VADEMECUM

ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА:
ПРОБИОТИКИ, ПРЕБИОТИКИ, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПИЩА

(окончание)1

Игорь Коляда, Игорь Тумак

Кафедра эндоскопии и малоинвазивной хирургии Львовского национального медицинского университета им. Даниила Галицкого


1Начало см. в предыдущем номере журнала.


ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПИЩА

Тот факт, что пища является источником энергии и всего необходимого для метаболизма и роста, очевиден давно. В настоящее время исследования диетологов сместились в сторону изучения специфических физиологических эффектов пищи. Пища считается функциональной, если помимо обеспечения питательного эффекта она способна улучшать состояние здоровья и уменьшать заболеваемость. Ее компоненты выполняют дополнительные функции, в том числе улучшают состояние слизистой кишечника. Пищеварительный тракт человека выполняет две основные функции: он является воротами для поступления питательных веществ и одновременно барьером относительно окружающей среды. Роль компонентов пищи, обеспечивающая целостность слизистой пищеварительного тракта и ее функции, часто остается незамеченной. Эпителиальные клетки слизистой кишечника обеспечивают поступление питательных веществ в кровь и лимфу, в то же время их функция зависит как от кровоснабжения, так и от содержимого просвета кишки. Питательные вещества, находясь как в просвете кишечника, так и уже за его пределами, также оказывают влияние на другие клетки слизистой: М-клетки, энтероэндокринные клетки, интраэпителиальные лимфоциты и различные типы клеток lamina propria.

Как уже было сказано, современная “западная” диета содержит сырые (необработанные) компоненты в низком количестве и крайне мало микроорганизмов. Фактически все современные продукты подвергаются термической обработке, в частности, очень распространены консервы, сладости, в некоторых продуктах даже могут содержаться антибиотики. Такое питание лишает иммунную систему важнейших толерогенных сигналов со стороны окружающей среды, к которым относятся противовоспалительные процессы, индуцированные специфическими микробами и экзогенными антиоксидантами, содержащимися в свежих фруктах и овощах. Большинство данных о влиянии пищевых продуктов на состояние желудочно-кишечного тракта было получено в эксперименте, не все из них можно воссоздать в исследованиях на людях. К сожалению, большинство исследований в данном направлении включали довольно мало пациентов, им свойственны существенные погрешности с точки зрения дизайна относительно критериев оценки, рандомизации, контроля и т. п. Следовательно, степень доказанности многих положений и гипотез относительно человека недостаточно высока.

Помимо пробиотиков и пребиотиков, о которых уже подробно упоминалось, под термином “функциональная пища” подразумеваются такие ее составляющие, как аминокислоты глютамин и аргинин, витамин А, микроэлемент цинк, n-3 полиненасыщенные жирные кислоты и нуклеотиды.

Степень доказанности улучшения функций организма
под влиянием пробиотиков и пребиотиков

Эффекты Степень доказанности
Пробиотики Пребиотики

Непереносимость лактозы

Высокая

Неизвестно

Иммуностимуляция

Предварительные данные

Неизвестно

Мутагенез (относительно эпителия толстой кишки)

Предварительные данные

Неизвестно

Гипохолестеринемия

Эффект отсутствует

Предварительные данные

Гиполипидемия

Неизвестно

Обнадеживающие данные

Кишечная флора

Предварительные данные

Высокая

Биоусваиваемость кальция

Неизвестно

Обнадеживающие данные

Здесь следует подчеркнуть необходимость четкого разграничения понятий “функциональная пища” и “пищевые добавки”. По Ziesel, пищевые добавки — это биологически активные компоненты на непищевой основе, целью приема которых является улучшение здоровья, тогда как функциональная пища является составляющей нормального рациона, а в ее основе лежат продукты питания. В отличие от пищевых добавок, которые считаются просто “проверенными временем” и относительно пользы которых четкие доказательства отсутствуют, в настоящее время проводится все больше исследований компонентов функциональной пищи, их эффективности с позиций доказательной медицины2.


