РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Епохальне дослідження:
вплив карведилолу на виживання в пацієнтів,
які перенесли інфаркт міокарда і мають дисфункцію лівого шлуночка (CAPRICORN)

Скорочений виклад

W. S. Colucci
Am J Cardiol 2004;93(suppl):13B-16B

Довготривалий позитивний ефект бета-блокаторів при вторинній профілактиці смерті і повторного інфаркту міокарда (ІМ) у пацієнтів, які перенесли гострий ІМ, було чітко доведено в кількох рандомізованих клінічних дослідженнях, в які загалом було включено майже 30 000 пацієнтів. Також було встановлено, що інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) поліпшують виживання, коли терапію ними розпочинають рано (в межах перших кількох днів) після гострого ІМ у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ). Однак до проведення дослідження CAPRICORN не було відомо, чи бета-блокатори дають додаткову користь, коли їх додають до інгібіторів АПФ у пацієнтів із зниженою систолічною функцією ЛШ після перенесеного ІМ. До проведення дослідження CAPRICORN з досліджень пацієнтів, які перенесли ІМ, переважно виключали тих, що мали серцеву недостатність, і не оцінювали систематично функцію лівого шлуночка. Крім того, ці дослідження проводили до широкого застосування методів реперфузії (а саме, фібринолітичної терапії і первинної черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики), аспірину та інгібіторів АПФ, кожен з яких позитивно вплинув на клінічні наслідки в пацієнтів з гострим ІМ. Дослідження CAPRICORN було спеціально сконструйовано, щоб перевірити гіпотезу про те, що карведилол, призначений у ранньому післяінфарктному періоді на доповнення до загальноприйнятої терапії (в тому числі інгібіторами АПФ), знизить захворюваність і смертність у пацієнтів з дисфункцією ЛШ і наявністю або відсутністю клінічних проявів серцевої недостатності.

Дизайн і методи

Популяція пацієнтів. CAPRICORN було багатоцентровим, мультинаціональним, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, в яке включили 1959 пацієнтів, які мали гострий ІМ і фракцію викиду ЛШ (ФВЛШ) ≤40% (визначали методом двомірної ЕхоКГ або радіонуклідної вентрикулографії). Пацієнти повинні були отримувати інгібітор АПФ протягом ≥48 год., за винятками тих випадків, коли було підтверджено непереносимість цих препаратів. Пацієнтів з серцевою недостатністю і постійною потребою у внутрішньовенних діуретиках або ізотропних засобах виключали; також виключали з дослідження пацієнтів з нестабільною стенокардією, систолічним АТ <90 мм рт. ст., неконтрольованою гіпертензією, частотою серцевих скорочень <60 уд. за хв., нестабільним діабетом 1 типу, астмою, а також іншими окремими показаннями для тривалого призначення бета-блокаторів.

Дизайн. Пацієнти були рандомізовані на прийом або плацебо (n = 984), або карведилолу (n = 975) в дозі 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг чи 25 мг орально двічі на день. Пацієнтів титрували до максимально переносимої дози, яку застосовували в дослідженні, але не вище цільової дози 25 мг двічі на день. У протоколі було зазначено режим титрування (починали лікування з дози 6,25 мг двічі на день і переходили до 12,5 мг двічі на день у межах 3–10 днів, а після цього до цільової дози 25 мг двічі на день у межах 5–10 днів).

Аналіз. Пацієнтів спостерігали, доки не виникло 633 підтверджених первинних кінцевих точок. Первинною кінцевою точкою була смертність від усіх причин. Однак, оскільки загальна смертність була нижчою, ніж очікували, що перешкоджало вчасному завершенню дослідження, тому прийняли ко-первинну кінцеву точку, яка включала оригінальну первинну кінцеву точку (смертність від усіх причин) плюс перша з наперед визначених вторинних кінцевих точок (смертність від усіх причин або серцево-судинна госпіталізація). Вторинними кінцевими точками були також раптова смерть і госпіталізація з приводу серцевої недостатності. Іншим клінічним наслідком, який оцінювали, був повторний нефатальний ІМ.

