VADEMECUM

ЕКОЛОГІЧНИЙ КОНТРОЛЬ
ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО КАНАЛУ:
ПРОБІОТИКИ, ПРЕБІОТИКИ, ФУНКЦІОНАЛЬНА ЇЖА*

Ігор Коляда, Ігор Тумак

Кафедра ендоскопії та малоінвазивної хірургії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

*Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.

ФУНКЦІОНАЛЬНА ЇЖА

Факт, що їжа є джерелом енергії та всього необхідного для метаболізму і росту, очевидний давно. Нині дослідження дієтологів змістилися в бік вивчення специфічних фізіологічних ефектів їжі. Їжу вважають функціональною, якщо попри забезпечення нутритивного ефекту вона спроможна поліпшувати стан здоров’я та зменшувати частоту захворювань. Її компоненти відіграють додаткові функції, у тому числі поліпшують стан слизівки кишківника. Травний канал людини відіграє дві основні функції: є воротами для поживних речовин і водночас бар’єром щодо довкілля. Значення компонентів їжі щодо забезпечення цілісності слизівки травного каналу та її функції часто залишається непоміченим. Епітеліальні клітини слизівки кишки забезпечують надходження нутрієнтів у кров та лімфу, водночас вони залежні як від кровоплину, так і від вмісту просвіту кишки. Нутрієнти, як перебуваючи у просвіті кишки, так і вже поза ним, чинять також вплив на інші клітини слизівки: М-клітини, ентероендокринні клітини, інтраепітеліальні лімфоцити та різні типи клітин lamina propria.

Як уже було сказано, сучасна “західна” дієта містить мало сирих компонентів і надто мало мікроорганізмів. Фактично вся вона зазнає термічної обробки, дуже поширені консерви, солодощі, деякі продукти можуть навіть містити антибіотики. Таке харчування може позбавляти імунну систему важливих толерогенних сигналів з боку довкілля, до яких належать протизапальні процеси, індуковані специфічними мікробами і екзогенними антиоксидантами, що містяться у свіжих фруктах і овочах. Більшість даних про вплив нутрієнтів на стан шлунково-кишкового каналу отримано в експерименті, не всі ці дані можна відтворити у дослідженнях на людях. На жаль, більшість досліджень у цьому напрямі недостатньо чисельні і мають суттєві погрішності з погляду дизайну щодо критеріїв оцінки, рандомізації, контролю тощо. Тому ступінь доведеності багатьох положень і гіпотез щодо людини досі не високий.

Окрім пробіотиків і пребіотиків, про які вже докладно було сказано, під поняття “функціональна їжа” підпадають такі її складники, як амінокислоти глютамін і аргінін, вітамін А, мікроелемент цинк, n-3 поліненасичені жирні кислоти і нуклеотиди.

Ступінь доведеності поліпшення функцій організму
під впливом пробіотиків і пребіотиків

Тут треба наголосити на чіткому розмежуванні понять “функціональна їжа” та “харчові добавки”. За Ziesel, харчові добавки — це біологічно активні компоненти на нехарчовому матриксі, метою прийому яких є поліпшення здоров’я. Натомість функціональна їжа є складовою нормального харчування і в її основі лежить харчовий матрикс. На відміну від харчових добавок, які вважаються просто “перевіреними часом” і щодо користі яких немає строгих доказів, відносно складників функціональної їжі нині дедалі більше проводиться досліджень їх ефективності з позицій доказової медицини².

² Про харчові добавки див. також статтю “Харчові добавки і функціональна їжа: дві сторони медалі” у наступному числі журналу (рубрика “На закінчення номера”).

Глютамін є прекурсором синтезу нуклеотидів, субстратом для глюконеогенезу в печінці і відіграє важливу роль у транспорті іону амонію в нирках. Він також є важливим джерелом енергії для клітин, пул яких швидко оновлюється, таких як шлунково-кишковий епітелій, лімфоцити, фібробласти і ретикулоцити.

Глютатіон є основним антиоксидантом, який виявляють у високих концентраціях у слизівці шлунково-кишкового каналу, пригнічення його синтезу призводить до дегенерації слизівки, діареї і порушення росту. Синтез глютатіону в кишці залежить від наявності його попередників — амінокислот глютамату, цистеїну і гліцину. Харчовий глютамін сприяє синтезу глютатіону в кишці як шляхом деамінування глютатіону з утворенням глютатіону в артеріальній крові, яка надходить до клітин слизівки, так і через повсюдну наявність глютамінази серед клітин кишки. При ішемії та наступній реперфузії кишківника щурів лікування глютаміном допомагає зберегти концентрацію глютатіону у слизівці і знизити рівень маркерів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Експериментальні дані засвідчили зменшення проникності кишкової стінки при лікуванні глютаміном. У щурів і поросят, які перебували на парентеральному харчуванні, добавка глютаміну до сумішей зменшувала ступінь атрофії слизівки кишки. Деякі експериментальні моделі вказують на специфічну роль глютаміну як можливого медіатора адаптації при синдромі короткої кишки.