2О пищевых добавках см. также статью “Пищевые добавки и функциональная пища: две стороны медали” в следующем номере журнала (рубрика “В окончание номера”).


Глютамин является прекурсором синтеза нуклеотидов, субстратом для глюконеогенеза в печени, играя важную роль в транспорте иона аммония в почках. Он также представляет собой важнейший источник энергии для быстро обновляющихся клеток, таких как эпителий желудочно-кишечного тракта, лимфоциты, фибробласты и ретикулоциты.

Глютатион является основным антиоксидантом, присутствующим в высоких концентрациях в слизистой желудочно-кишечного тракта, угнетение его синтеза приводит к дегенерации слизистой, диарее и нарушениям роста. Синтез глютатиона в кишечнике зависит от наличия его предшественников — аминокислот глютамата, цистеина и глицина. Пищевой глютамин способствует синтезу глютатиона в кишке как путем дезаминирования глютатиона с образованием глютатиона в артериальной крови, поступающей к клеткам слизистой, так и благодаря повсеместной доступности глютаминазы в клетках кишки. При ишемии и последующей реперфузии кишечника крыс лечение глютамином помогает сохранить концентрацию глютатиона в слизистой и снизить уровень маркеров перекисного окисления липидов (ПОЛ). Экспериментальные данные засвидетельствовали уменьшение проницаемости кишечной стенки при лечении глютамином. У крыс и поросят, находящихся на парентеральном питании, добавление глютамина в смеси приводило к уменьшению атрофии слизистой кишечника. Некоторые экспериментальные модели указывают на специфическую роль глютамина как вероятного медиатора адаптации при синдроме короткой кишки.

У человека в физиологических условиях глютамин не является незаменимой (эссенциальной) аминокислотой, однако при повышенном катаболизме считается ситуационно необходимым компонентом пищи. У человека при катаболическом стрессе происходит усиленное “вымывание” глютамина из скелетной мускулатуры. У пациентов, находящихся исключительно на парентеральном питании, повышен риск неадекватного поступления пищевого глютамина в связи с нестойкостью данной аминокислоты в стандартных белковых растворах. В такой ситуации — повышенный расход и недостаточное поступление — может развиваться дефицит глютамина.

Многочисленные исследования на людях засвидетельствовали, что обогащение пищи глютамином улучшает функции желудочно-кишечного тракта. Глютамин играет важную роль в профилактике атрофии слизистой кишки при продолжительном парентеральном питании, в процессах заживления слизистой после поражения вследствие лучевой и химиотерапии. Он повышает иммунную функцию кишечника и системный иммунитет, способствует нормализации азотистого баланса и снижает частоту бактериальной транслокации и клинических проявлений сепсиса. Оральная регидратация растворами, содержащими глютамин, эффективнее, нежели при помощи стандартных растворов, при острой диарее.

Мета-анализ 14 рандомизированных исследований с введением глютамина за­свиде­тельство­вал снижение частоты инфицирования и летальности среди хирургических больных и пациентов с терминальными состояниями. Однако в настоящее время возникла необходимость в проведении большого рандомизированного исследования с хорошо продуманным дизайном для окончательного выяснения влияния глютамина на состояние слизистой желудочно-кишечного тракта, ее проницаемость и бактериальную транслокацию в клинических условиях.