Результати

Первинні результати. Загалом було рандомізовано 1959 пацієнтів і за ними спостерігали в середньому 1,3 року. Дослідження завершили, як і планувалось, коли було підтверджено 633 первинні кінцеві точки. Загалом в остаточний аналіз було включено 707 первинних кінцевих точок. Вихідні характеристики в обох групах були подібними. Середня фракція викиду ЛШ була 33%. У більшості пацієнтів був передній ІМ (57%). Приблизно 33% пацієнтів потребували внутрішньовенних діуретиків і майже 50% отримали реперфузійну терапію (переважно тромболізис).

Із 940 пацієнтів, які увійшли у фазу підтримуючого лікування, 74% у групі карведилолу досягли максимальної дози 25 мг двічі на день, а 11% і 7% досягли відповідно доз 12,5 мг і 6,25 двічі на день. Препарат відмінили з інших причин, ніж смерть, у 20% пацієнтів з групи карведилолу і 18% пацієнтів з групи плацебо.

Було 116 смертей у групі карведилолу (12%) на противагу 151 смерті (15%) у групі плацебо — зниження на 23% оригінальної первинної кінцевої точки смертності від усіх причин (р = 0,03; рис. 1). Загалом 340 пацієнтів (35%) померли або мали серцево-судинну госпіталізацію у групі карведилолу на противагу 367 (37%) у групі плацебо. Таким чином, ревізована первинна кінцева точка смертності від усіх причин або серцево-судинної госпіталізації (рис. 2) була знижена на 8%, що не досягло статистичної значущості (р = 0,30).

img 1

Рис. 1. Криві Каплана-Меєра для смертності від усіх причин у групах карведилолу і плацебо (р = 0,031).

img 2

Рис. 2. Криві Каплана-Меєра для смертності від усіх причин і серцево-судинної госпіталізації у групах карведилолу і плацебо (р = 0,30).

Вторинні результати. Наперед визначеними вторинними кінцевими точками були раптова смерть і госпіталізація з приводу серцевої недостатності. Раптова смерть була знижена на 26% у групі карведилолу (р = 0,10). Госпіталізації з приводу серцевої недостатності були знижені на 14% (р = 0,22).

Серцево-судинна смертність була знижена на 25% (р = 0,02). Частота нефатального ІМ була знижена на 41% (р = 0,01) і комбінована кінцева точка смертності від усіх причин або нефатального ІМ була знижена на 29% (р = 0,002; рис. 3).

img 3

Рис. 3. Криві Каплана-Меєра для смертності від усіх причин або нефатального ІМ у групах карведилолу і плацебо (р = 0,002).

Клінічне значення. Результати дослідження CAPRICORN мають важливе значення для раннього лікування пацієнтів з гострим ІМ, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка або серцевою недостатністю. Хоча є достатньо даних на підтримку застосування бета-блокаторів у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, до проведення дослідження CAPRICORN не було контрольованих даних, які би дали змогу визначити роль бета-блокаторів при лікуванні дисфункції лівого шлуночка у ранньому післяінфарктному періоді.

Найважливішою єдиною знахідкою дослідження CAPRICORN є те, що карведилол знизив смертність від усіх причин на 23%. Хоча оригінально первинною кінцевою точкою була смертність від усіх причин, її модифікували, включивши до неї серцево-судинні госпіталізації з метою охопити більшу кількість клінічних подій. Тому показник р (0,03) був би статистично значущим за умови оригінального дизайну дослідження, але він не досяг статистичної значущості після модифікації кінцевої точки.

