов, за которыми наблюдение проводилось более 60 дней, было незначительным, поэтому в данной подгруппе результаты сравнения не являлись бы убедительными. Прием мелоксикама в суточной дозе 15 мг сопровождался риском тяжелых желудочно-кишечных осложнений, который был значимо ниже только по сравнению с группой пироксикама. Риск тромбоэмболических осложнений при приеме обеих доз мелоксикама был существенно ниже, чем на фоне лечения диклофенаком, однако значимых отличий по сравнению с группами пироксикама и напроксена обнаружено не было (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

За последние годы ряд новых НСПВП — целекоксиб, рофекоксиб2, вальдекоксиб и мелоксикам — был внедрен в практику с надеждой на улучшение желудочно-кишечной переносимости благодаря ограниченному влиянию на ЦОГ-1 или отсутствию такового в терапевтических дозах. Некоторые исследования засвидетельствовали снижение риска тяжелых желудочно-кишечных осложнений при приеме целекоксиба и рофекоксиба по сравнению с традиционными НСПВП. Данный анализ посвящен оценке риска доказанных желудочно-кишечных осложнений при приеме мелоксикама в совокупном материале 28 клинических исследований.


2Рофекоксиб в настоящее время уже снят с продажи в связи с риском сердечно-сосудистых осложнений. (Прим. переводч.)


Полученные результаты наводят на мысль, что при приеме мелоксикама в дозе 7,5 мг на протяжении периода до 2 месяцев риск тяжелых желудочно-кишечных осложнений существенно ниже, чем при приеме диклофенака 100 мг, напроксена 1000 мг либо пироксикама 20 мг. Для группы, принимавшей мелоксикам в дозе 15 мг, риск был значительно ниже, чем на фоне приема пироксикама, однако не ниже, чем при лечении диклофенаком и напроксеном. Результаты рандомизированного клинического исследования, охватившего 9323 пациента с остеоартритом, засвидетельствовали подобную клиническую эффективность мелоксикама 7,5 мг и диклофенака 100 мг, а итоги другого крупного рандомизированного исследования — мелоксикама 7,5 мг и пироксикама 100 мг. Yocum et al. не обнаружили различий в клинической эффективности мелоксикама 7,5 мг, 15 мг и диклофенака 100 мг.

Степень риска сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений в группах исследуемых НСПВП был подобным, хотя и несколько выше в группе диклофенака. Однако другие исследования наводят на мысль о способности селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышать риск тромбоэмболических осложнений: в одном из обширнейших исследований было засвидетельствовано, что прием рофекоксиба сопровождался возрастанием риска инфаркта миокарда в 5 раз по сравнению с группой, принимавшей напроксен. В то же время, Altman et al. (2002) сообщают, что мелоксикам благодаря своему противовоспалительному эффекту оказывал положительное влияние в плане профилактики инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией. Следует отметить, что эффект каждого из упомянутых средств в определенных дозах не изучался.

Преимуществами данного исследования являются обширная база данных о пациентах, принимавших мелоксикам, — свыше 20 000 лиц, что делает данные сравнимыми с крупнейшими эпидемиологическими исследованиями. В отличие от нескольких исследований целекоксиба и рофекоксиба, в данный анализ включались пациенты с бессимптомными язвами и язвенной болезнью в анамнезе, что повышает репрезентативность исследования относительно реальной популяции больных. В данном исследовании содержалась подробная информация о дозе препаратов и последствиях лечения (лабораторные и клинические данные) для слепой оценки тяжести желудочно-кишечных осложнений экспертным комитетом.

В то же время, в исследовании есть несколько ограничивающих факторов. Большинство пациентов лечились менее 2 месяцев, поэтому выяснить риск по истечении данного срока не представлялось возможным. В некоторых исследованиях, включенных в анализ, не было контрольных групп, а объединение групп лечения из различных исследований (при аналогичных дозах) не сохраняло преимуществ рандомизации относительно факторов риска осложнений. В протоколах исследований отсутствовали четкие указания на желудочно-кишечные осложнения. Не исключалось, что в некоторых случаях не были зафиксированы все необходимые клинические данные. В конечный анализ включались все сомнительные случаи во избежание недооценки риска. Что касается тяжести последствий (оцениваемой конечной точки), то вряд ли имели место случаи желудочно-кишечных кровотечений, которые не были зафиксированы в документации. Поэтому подход, при котором выделялись случаи с “неизвестными” последствиями, вероятно, сопровождался переоценкой риска массивных желудочно-кишечных кровотечений.

Сложно проводить сравнение в случае отсутствия рандомизации по каждому больному. В различных исследованиях конечные точки были различными. Только в последних исследованиях были предварительно определены критерии конечной точки и четкие указания, касающиеся мониторинга. В некоторых исследованиях для идентификации желудочно-кишечного осложнения требовались данные прямой визуализации.

В завершение следует сказать, что в нашем исследовании риск тяжелых желудочно-кишечных осложнений при приеме мелоксикама по сравнению с диклофенаком, напроксеном и пироксикамом был ниже и он зависит от дозы. В то же время, риск тромбоэмболических осложнений в целом был подобным, хотя и преобладал в группе диклофенака. Поскольку подавляющее большинство пациентов принимали лечение на протяжении периода до 2 месяцев, изучить отдаленный риск желудочно-кишечных и тромбоэмболических осложнений не представлялось возможным.

Подготовил Игорь Тумак