РИЗИК СЕРЙОЗНИХ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ТРОМБОЕМБОЛІЧНИХ УСКЛАДНЕНЬ ПРИ ЛІКУВАННІ МЕЛОКСИКАМОМ1

Скорочений виклад

G. Singh, S. Lanes, G. Triadafilopoulos
Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam
The American Journal of Medicine. Vol. 117; July 15, 2004: 100-106


1В Україні продається під торговою назвою Моваліс (фірма “Берінгер-Інгельгайм”).


Шлунково-кишкові ускладнення, пов’язані з лікуванням нестероїдними протизапальними препаратами (НСПЗП), становлять важливу проблему для системи охорони здоров’я. За оцінками авторів, лише у США серйозні шлунково-кишкові ускладнення зумовлюють приблизно 103 000 госпіталізацій та 16 500 випадків смерті щороку. Вважають, що ці ускладнення пов’язані із пригніченням циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) у слизівці травного каналу. Новітні НСПЗП пригнічують переважно ЦОГ-2, тому від них очікують зниження ризику таких ускладнень. Однак недавні дослідження засвідчили, що прийом одного із ЦОГ-2-селективних НСПЗП — рофекоксибу зумовив серйозні серцево-судинні тромбоемболічні ускладення.

Мелоксикам у дозволених терапевтичних дозах проявляє помірну активність щодо ЦОГ-1. Клінічні дослідження засвідчили його ефективність при нижчій частоті шлунково-кишкових ускладнень, ніж при прийомі диклофенаку або піроксикаму. Крім того, мелоксикам не пригнічує функцію тромбоцитів. На даний час цей засіб вивчали у більш ніж 150 дослідженнях, які проводили в більш як 100 країнах, однак окремі дослідження включали недостатньо хворих, щоб достовірно оцінити ризик клінічно важливих гастроінтестинальних ускладнень. Досі не виконано жодного великого рандомізованого клінічного дослідження, в якому б вивчали цю кінцеву точку. Тому автори провели аналіз сукупних результатів 28 клінічних досліджень з метою оцінки ризику серйозних шлунково-кишкових ускладнень і тромбоемболічних подій.

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Аналізували клінічні дослідження мелоксикаму, які відповідали таким критеріям: оральний прийом мелоксикаму в дозах 7,5 або 15 мг, планована тривалість лікування не менш ніж 21 день, група дослідження включала не менш ніж 20 пацієнтів, дослідження виконувалися у Північній Америці або Західній Європі і були завершені до 1 квітня 1999 р. Дослідження включали пацієнтів, які могли мати підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі через наявність безсимптомних виразок або виразкової хвороби в анамнезі. Результати порівнювали з наслідками лікування традиційними НСПЗП — диклофенаком, напроксеном і піроксикамом.

Дослідники вимагали повідомлення про всі побічні ефекти. Для сліпого аналізу документації комітетом експертів було створено первинний список зі 105 кодів побічних ефектів згідно із кодовою системою Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), який включав шлунково-кишкові кровотечі, перфорації і стеноз. Безпосередній інтерес становили такі діагнози, як виразка шлунка, шлунково-кишкові кровотечі, блювання кров’ю і мелена, а також такі близькі діагнози, як гастрит, прямокишкові кровотечі, коліт і дивертикуліт. Після ідентифікації усіх потенційних випадків виразкової хвороби створювали вторинний список, який включав 155 термінів для визначення симптомів шлунково-кишкових кровотеч, таких як біль у животі, диспепсія, нудота і анемія.

Документи, які вивчали експерти, містили інформацію про ендоскопічні, променеві та гістологічні дослідження, а також виписки з історій хвороби. Однак експерти не знали, з якого дослідження був даний пацієнт, чим і в якій дозі він лікувався.

Серйозними шлунково-кишковими ускладеннями вважали перфорацію шлунка або дванадцятипалої кишки (підтверджену інструментально, на операції або автопсії), стеноз воротаря або цибулини дванадцятипалої кишки (так само підтверджений) та гемодинамічно важливу шлунково-кишкову кровотечу (зниження рівня гемоглобіну принаймні на 20 г/л, гематокриту — принаймні на 6%, потреба у трансфузійній терапії за відсутності доказів будь-якої іншої причини).

