VADEMECUM
ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА:
ПРОБИОТИКИ, ПРЕБИОТИКИ, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПИЩА
(окончание)1
Игорь Коляда, Игорь Тумак
1Начало см. в предыдущем номере журнала.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПИЩА
Тот факт, что пища является источником энергии и всего необходимого для метаболизма и роста, очевиден давно. В настоящее время исследования диетологов сместились в сторону изучения специфических физиологических эффектов пищи. Пища считается функциональной, если помимо обеспечения питательного эффекта она способна улучшать состояние здоровья и уменьшать заболеваемость. Ее компоненты выполняют дополнительные функции, в том числе улучшают состояние слизистой кишечника. Пищеварительный тракт человека выполняет две основные функции: он является воротами для поступления питательных веществ и одновременно барьером относительно окружающей среды. Роль компонентов пищи, обеспечивающая целостность слизистой пищеварительного тракта и ее функции, часто остается незамеченной. Эпителиальные клетки слизистой кишечника обеспечивают поступление питательных веществ в кровь и лимфу, в то же время их функция зависит как от кровоснабжения, так и от содержимого просвета кишки. Питательные вещества, находясь как в просвете кишечника, так и уже за его пределами, также оказывают влияние на другие клетки слизистой: М-клетки, энтероэндокринные клетки, интраэпителиальные лимфоциты и различные типы клеток lamina propria.
Как уже было сказано, современная “западная” диета содержит сырые (необработанные) компоненты в низком количестве и крайне мало микроорганизмов. Фактически все современные продукты подвергаются термической обработке, в частности, очень распространены консервы, сладости, в некоторых продуктах даже могут содержаться антибиотики. Такое питание лишает иммунную систему важнейших толерогенных сигналов со стороны окружающей среды, к которым относятся противовоспалительные процессы, индуцированные специфическими микробами и экзогенными антиоксидантами, содержащимися в свежих фруктах и овощах. Большинство данных о влиянии пищевых продуктов на состояние желудочно-кишечного тракта было получено в эксперименте, не все из них можно воссоздать в исследованиях на людях. К сожалению, большинство исследований в данном направлении включали довольно мало пациентов, им свойственны существенные погрешности с точки зрения дизайна относительно критериев оценки, рандомизации, контроля и т. п. Следовательно, степень доказанности многих положений и гипотез относительно человека недостаточно высока.
Помимо пробиотиков и пребиотиков, о которых уже подробно упоминалось, под термином “функциональная пища” подразумеваются такие ее составляющие, как аминокислоты глютамин и аргинин, витамин А, микроэлемент цинк, n-3 полиненасыщенные жирные кислоты и нуклеотиды.
Степень доказанности улучшения функций организма
под влиянием пробиотиков и пребиотиков
Эффекты | Степень доказанности | |
---|---|---|
Пробиотики | Пребиотики | |
Непереносимость лактозы |
Высокая |
Неизвестно |
Иммуностимуляция |
Предварительные данные |
Неизвестно |
Мутагенез (относительно эпителия толстой кишки) |
Предварительные данные |
Неизвестно |
Гипохолестеринемия |
Эффект отсутствует |
Предварительные данные |
Гиполипидемия |
Неизвестно |
Обнадеживающие данные |
Кишечная флора |
Предварительные данные |
Высокая |
Биоусваиваемость кальция |
Неизвестно |
Обнадеживающие данные |
Здесь следует подчеркнуть необходимость четкого разграничения понятий “функциональная пища” и “пищевые добавки”. По Ziesel, пищевые добавки — это биологически активные компоненты на непищевой основе, целью приема которых является улучшение здоровья, тогда как функциональная пища является составляющей нормального рациона, а в ее основе лежат продукты питания. В отличие от пищевых добавок, которые считаются просто “проверенными временем” и относительно пользы которых четкие доказательства отсутствуют, в настоящее время проводится все больше исследований компонентов функциональной пищи, их эффективности с позиций доказательной медицины2.