Аргинин играет важную роль в транспорте, депонировании и экскреции азота, синтезе белка и метаболизме аммиака через цикл мочевины. Большая часть пищевого аргинина выводится при первом прохождении через брюшной бассейн, что свидетельствует о том, что тонкий кишечник является важнейшим местом метаболизма аргинина. Считается, что, подобно глютамину, в норме аргинин не является незаменимой аминокислотой, однако в условиях повышенного катаболизма (травма, сепсис и т. п.) он может стать необходимым. Интерес к аргинину обусловлен его значением как прекурсора NO, образующегося под влиянием NO-синтазы (аргинин при этом превращается в цитруллин). Как уже упоминалось выше, небольшие количества NO, образующиеся под влиянием конститутивной NO-синтазы, оказывают гомеостатический, противовоспалительный эффект, поддерживают защитный барьер слизистой, а повышенные количества, образующиеся под влиянием индуцибельной NO-синтазы, — противовоспалительное влияние. Такой выброс NO характерен для септического шока, эндотоксемии и повышенной проницаемости слизистой кишки. Во многих исследованиях изучалась роль NO в развитии воспалительных заболеваний кишечника, при которых активируется синтез цитокинов и повышается проницаемость слизистой кишечника. Доказано, что при остром язвенном колите возрастает активность индуцибельной NO-синтазы в слизистой по сравнению с контрольными образцами кишки.

Многочисленные экспериментальные исследования засвидетельствовали роль аргинина и NO в процессах иммунной защиты и воспаления. Введение повышенных количеств аргинина приводит к увеличению тимуса, усиленному ответу Т-лимфоцитов на митогенную стимуляцию, повышает способность синтезировать белки острой фазы при сепсисе. Аргинин участвует в процессах синтеза соединительной ткани и белков, богатых данной аминокислотой. Диета, обогащенная им, улучшает заживление ран. Он способствует сохранению функции слизистого барьера кишечника после массивных резекций тонкой кишки, улучшает регенерацию после лучевого колита.

У здоровых лиц назначение L-аргинина повышает активность NO-синтазы и продукцию NO. Ускоряется митоз лимфоцитов периферической крови в ответ на стандартные стимулы. У недоношенных новорожденных с низкой массой тела, получавших питание, обогащенное аргинином, отмечалось существенное снижение частоты некротизирующего энтероколита новорожденных. Во многих клинических исследованиях изучалось влияние аргинина на течение заболевания у больных с тяжелой травмой, терминальными состояниями и раком. Некоторые исследователи применяли термин “иммуно-стимулирующая диета” относительно питания, обогащенного аргинином. Во многих исследованиях изучались коммерческие смеси “Impact” и “Immune-Aid”, которые помимо аргинина были обогащены n-3 жирными кислотами, аминокислотами с разветвленной цепью и нуклеотидами. Мета-анализ упомянутых исследований засвидетельствовал снижение частоты инфекционных осложнений у пациентов, получавших такие смеси, однако для уточнения результатов необходимы дальнейшие исследования в данном направлении.

Цинк является ключевым звеном многих металлоферментов, к которым относятся щелочная фосфатаза, карбоксипептидаза, тимидинкиназа и ДНК- и РНК-полимеразы. Цинк является важнейшим компонентом клеточных мембран, играет роль в антиоксидантной защите, регуляции экспрессии генов и синтезе белков. Его роль особенно важна для слизистой и иммунной системы, где имеет место быстрое обновление пула клеток.

Экспериментальные исследования засвидетельствовали, что при дефиците цинка нарушается абсорбция жиров и холестерина, вероятно, в связи с нарушением синтеза хиломикронов. У цинк-дефицитных крыс отмечался отрицательный натриевый и водный баланс.

У людей при дефиците цинка отмечалась анорексия, гипогевзия, алопеция, отставание в росте и задержка полового созревания. Во многих исследованиях наблюдалась взаимосвязь диареи и дефицита цинка: повышенное содержание цинка в кале, отрицательный цинковый баланс и низкая концентрация в тканях. Многие клинические исследования свидетельствуют, что обогащение пищи цинком улучшает результаты лечения желудочно-кишечных заболеваний у детей. Во многих исследованиях, проведенных в тропических странах (Индия, Бангладеш, Перу), назначение добавок цинка сокращало продолжительность периода острой диареи, уменьшало частоту дефекации на протяжении дня и улучшало показатели проницаемости слизистой кишечника. Совокупный анализ засвидетельствовал также снижение летальности. Недавно проведенный анализ показал, что обогащение рациона новорожденных и детей младшего возраста цинком (5–10 мг в сутки) уменьшало частоту диареи и пневмонии. В настоящее время изучаются возможные механизмы эффектов цинка в организме и вопрос целесообразности добавления цинка в стандартные растворы для оральной дегидратации.