Як тромбоемболічні ускладнення враховували інфаркт міокарда, коронарний тромбоз, оклюзію коронарних артерій, інфаркт мозку або мозочка, інсульт, ішемічний інсульт, судинні розлади мозку, емболію судин головного мозку, тромбоз сонних артерій, тромбоз артерій головного мозку і мозочка. Їх ідентифікували на основі звітів дослідників.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Для включення в аналіз було ідентифіковано 24 196 пацієнтів з 28 досліджень. З них 13 118 хворих приймали мелоксикам (10 158 осіб по 7,5 мг і 2960 по 15 мг), 5464 пацієнтів приймали диклофенак (5283 осіб по 100 мг/добу і 181 — по 150 мг/добу, під час аналізу ці підгрупи було об’єднано, оскільки диклофенак 150 мг приймали менш ніж 3,5% хворих), 5371 хворих приймали піроксикам по 20 мг/добу, 243 — напроксен по 500 мг двічі на день (табл. 1).

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнтів

Характеристики Мелоксикам 7,5 мг/добу (n = 10158) Мелоксикам 15 мг/добу (n = 2960) Диклофенак 100–150 мг/добу (n = 5464) Піроксикам 20 мг/добу (n = 5371) Напроксен 1000 мг/добу (n = 243)
Кількість (%) або середнє значення

Тривалість експозиції (днів)

33

179

35

41

117

Вік (років)

18–54

2822 (28)

1008 (34)

1503 (28)

1558 (29)

105 (43)

55–64

3186 (31)

853 (29)

1531 (28)

1706 (32)

73 (30)

≥65

4136 (41)

1099 (37)

2404 (44)

2095 (39)

65 (27)

Невідомо

14 (<1)

0

12 (0)

12 (0)

0

Стать

Чоловіків

3279 (32)

967 (33)

1779 (33)

1813 (34)

71 (29)

Жінок

6870 (68)

1993 (67)

3679 (67)

3548 (66)

172 (71)

Невідомо

9 (<1)

0

6 (<1)

10 (<1)

0

Виразки, перфорації, кровотечі в анамнезі

Так

406 (4)

63 (2)

157 (3)

236 (4)

12 (5)

Ні

7672 (76)

1938 (65)

4289 (78)

3832 (71)

156 (64)

Невідомо

2080 (20)

959 (32)

1018 (19)

1303 (24)

75 (31)

Прийом НСПЗП в анамнезі

Так

6625 (65)

2010 (64)

3727 (68)

3325 (62)

225 (93)

Ні

1913 (19)

414 (14)

986 (18)

1113 (21)

17 (7)

Невідомо

1620 (16)

536 (18)

751 (14)

933 (17)

1 (<1)

Показання до прийому НСПЗП

Остеоартрит

9411 (93)

1404 (47)

5283 (97)

4667 (87)

0

Ревматоїдний артрит

747 (7)

1433 (48)

181 (3)

554 (10)

243 (100)

Анкілозуючий спондиліт

0

121 (4)

0

108 (2)

0

Інші

0

2 (<1)

0

42 (1)

0

Медичну документацію по 448 випадках потенційних ускладнень вивчав зовнішній експертний комітет. У 394 випадках він виключив діагноз серйозних ускладнень з боку верхніх відділів травного каналу. Серед решти 54 пацієнтів у 37 випадках було виявлено чіткі докази серйозних шлунково-кишкових ускладнень. У 10 хворих були ознаки гемодинамічно суттєвої кровотечі, але не було виявлено її джерела. У 7 випадках не було достатньо докумен­тованих даних для встановлення чіткого діагнозу. Жоден з цих пацієнтів не мав кровотечі з нижніх відділів травного каналу (гемороїдальної або зумовленої дивертикульозом). Зроблено висновок, що у всіх 54 пацієнтів були випадки серйозних ускладнень з боку верхніх відділів травного каналу. З них 38 було включено у клінічні дослідження, що відповідали критеріям включення і виключення.