2О пищевых добавках см. также статью “Пищевые добавки и функциональная пища: две стороны медали” в следующем номере журнала (рубрика “В окончание номера”).
Глютамин является прекурсором синтеза нуклеотидов, субстратом для глюконеогенеза в печени, играя важную роль в транспорте иона аммония в почках. Он также представляет собой важнейший источник энергии для быстро обновляющихся клеток, таких как эпителий желудочно-кишечного тракта, лимфоциты, фибробласты и ретикулоциты.
Глютатион является основным антиоксидантом, присутствующим в высоких концентрациях в слизистой желудочно-кишечного тракта, угнетение его синтеза приводит к дегенерации слизистой, диарее и нарушениям роста. Синтез глютатиона в кишечнике зависит от наличия его предшественников — аминокислот глютамата, цистеина и глицина. Пищевой глютамин способствует синтезу глютатиона в кишке как путем дезаминирования глютатиона с образованием глютатиона в артериальной крови, поступающей к клеткам слизистой, так и благодаря повсеместной доступности глютаминазы в клетках кишки. При ишемии и последующей реперфузии кишечника крыс лечение глютамином помогает сохранить концентрацию глютатиона в слизистой и снизить уровень маркеров перекисного окисления липидов (ПОЛ). Экспериментальные данные засвидетельствовали уменьшение проницаемости кишечной стенки при лечении глютамином. У крыс и поросят, находящихся на парентеральном питании, добавление глютамина в смеси приводило к уменьшению атрофии слизистой кишечника. Некоторые экспериментальные модели указывают на специфическую роль глютамина как вероятного медиатора адаптации при синдроме короткой кишки.
У человека в физиологических условиях глютамин не является незаменимой (эссенциальной) аминокислотой, однако при повышенном катаболизме считается ситуационно необходимым компонентом пищи. У человека при катаболическом стрессе происходит усиленное “вымывание” глютамина из скелетной мускулатуры. У пациентов, находящихся исключительно на парентеральном питании, повышен риск неадекватного поступления пищевого глютамина в связи с нестойкостью данной аминокислоты в стандартных белковых растворах. В такой ситуации — повышенный расход и недостаточное поступление — может развиваться дефицит глютамина.
Многочисленные исследования на людях засвидетельствовали, что обогащение пищи глютамином улучшает функции желудочно-кишечного тракта. Глютамин играет важную роль в профилактике атрофии слизистой кишки при продолжительном парентеральном питании, в процессах заживления слизистой после поражения вследствие лучевой и химиотерапии. Он повышает иммунную функцию кишечника и системный иммунитет, способствует нормализации азотистого баланса и снижает частоту бактериальной транслокации и клинических проявлений сепсиса. Оральная регидратация растворами, содержащими глютамин, эффективнее, нежели при помощи стандартных растворов, при острой диарее.
Мета-анализ 14 рандомизированных исследований с введением глютамина засвидетельствовал снижение частоты инфицирования и летальности среди хирургических больных и пациентов с терминальными состояниями. Однако в настоящее время возникла необходимость в проведении большого рандомизированного исследования с хорошо продуманным дизайном для окончательного выяснения влияния глютамина на состояние слизистой желудочно-кишечного тракта, ее проницаемость и бактериальную транслокацию в клинических условиях.