У людини за нормальних умов глютамін не є незамінною (есенціальною) амінокислотою. Однак при посиленому катаболізмі він вважається ситуаційно необхідним компонентом їжі. У людини при катаболічному стресі відбувається посилене “вимивання” глютаміну зі скелетної мускулатури. У пацієнтів, які перебувають на винятково парентеральному харчуванні підвищений ризик неадекватного надходження харчового глютаміну через нестійкість цієї амінокислоти у стандартних білкових розчинах. У такій ситуації — підвищене споживання і знижене надходження — може виникнути дефіцит глютаміну.

Численні дослідження на людях засвідчили, що збагачення їжі глютаміном поліпшує функції шлунково-кишкового каналу. Глютамін відіграє суттєву роль у запобіганні атрофії слизівки кишки при тривалому парентеральному харчуванні, у загоєнні слизівки після уражень, викликаних променевою і хіміотерапією. Він поліпшує кишкову і системну імунну функцію, сприяє нормалізації азотистого балансу і зменшує частоту бактеріальної транслокації та клінічних проявів сепсису. Оральна регідратація розчинами, які містять глютамін, ефективніша, ніж за допомогою стандартних розчинів, при гострій діареї.

Мета-аналіз 14 рандомізованих досліджень із введенням глютаміну засвідчив зниження частоти інфекції і летальності в хірургічних і критично хворих пацієнтів. Однак нині є потреба у проведенні великого рандомізованого дослідження з добре продуманим дизайном для остаточного з’ясування значення глютаміну у клініці щодо життєдіяльності шлунково-кишкової слизівки, її проникності та бактеріальної транслокації.

Аргінін відіграє важливу роль у транспорті, зберіганні та екскреції азоту, синтезі білка і метаболізмі аміаку через цикл сечовини. Більшість харчового аргініну видаляється під час першого проходження через черевний басейн кровоплину. Це свідчить про те, що тонка кишка є важливим місцем метаболізму аргініну. Вважають, що подібно до глютаміну, у нормі аргінін не є незамінною амінокислотою, але в умовах посиленого катаболізму (травма, сепсис тощо) він може стати необхідним. Інтерес до аргініну зумовлений його значенням як прекурсора NO, який утворюється під впливом NO-синтази (аргінін при цьому перетворюється на цитрулін). Як уже було сказано, невеликі кількості NO, які утворилися під впливом конститутивної NO-синтази, мають гомеостатичний, протизапальний ефект і підтримують у нормі бар’єр слизівки, а надмірна кількість, що утворилася під впливом індукабельної NO-синтази, — прозапальний вплив. Такий викид NO характерний для септичного шоку, ендотоксемії та підвищеної проникності слизівки кишки. У багатьох дослідженнях вивчали роль NO у розвитку запальних захворювань кишківника, при яких підвищений синтез цитокінів і проникність слизівки кишківника. Виявлено, що при активному виразковому коліті підвищена активність індуктабельної NO-синтази у слизівці порівняно із контрольними зразками кишки.

Численні експериментальні дослідження засвідчили важливість аргініну і NO для процесів імунного захисту та запалення. Введення підвищених кількостей аргініну викликає збільшення тимусу, посилену відповідь Т-лімфоцитів на мітогенну стимуляцію, підвищує спроможність синтезувати білки гострої фази при сепсисі. Аргінін важливий для синтезу сполучної тканини та білків, багатих на цю амінокислоту. Збагачення ним дієти поліпшує загоєння ран. Він зберігає функціонування слизового бар’єру кишківника після масивних резекцій тонкої кишки, поліпшує регенерацію після променевого коліту.

У здорових осіб призначення L-аргініну посилює активність NO-синтази і утворення NO. Підвищується мітотична відповідь периферичних лімфоцитів на стандартні стимули. У недоношених новонароджених із малою вагою тіла, які отримували харчування, збагачене аргініном, була суттєво нижча частота некротизуючого ентероколіту новонароджених. У багатьох клінічних дослідженнях вивчали вплив аргініну на перебіг захворювання у хворих із травмою, критично важкими захворюваннями і раком. Деякі дослідники вживали термін “імуно-посилююча дієта” щодо харчування, збагаченого аргініном. У багатьох дослідженнях вивчали комерційні суміші “Impact” та “Immune-Aid”, які, крім аргініну, містили підвищену кількість n-3 жирних кислот, амінокислот із розгалуженим ланцюгом і нуклеотидів. Мета-аналіз таких досліджень засвідчив зниження частоти інфекційних ускладнень у пацієнтів, які отримували такі суміші, однак для уточнення результатів необхідні подальші дослідження в цьому напрямку.