Прийом мелоксикаму в дозі 7,5 мг був пов’язаний із ризиком 0,03% серйозних гастроінтестинальних ускладнень упродовж 60 днів (табл. 2). Цей показник був суттєво нижчим, ніж при лікуванні диклофенаком, піроксикамом і напроксеном (табл. 3).

Таблиця 2. Оцінка ризику серйозних ускладнень з боку верхніх відділів травного каналу та серцево-судинних тромбоемболічних ускладнень залежно від групи хворих та тривалості лікування

Група лікування (доза) Тривалість (днів) Кількість пацієнтів Серйозні ускладнення з боку верхніх відділів травного каналу Серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення
Кількість (кумулятивний ризик у %)

Мелоксикам 7,5 мг/добу

0-60

10 158

3 (0,03)

8 (0,2)

>60

551

0 (0,03)

2 (0,8)

Мелоксикам 15 мг/добу

0-60

2960

5 (0,2)

5 (0,2)

>60

1684

4 (0,6)

7 (0,9)

Диклофенак 100–150 мг/добу

0-60

5464

7 (0,1)

13 (0,8)

>60

493

2 (1,3)

0 (0,8)

Піроксикам 20 мг/добу

0-60

5371

15 (0,9)

5 (0,1)

>60

532

1 (1,1)

0 (0,1)

Напроксен 1000 мг/добу

0-60

243

1 (0,5)

0

>60

166

0 (0,5)

0

img 1

Рис. 1. Кумулятивна імовірність серйозних шлунково-кишкових ускладнень за групою лікування і тривалістю експозиції. Мел. — мелоксикам.

Таблиця 3. Попарне порівняння груп щодо серйозних ускладнень з боку верхніх відділів травного каналу та серцево-судинних тромбоемболічних ускладнень протягом перших 60 днів лікування

Групи порівняння Шлунково-кишкові ускладнення Серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення
Значення р*

Мелоксикам 7,5 мг на противагу мелоксикаму 15 мг

0,06

0,8

Мелоксикам 7,5 мг на противагу диклофенаку

0,02

0,02

Мелоксикам 7,5 мг на противагу піроксикаму

<0,001

0,8

Мелоксикам 7,5 мг на противагу напроксену

0,003

0,5

Мелоксикам 15 мг на противагу диклофенаку

0,9

0,05

Мелоксикам 15 мг на противагу піроксикаму

0,03

0,6

Мелоксикам 15 мг на противагу напроксену

0,5

0,5

Диклофенак на противагу піроксикаму

0,09

0,06

Диклофенак на противагу напроксену

0,2

0,2

Піроксикам на противагу напроксену

0,7

0,6

*Оцінка за допомогою лог-ранк тесту.

Лише невелику кількість пацієнтів спостерігали довше, ніж 60 днів, і в цій підгрупі неможливо провести переконливе порівняння. Прийом мелоксикаму в добовій дозі 15 мг супроводжувався ризиком серйозних шлунково-кишкових ускладнень, який був значуще нижчим лише порівняно з групою піроксикаму. Ризик тромбоемболічних ускладнень при прийомі обох доз мелоксикаму був суттєво нижчим, ніж при прийомі диклофенаку, однак значущих відмінностей порівняно з групами піроксикаму і напроксену виявлено не було (табл. 3).

ОБГОВОРЕННЯ

Останніми роками низку нових НСПЗП — целекоксиб, рофекоксиб2, вальдекоксиб і мелоксикам — було впроваджено у практику зі сподіванням на поліпшення шлунково-кишкової переносимості завдяки обмеженому впливу у терапевтичних дозах на ЦОГ-1 або його відсутності. Деякі дослідження засвідчили зниження ризику серйозних шлунково-кишкових ускладнень при прийомі целекоксибу і рофекоксибу порівняно з традиційними НСПЗП.

Цей аналіз присвячений оцінці ризику доведених шлунково-кишкових ускладнень при прийомі мелоксикаму в об’єднаному матеріалі 28 клінічних досліджень.


2Рофекоксиб нині вже знято з продажу через ризик серцево-судинних ускладнень. (Прим. перекл.)