Аргинин играет важную роль в транспорте, депонировании и экскреции азота, синтезе белка и метаболизме аммиака через цикл мочевины. Большая часть пищевого аргинина выводится при первом прохождении через брюшной бассейн, что свидетельствует о том, что тонкий кишечник является важнейшим местом метаболизма аргинина. Считается, что, подобно глютамину, в норме аргинин не является незаменимой аминокислотой, однако в условиях повышенного катаболизма (травма, сепсис и т. п.) он может стать необходимым. Интерес к аргинину обусловлен его значением как прекурсора NO, образующегося под влиянием NO-синтазы (аргинин при этом превращается в цитруллин). Как уже упоминалось выше, небольшие количества NO, образующиеся под влиянием конститутивной NO-синтазы, оказывают гомеостатический, противовоспалительный эффект, поддерживают защитный барьер слизистой, а повышенные количества, образующиеся под влиянием индуцибельной NO-синтазы, — противовоспалительное влияние. Такой выброс NO характерен для септического шока, эндотоксемии и повышенной проницаемости слизистой кишки. Во многих исследованиях изучалась роль NO в развитии воспалительных заболеваний кишечника, при которых активируется синтез цитокинов и повышается проницаемость слизистой кишечника. Доказано, что при остром язвенном колите возрастает активность индуцибельной NO-синтазы в слизистой по сравнению с контрольными образцами кишки.
Многочисленные экспериментальные исследования засвидетельствовали роль аргинина и NO в процессах иммунной защиты и воспаления. Введение повышенных количеств аргинина приводит к увеличению тимуса, усиленному ответу Т-лимфоцитов на митогенную стимуляцию, повышает способность синтезировать белки острой фазы при сепсисе. Аргинин участвует в процессах синтеза соединительной ткани и белков, богатых данной аминокислотой. Диета, обогащенная им, улучшает заживление ран. Он способствует сохранению функции слизистого барьера кишечника после массивных резекций тонкой кишки, улучшает регенерацию после лучевого колита.
У здоровых лиц назначение L-аргинина повышает активность NO-синтазы и продукцию NO. Ускоряется митоз лимфоцитов периферической крови в ответ на стандартные стимулы. У недоношенных новорожденных с низкой массой тела, получавших питание, обогащенное аргинином, отмечалось существенное снижение частоты некротизирующего энтероколита новорожденных. Во многих клинических исследованиях изучалось влияние аргинина на течение заболевания у больных с тяжелой травмой, терминальными состояниями и раком. Некоторые исследователи применяли термин “иммуно-стимулирующая диета” относительно питания, обогащенного аргинином. Во многих исследованиях изучались коммерческие смеси “Impact” и “Immune-Aid”, которые помимо аргинина были обогащены n-3 жирными кислотами, аминокислотами с разветвленной цепью и нуклеотидами. Мета-анализ упомянутых исследований засвидетельствовал снижение частоты инфекционных осложнений у пациентов, получавших такие смеси, однако для уточнения результатов необходимы дальнейшие исследования в данном направлении.
Цинк является ключевым звеном многих металлоферментов, к которым относятся щелочная фосфатаза, карбоксипептидаза, тимидинкиназа и ДНК- и РНК-полимеразы. Цинк является важнейшим компонентом клеточных мембран, играет роль в антиоксидантной защите, регуляции экспрессии генов и синтезе белков. Его роль особенно важна для слизистой и иммунной системы, где имеет место быстрое обновление пула клеток.
Экспериментальные исследования засвидетельствовали, что при дефиците цинка нарушается абсорбция жиров и холестерина, вероятно, в связи с нарушением синтеза хиломикронов. У цинк-дефицитных крыс отмечался отрицательный натриевый и водный баланс.
У людей при дефиците цинка отмечалась анорексия, гипогевзия, алопеция, отставание в росте и задержка полового созревания. Во многих исследованиях наблюдалась взаимосвязь диареи и дефицита цинка: повышенное содержание цинка в кале, отрицательный цинковый баланс и низкая концентрация в тканях. Многие клинические исследования свидетельствуют, что обогащение пищи цинком улучшает результаты лечения желудочно-кишечных заболеваний у детей. Во многих исследованиях, проведенных в тропических странах (Индия, Бангладеш, Перу), назначение добавок цинка сокращало продолжительность периода острой диареи, уменьшало частоту дефекации на протяжении дня и улучшало показатели проницаемости слизистой кишечника. Совокупный анализ засвидетельствовал также снижение летальности. Недавно проведенный анализ показал, что обогащение рациона новорожденных и детей младшего возраста цинком (5–10 мг в сутки) уменьшало частоту диареи и пневмонии. В настоящее время изучаются возможные механизмы эффектов цинка в организме и вопрос целесообразности добавления цинка в стандартные растворы для оральной дегидратации.