Цинк є центральним компонентом багатьох металоензимів, до яких належать лужна фосфатаза, карбоксипептидаза, тимідинкіназа та ДНК- і РНК-полімерази. Цинк є важливим компонентом клітинних мембран, відіграє роль в антиоксидантному захисті, регуляції експресії генів і синтезі білків. Його роль особливо важлива для слизівки та імунної системи, де відбувається швидке оновлення пулу клітин.

Експериментальні дослідження засвідчили, що при дефіциті цинку порушується абсорбція жирів і холестерину, вірогідно, через порушення синтезу хіломікронів. У цинк-дефіцитних щурів відзначено негативний натрієвий і водний баланс.

У людей при дефіциті цинку відзначено анорексію, гіпоеузію, алопецію, сповільнений ріст і статеве дозрівання. У багатьох дослідженнях пов’язують діарею і дефіцит цинку: підвищений вміст цинку в калі, негативний баланс його обміну і низька концентрація у тканинах. Багато клінічних досліджень засвідчують, що збагачення їжі цинком поліпшує результати лікування шлунково-кишкових захворювань у дітей. У багатьох дослідженнях, проведених у тропічних країнах (Індія, Бангладеш, Перу), призначення добавок цинку скорочувало тривалість гострої діареї, зменшувало кількість дефекацій протягом дня і поліпшувало показники проникності слизівки кишки. Аналіз об’єднаного матеріалу засвідчив також зниження летальності. Недавно проведений аналіз засвідчив, що збагачення раціону цинком у немовлят та дітей молодого віку (5–10 мг цинку на добу) зменшувало частоту діареї та пневмонії. Нині вивчають можливі механізми ефектів цику в організмі та питання про доцільність додавання цинку у стандартні розчини для оральної дегідратації.

Вітамін А відіграє центральну роль у забезпеченні цілісності епітелію, імунній функції та функції сітківки. Ще класичні дослідження відкривача вітаміну А Е. Мак-Коллума засвідчили, що він необхідний для нормального росту. Відзначено, що при дефіциті вітаміну А відбувається заміщення циліндричного епітелію на багатошаровий зроговілий у слинних залозах і трахеї, але ці зміни не стосуються травного каналу. У кишці відбувається порушення диференціації епітеліоцитів із зменшенням кількості келихоподібних клітин у криптах і ворсинах. При тривалому дефіциті вітаміну А знижується висота ворсин кишки, загалом гістологічні зміни помірні. Однак гістологічні зміни багато вираженіші, якщо дефіцит вітаміну А поєднується з іншими запальними або інфекційними ураженнями.

Спостереження за дітьми в умовах дефіциту вітаміну А (тропічні країни) засвідчили підвищений ризик діареї, респіраторних інфекцій та смерті. Мета-аналіз засвідчив, що збагачення дієти вітаміном А знижує смертність серед дітей молодого віку та немовлят приблизно на 30%. Плацебо-контрольоване дослідження, проведене в Індії, підтвердило, що великі дози вітаміну А поліпшують бар’єрну функцію слизівки кишки. Однак досі не з’ясовано, чи є вітамін А протективним нутрієнтом для травного тракту за умови, що в іншому відношенні харчування повноцінне.

MIT — МИНУЛЕ І МАЙБУТНЄ

Ще у 1877 р. Пастер і Жубер описали антагоністичну взаємодію між мікробами, а на межі ХІХ і ХХ століть Мечников писав про бактеріальну замісну терапію. Відтоді невелика група науковців наполегливо пропагувала бактеріотерапію і так зване MIT — “microbial interference treatment” — лікування, яке ґрунтується на конфлікті між мікробами. Однак в останні 50 років увагу було зосереджено майже винятково на антибіотико- та хіміотерапії інфекцій. Нині є багато підстав до поновлення інтересу до боротьби з інфекціями за допомогою MIT:

• антибіотикотерапія виявилася не такою успішною, як очікувалося. Вирішивши низку ключових проблем, вона породила нові;
• усе більше визнається той факт, що антибіотикотерапія руйнує протективну флору і таким чином сприяє майбутнім інфекціям;
• внаслідок зловживання і неправильного призначення антибіотиків зростає кількість патогенних штамів, стійких до антибіотиків;
• сучасна індустрія недостатньо справляється з випуском нових антибіотиків, ефективних проти штамів, які стійкі проти старих препаратів;
• зростає інтерес суспільства до екологічних методів лікування.

Резистентність мікроорганізмів до антибіотиків недавно стала предметом обговорення на спеціальній конференції, скликаній ВООЗ у 1994 р.