Витамин А играет ключевую роль в обеспечении целостности эпителия, иммунной функции и функции сетчатки. Кроме того, классические исследования первооткрывателя витамина А Е. Мак-Коллума засвидетельствовали, что он необходим для нормального роста. Отмечалось, что при дефиците витамина А отмечается замещение цилиндрического эпителия многослойным ороговевающим в слюнных железах и трахее, однако данные изменения не касаются пищеварительного тракта. В кишечнике нарушается дифференцировка эпителиоцитов с уменьшением числа бокаловидных клеток в криптах и ворсинах. При длительном дефиците витамина А снижается высота кишечных ворсин, хотя в целом гистологические изменения умеренные. Однако гистологические изменения усугубляются при сочетании дефицита витамина А с другими воспалительными либо инфекционными поражениями.

Наблюдение за детьми в условиях дефицита витамина А (тропические страны) засвидетельствовали повышенный риск диареи, респираторных инфекций и смерти. Мета-анализ показал, что обогащение диеты витамином А обуславливает снижение смертности среди детей младшего возраста и новорожденных приблизительно на 30%. Плацебо-контролированное исследование, проведенное в Индии, подтвердило, что высокие дозы витамина А улучшают барьерную функцию слизистой кишки. Однако пока не доказано, что витамин А оказывает защитное влияние на пищеварительный тракт при условии, что в ином отношении питание полноценное.

MIT — ПРОШЛОЕ И БУДУЩЕЕ

Еще в 1877 г. Пастером и Жубером были описаны антагонистические взаимоотношения между микробами, а на границе ХІХ и ХХ века Мечников описал бактериальную заместительную терапию. С тех пор небольшой группой ученых упорно пропагандировалась бактериотерапия и так называемое MIT — “microbial interference treatment” — лечение, основанное на микробном конфликте. Однако в последние 50 лет внимание было сосредоточено практически только на антибиотико- и химиотерапии инфекций. В настоящее время существует ряд оснований для возобновления интереса к борьбе с инфекциями при помощи MIT:

  • антибиотикотерапия оказалась не такой успешной, как ожидалось. Решив ряд ключевых проблем, она породила новые;
  • все чаще признается тот факт, что антибиотикотерапия уничтожает защитную флору, способствуя таким образом дальнейшему инфицированию;
  • вследствие неправильного и избыточного назначения антибиотиков возрастает число патогенных штаммов, устойчивых к антибиотикам;
  • современная индустрия не способна адекватно обеспечивать новыми антибиотиками, эффективными в отношении штаммов, устойчивых к старым препаратам;
  • возрастает интерес общества к экологическим методам лечения.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам недавно стала предметом обсуждения на специальной конференции, созванной ВОЗ в 1994 г.

Стационар лечебного учреждения с его специфическими экологическими условиями является резервуаром для развития госпитальных — нозокомиальных инфекций. Считается, что в США нозокомиальная инфекция имеет место у 6% пациентов. У пациентов с иммуносупрессией риск ее развития максимален: нозокомиальные инфекции наблюдаются у половины пациентов с нейтропенией и у перенесших трансплантацию. Частота нозокомиальных инфекций в хирургическом стационаре достаточно высока. Важен тот факт, что у больных со злокачественными заболеваниями крови инфекциям отводится главное место среди причин осложнений, 85% их вызвано сразу несколькими семействами микроорганизмов — Enterobacteriaceae, Pseudomonaceae и Micrococcae. Эти условно патогенные микроорганизмы (УПМ) у здоровых лиц могут представлять часть флоры пищеварительного тракта, однако у истощенных болных наблюдается их избыточный рост с последующим преобладанием, особенно на фоне антибиотикотерапии. Парадоксально: смертность от бактериемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae и другими видами), достигает 20–40% и является практически такой же, как и в доантибиотиковую эру.