Витамин А играет ключевую роль в обеспечении целостности эпителия, иммунной функции и функции сетчатки. Кроме того, классические исследования первооткрывателя витамина А Е. Мак-Коллума засвидетельствовали, что он необходим для нормального роста. Отмечалось, что при дефиците витамина А отмечается замещение цилиндрического эпителия многослойным ороговевающим в слюнных железах и трахее, однако данные изменения не касаются пищеварительного тракта. В кишечнике нарушается дифференцировка эпителиоцитов с уменьшением числа бокаловидных клеток в криптах и ворсинах. При длительном дефиците витамина А снижается высота кишечных ворсин, хотя в целом гистологические изменения умеренные. Однако гистологические изменения усугубляются при сочетании дефицита витамина А с другими воспалительными либо инфекционными поражениями.
Наблюдение за детьми в условиях дефицита витамина А (тропические страны) засвидетельствовали повышенный риск диареи, респираторных инфекций и смерти. Мета-анализ показал, что обогащение диеты витамином А обуславливает снижение смертности среди детей младшего возраста и новорожденных приблизительно на 30%. Плацебо-контролированное исследование, проведенное в Индии, подтвердило, что высокие дозы витамина А улучшают барьерную функцию слизистой кишки. Однако пока не доказано, что витамин А оказывает защитное влияние на пищеварительный тракт при условии, что в ином отношении питание полноценное.
MIT — ПРОШЛОЕ И БУДУЩЕЕ
Еще в 1877 г. Пастером и Жубером были описаны антагонистические взаимоотношения между микробами, а на границе ХІХ и ХХ века Мечников описал бактериальную заместительную терапию. С тех пор небольшой группой ученых упорно пропагандировалась бактериотерапия и так называемое MIT — “microbial interference treatment” — лечение, основанное на микробном конфликте. Однако в последние 50 лет внимание было сосредоточено практически только на антибиотико- и химиотерапии инфекций. В настоящее время существует ряд оснований для возобновления интереса к борьбе с инфекциями при помощи MIT:
- антибиотикотерапия оказалась не такой успешной, как ожидалось. Решив ряд ключевых проблем, она породила новые;
- все чаще признается тот факт, что антибиотикотерапия уничтожает защитную флору, способствуя таким образом дальнейшему инфицированию;
- вследствие неправильного и избыточного назначения антибиотиков возрастает число патогенных штаммов, устойчивых к антибиотикам;
- современная индустрия не способна адекватно обеспечивать новыми антибиотиками, эффективными в отношении штаммов, устойчивых к старым препаратам;
- возрастает интерес общества к экологическим методам лечения.
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам недавно стала предметом обсуждения на специальной конференции, созванной ВОЗ в 1994 г.
Стационар лечебного учреждения с его специфическими экологическими условиями является резервуаром для развития госпитальных — нозокомиальных инфекций. Считается, что в США нозокомиальная инфекция имеет место у 6% пациентов. У пациентов с иммуносупрессией риск ее развития максимален: нозокомиальные инфекции наблюдаются у половины пациентов с нейтропенией и у перенесших трансплантацию. Частота нозокомиальных инфекций в хирургическом стационаре достаточно высока. Важен тот факт, что у больных со злокачественными заболеваниями крови инфекциям отводится главное место среди причин осложнений, 85% их вызвано сразу несколькими семействами микроорганизмов — Enterobacteriaceae, Pseudomonaceae и Micrococcae. Эти условно патогенные микроорганизмы (УПМ) у здоровых лиц могут представлять часть флоры пищеварительного тракта, однако у истощенных болных наблюдается их избыточный рост с последующим преобладанием, особенно на фоне антибиотикотерапии. Парадоксально: смертность от бактериемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae и другими видами), достигает 20–40% и является практически такой же, как и в доантибиотиковую эру.