Лікарняний стаціонар з його специфічними екологічними умовами є місцем, де розвиваються госпітальні — нозокоміальні інфекції. Вважають, що у США нозокоміальна інфекція розвивається у 6% пацієнтів. Найвищий ризик у пацієнтів із супресією імунної системи: нозокоміальні інфекції виникають у половини пацієнтів із нейтропенією або після трансплантації. Високою є частота нозокоміальних інфекцій у хірургічному стаціонарі. Важливим є той факт, що у хворих із злоякісними захворюваннями системи крові інфекції посідають провідне місце серед причин ускладнень, 85% їх викликається кількома родинами мікроорганізмів — Enterobacteriaceae, Pseudomonaceae і Micrococcae. Ці потенційно патогенні мікроорганізми (ППМ — умовно патогенні) у здорових осіб можуть становити частину флори травного каналу, однак у виснажених хворих відбувається їх надмірний ріст і вони стають домінуючими, особливо у випадках антибіотикотерапії. Парадоксально: смертність від грамнегативної бактеремії, причинами якої є E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae та інші види, сягає 20–40% тобто майже така сама, як і в еру до запровадження антибіотиків.

Спроможність до адгезії є важливою передумовою колонізації патогенними мікроорганізмами і проявів вірулентності. Першим кроком інфекції є адгезія патогенів на слизівці кишки. Щоб ендотоксин досягнув клітин-мішеней, необхідна його концентрація на їх поверхні, що можливе тільки після адгезії бактерій. Слизівкова відповідь IgA запобігає адгезії бактерій. Під час стресу, особливо при ентеральному голоданні, адгезія бактерій підвищується, вірогідно, завдяки їх адаптації. Грамнегативні бактерії, які колонізують критично важких пацієнтів, мають вищу здатність до адгезії, ніж ті, що колонізують інших хворих. Spitz et al. недавно засвідчили, що з усіх чинників, які підвищують адгезію та вірулентність бактерій, недостатня кількість нутрієнтів це те, що зумовлює найбільш катастрофічні наслідки. Водночас зменшується продукція слизівкою IgA. Кишкове голодання виникає не лише в разі парентерального годування, а й при споживанні штучної так званої “дієти астронавтів”, де поживні речовини всмоктуються у проксимальних відділах тонкої кишки, а для товстокишкової мікрофлори залишається надто мало субстрату. Відтак, враховуючи вищесказане, не є несподіванкою результати K. A. Kudsk et al., які виявили зниження частоти сепсису на 78% в осіб з абдомінальною травмою при ентеральному харчуванні порівняно з групою, яка отримувала парентеральне харчування. За останні роки досягнуто значних успіхів в ентеральному харчуванні післяопераційних хворих. Отримано дані, що результати поліпшуються, якщо суміші для ентерального харчування збагачені аргініном, глютаміном, n-3-жирними кислотами і вітаміном Е. Вважать, що такі суміші повинні також містити волокно або субстрати для бактерій, сурфактанти і такі пробіотики, як L. plantarum 299 і L. rhamnosus.

У вивченні протективних властивостей нутрієнтів щодо травного каналу досі багато невирішених проблем, насамперед з погляду доказової медицини. Наразі клінічні дослідження щодо лікувального харчування та властивостей нутрієнтів і харчових добавок суттєво поступаються за дизайном і якістю виконання дослідженням 3 фази щодо інших лікувальних засобів. Багато методів дослідження можна відтворити лише в експерименті in vitro або на тваринах, клінічні дослідження мають суттєві недоліки щодо дизайну (чисельність груп, контроль, рандомізованість, критерії оцінки), а відтак і ступеня доведеності їх висновків. Харчові добавки досі можуть надходити на ринок і широко рекламуватися, тоді як ті чи інші їх ефекти не є достатньо доведеними. Тому в майбутньому необхідно провадити ретельно сплановані, достатньо чисельні, рандомізовані дослідження усіх елементів функціональної їжі, у тому числі пробіотиків і пребіотиків, із застосуванням найновіших методик дослідження ультраструктури слизівки кишки та її функцій (які не завжди змінюються лише паралельно структурним змінам) а також кишкової флори. Урядові органи повинні сприяти тому, щоб такі дослідження фінансово підтримувалися виробниками відповідних продуктів і завершувалися до маркетингу цієї продукції.

Література

1. Duggan C., Gannon J., Walker W. A. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract // Am. J. Clinical Nutrition. — May 1, 2002. — Vol. 75,№5. — P. 789-808.
2. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clinical Nutrition. — 2000. — Vol. 71,№6. — P. 1682S–1687S.
3. Isolauri E. Probiotics in human disease // Am. J. Clinical Nutrition. — 2001. — Vol. 73, №6. — P. 1142S–1146S.
4. Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora. Leading article. // Gut. — 1998. — Vol. 42. — P. 2-7.
5. Hamilton-Miller J. M. T. Probiotics and prebiotics in the elderly. // Postgrad. Med. J. — 2004. — Vol.80. — P. 447-451.