Способность к адгезии является важным условием колонизации патогенными микроорганизмами и проявления вирулентности. Первым этапом инфицирования является адгезия патогенных микроорганизмов на слизистой кишечника. Чтобы эндотоксин достиг клеток-мишеней, необходимо, чтобы он накопился на их поверхности, а это возможно только после адгезии бактерий. Слизистый ответ IgA предотвращает адгезию бактерий. Во время стресса, особенно при энтеральном голодании, адгезия бактерий повышается, вероятно, благодаря их адаптации. У грамотрицательных бактерий, колонизирующих пациентов с терминальными состояниями, способность к адгезии меньше, нежели у микроорганизмов, колонизирующих других больных. Spitz et al. недавно засвидетельствовали, что из всех факторов, повышающих адгезию и вирулентность бактерий, дефицит питательных веществ является фактором, приводящим к наиболее катастрофическим последствиям. В то же время снижается продукция IgA слизистой. Кишечное голодание возникает не только при парентеральном питании, но и при соблюдении “диеты астронавтов”, когда питательные вещества всасываются в проксимальных отделах тонкого кишечника, а для толстокишечной микрофлоры остается слишком мало субстрата. Следовательно, учитывая вышесказанное, не являются неожиданными результаты K. A. Kudsk et al., свидетельствующие о снижении частоты сепсиса на 78% у лиц с абдоминальной травмой при энтеральном питании, по сравнению с группой, получавшей парентеральное питание. За последние годы энтеральное питание послеоперационных больных усовершенствовалось. Были получены данные, что при обогащении смесей для энтерального питания аргинином, глютамином, n-3-жирными кислотами и витамином Е результаты лечения улучшаются. Считается, что такие смеси дополнительно должны содержать волокна либо субстраты для бактерий, сурфактанты и такие пробиотики, как L. plantarum 299 и L. rhamnosus.

Относительно защитного влияния продуктов на пищеварительный тракт до сих пор имеется ряд нерешенных проблем, в первую очередь с точки зрения доказательной медицины. В настоящее время клинические исследования лечебного питания и свойств питательных веществ и пищевых добавок существенно проигрывают по дизайну и качеству проведения по сравнению с исследованиями 3 фазы других лекарственных средств. Многие методы исследования можно воссоздать только в эксперименте in vitro либо на животных, клинические исследования имеют существенные недостатки в плане дизайна (число пациентов в группе, контроль, рандомизация, критерии оценки), а следовательно, и степени доказанности их результатов. Пищевые добавки все еще могут поступать на рынок и широко рекламироваться в то время, когда те или иные их эффекты в достаточной степени не доказаны. Поэтому в будущем следует провести тщательно спланированные, достаточно многочисленные рандомизированные исследования всех элементов функциональной пищи, в том числе пробиотиков и пребиотиков, с применением новейших методик исследования ультраструктуры слизистой кишечника и ее функций (которые не всегда изменяются только параллельно структурным изменениям), а также кишечной флоры. Правительственные органы должны способствовать тому, чтобы такие исследования получали финансовую поддержку производителей соответствующих продуктов и до поступления данной продукции на рынок уже были завершены.

Литература:

  1. Duggan C., Gannon J., Walker W. A. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract // Am. J. Clinical Nutrition. — May 1, 2002. — Vol. 75,№5. — P. 789-808.
  2. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clinical Nutrition. — 2000. — Vol. 71,№6. — P. 1682S–1687S.
  3. Isolauri E. Probiotics in human disease // Am. J. Clinical Nutrition. — 2001. — Vol. 73, №6. — P. 1142S–1146S.
  4. Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora. Leading article. // Gut. — 1998. — Vol. 42. — P. 2-7.
  5. Hamilton-Miller J. M. T. Probiotics and prebiotics in the elderly. // Postgrad. Med. J. — 2004. — Vol.80. — P. 447-451.