Способность к адгезии является важным условием колонизации патогенными микроорганизмами и проявления вирулентности. Первым этапом инфицирования является адгезия патогенных микроорганизмов на слизистой кишечника. Чтобы эндотоксин достиг клеток-мишеней, необходимо, чтобы он накопился на их поверхности, а это возможно только после адгезии бактерий. Слизистый ответ IgA предотвращает адгезию бактерий. Во время стресса, особенно при энтеральном голодании, адгезия бактерий повышается, вероятно, благодаря их адаптации. У грамотрицательных бактерий, колонизирующих пациентов с терминальными состояниями, способность к адгезии меньше, нежели у микроорганизмов, колонизирующих других больных. Spitz et al. недавно засвидетельствовали, что из всех факторов, повышающих адгезию и вирулентность бактерий, дефицит питательных веществ является фактором, приводящим к наиболее катастрофическим последствиям. В то же время снижается продукция IgA слизистой. Кишечное голодание возникает не только при парентеральном питании, но и при соблюдении “диеты астронавтов”, когда питательные вещества всасываются в проксимальных отделах тонкого кишечника, а для толстокишечной микрофлоры остается слишком мало субстрата. Следовательно, учитывая вышесказанное, не являются неожиданными результаты K. A. Kudsk et al., свидетельствующие о снижении частоты сепсиса на 78% у лиц с абдоминальной травмой при энтеральном питании, по сравнению с группой, получавшей парентеральное питание. За последние годы энтеральное питание послеоперационных больных усовершенствовалось. Были получены данные, что при обогащении смесей для энтерального питания аргинином, глютамином, n-3-жирными кислотами и витамином Е результаты лечения улучшаются. Считается, что такие смеси дополнительно должны содержать волокна либо субстраты для бактерий, сурфактанты и такие пробиотики, как L. plantarum 299 и L. rhamnosus.
Относительно защитного влияния продуктов на пищеварительный тракт до сих пор имеется ряд нерешенных проблем, в первую очередь с точки зрения доказательной медицины. В настоящее время клинические исследования лечебного питания и свойств питательных веществ и пищевых добавок существенно проигрывают по дизайну и качеству проведения по сравнению с исследованиями 3 фазы других лекарственных средств. Многие методы исследования можно воссоздать только в эксперименте in vitro либо на животных, клинические исследования имеют существенные недостатки в плане дизайна (число пациентов в группе, контроль, рандомизация, критерии оценки), а следовательно, и степени доказанности их результатов. Пищевые добавки все еще могут поступать на рынок и широко рекламироваться в то время, когда те или иные их эффекты в достаточной степени не доказаны. Поэтому в будущем следует провести тщательно спланированные, достаточно многочисленные рандомизированные исследования всех элементов функциональной пищи, в том числе пробиотиков и пребиотиков, с применением новейших методик исследования ультраструктуры слизистой кишечника и ее функций (которые не всегда изменяются только параллельно структурным изменениям), а также кишечной флоры. Правительственные органы должны способствовать тому, чтобы такие исследования получали финансовую поддержку производителей соответствующих продуктов и до поступления данной продукции на рынок уже были завершены.
Литература:
- Duggan C., Gannon J., Walker W. A. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract // Am. J. Clinical Nutrition. — May 1, 2002. — Vol. 75,№5. — P. 789-808.
- Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clinical Nutrition. — 2000. — Vol. 71,№6. — P. 1682S–1687S.
- Isolauri E. Probiotics in human disease // Am. J. Clinical Nutrition. — 2001. — Vol. 73, №6. — P. 1142S–1146S.
- Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora. Leading article. // Gut. — 1998. — Vol. 42. — P. 2-7.
- Hamilton-Miller J. M. T. Probiotics and prebiotics in the elderly. // Postgrad. Med. J. — 2004. — Vol.80. — P. 447-451.