Результати наводять на думку, що при прийомі мелоксикаму в дозі 7,5 мг упродовж терміну до 2 міс. ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень суттєво нижчий, ніж при прийомі диклофенаку 100 мг, напроксену 1000 мг або піроксикаму 20 мг. Для групи, яка приймала мелоксикам 15 мг, ризик був суттєво нижчим, ніж при прийомі піроксикаму, але не був нижчим порівняно з диклофенаком і напроксеном. Результати рандомізованого клінічного дослідження, яке охоплювало 9323 пацієнтів з остеоартритом, засвідчили подібну клінічну ефективність мелоксикаму 7,5 мг і диклофенаку 100 мг, а інше велике рандомізоване дослідження — мелоксикаму 7,5 мг і піроксикаму 100 мг. Yocum et al. не виявили відмінностей у клінічній ефективності мелоксикаму 7,5 мг, 15 мг і диклофенаку 100 мг.

У дослідженні було також виявлено подібний ризик серцево-судинних тромбоемболічних ускладнень у групах досліджуваних НСПЗП, хоча він був дещо вищим у групі диклофенаку. Однак інші дослідження наводять на думку про потенціал селективних інгібіторів ЦОГ-2 підвищувати ризик тромбоемболічних ускладнень: велике дослідження засвідчило, що прийом рофекоксибу супроводжувався підвищенням ризику інфаркту міокарда у 5 разів порівняно з групою, яка приймала напроксен. Натомість Altman et al. (2002) повідомляють, що мелоксикам завдяки своєму протизапальному ефекту виявив позитивний вплив щодо запобігання інфаркту міокарду у пацієнтів з нестабільною стенокардією. Треба зазначити, що ефект конкретних доз кожного з цих засобів не з’ясовано.

Перевагами цього дослідження є велика база даних про пацієнтів, які приймали мелоксикам, — понад 20 000 осіб, що робить дані порівнянними з великими епідеміологічними дослідженнями. На відміну від кількох досліджень щодо целекоксибу і рофекоксибу, цей аналіз включав пацієнтів із безсимптомними виразками та виразковою хворобою в анамнезі, що збільшує репрезентативність дослідження щодо реальної популяції хворих. Це дослідження містило докладну інформацію про дозу ліків та наслідки лікування (лабораторні і клінічні дані) для сліпої оцінки серйозності шлунково-кишкових ускладнень комітетом експертів.

Водночас для дослідження характерні кілька обмежуючих моментів. Більшість пацієнтів лікувалися менш ніж 2 місяці, тому з’ясувати ризик пізніше цього терміну було неможливо. Деякі дослідження, включені в аналіз, не містили контрольних груп, а об’єднання груп лікування з різних досліджень (хоча й тими самими дозами) не зберігало переваг рандомізації щодо факторів ризику ускладнень. У протоколах досліджень не було чітких вказівок щодо шлунково-кишкових ускладнень. Не виключалося, що в деяких випадках не було зафіксовано усі необхідні клінічні дані. У кінцевий аналіз включали усі сумнівні випадки для уникнення недооцінки ризику. Через серйозність наслідків (оцінюваної кінцевої точки) навряд чи були випадки шлунково-кишкових кровотеч, яких не було зафіксовано у документації. Тому підхід, де виділяли випадки з “невідомими” наслідками, вірогідно супроводжувався переоцінкою ризику серйозних шлунково-кишкових кровотеч.

Важко проводити порівняння у випадку, коли не було рандомізації щодо кожного хворого. Різні дослідження мали різні кінцеві точки. Лише в новіших дослідженнях наперед визначено критерії кінцевої точки і чіткі вказівки щодо моніторингу. У деяких дослідженнях для ідентифікації шлунково-кишкового ускладення були потрібні дані прямої візуалізації.

Насамкінець треба сказати, що в нашому дослідженні виявлено нижчий ризик серйозних шлунково-кишкових ускладнень при прийомі мелоксикаму порівняно з диклофенаком, напроксеном і піроксикамом, і цей ризик залежить від дози. Натомість ризик тромбоемболічних ускладнень загалом був подібним, хоча й був найвищим у групі диклофенаку. Оскільки переважна більшість пацієнтів лікувалася менш ніж 2 місяці, з’ясувати довготривалий ризик шлунково-кишкових і тромбоемболічних ускладнень було неможливо.

Підготував Ігор Тумак