Яким чином ми повинні інтерпретувати результати дослідження CAPRICORN? Суворий статистичний підхід веде нас до висновку, що первинна кінцева точка не була досягнута. Однак інтерпретація результатів повинна брати до уваги історичний контекст дослідження. Дослідження CAPRICORN є першим контрольованим дослідженням бета-блокатора у післяінфарктних пацієнтів у сучасну еру і взагалі першим дослідженням бета-блокатора в післяінфарктних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка. Можливо, ще більше значення має ймовірність того, що CAPRICORN буде останнім плацебо-контрольованим дослідженням бета-блокатора в післяінфарктних пацієнтів. Цю думку підтверджує складність проведення цього дослідження в США та інших країнах, де багато лікарів вже зробили висновок на підставі даних з досліджень серцевої недостатності і пацієнтів після ІМ, що бета-блокатори будуть корисними для пацієнтів, в яких після гострого ІМ виникла дисфункція лівого шлуночка. Таким чином, незважаючи на проблему з дизайном, CAPRICORN має критичне значення щодо майбутнього призначення бета-блокаторів у ранньому післяінфарктному періоді.

При ретроспективній оцінці не викликає сумніву, що CAPRICORN не було ні чистим дослідженням пацієнтів з серцевою недостатністю, ні постінфарктних пацієнтів; скоріше це було унікальне гібридне дослідження. У цьому контексті важливо зважити ефекти на інші кінцеві точки, більш типові для досліджень пацієнтів, що перенесли ІМ, а саме повторний ІМ чи комбінація повторного ІМ і смертності від усіх причин. У дослідженні CAPRICORN виявили зниження на 41% повторних нефатальних ІМ і на 29% зниження комбінованої кінцевої точки повторного ІМ чи смертності від усіх причин. Обидві ці знахідки мають важливе значення для клінічної практики.

Які ми повинні зробити висновки з дослідження CAPRICORN? Коли загальні результати дослідження CAPRICORN розглядати в історичному контексті досліджень пацієнтів після ІМ і досліджень пацієнтів з серцевою недостатністю, вони підсилюють висновок про те, що карведилол знижує смертність після ІМ. Зниження на 23% смертності від усіх причин є подібним до того, яке передбачили з мета-аналізу 24-х контрольованих досліджень бета-блокаторів після ІМ. Аналогічно, ефект є подібним до того, який передбачили на основі ретроспективного аналізу впливу застосування бета-блокатора в пацієнтів, рандомізованих до інгібітору АПФ у дослідженнях SAVE та AIRE.

Яким є клінічний вплив дослідження CAPRICORN? Знахідки позитивного впливу на виживання у дослідженні CAPRICORN є особливо важливими, оскільки дослідження проводили в пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ і в багатьох випадках реперфузійну терапію, адже жоден з цих методів не був у наявності під час ранніх досліджень бета-блокаторів після ІМ. Щоб кількісно оцінити клінічне значення дослідження, треба розрахувати число пацієнтів, яких необхідно лікувати протягом 1 року, щоб урятувати одне життя. Для дослідження CAPRICORN цей показник становить 43, що є ідентичним показнику, отриманому в дослідженнях інгібіторів АПФ після ІМ. Оскільки практично всі пацієнти в дослідженні CAPRICORN (98%) отримували інгібітор АПФ, позитивний ефект карведилолу є доповнюючим до ефекту інгібітору АПФ.

Висновок

CAPRICORN було першим контрольованим дослідженням терапії бета-блокатором у пацієнтів після ІМ в сучасну еру і першим дослідженням, яке оцінювало роль бета-блокатора в постінфарктних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка. Дані дослідження забезпечують переконливі докази, що карведилол чинить клінічно важливий ефект на виживання у цій підгрупі пацієнтів високого ризику. Важливо наголосити, що хоча пацієнти в дослідженні CAPRICORN мали суттєву дисфункцію лівого шлуночка і в багатьох випадках потребували терапії діуретиками для контролю симптомів серцевої недостатності, з дослідження виключали пацієнтів з найбільш важкою серцевою недостатністю, які потребували постійної терапії внутрішньовенними діуретиками або інотропними засобами. Тому таких пацієнтів не треба розцінювати як кандидатів для призначення бета-блокатора, доки не буде досягнуто адекватного рівня гемодинамічної компенсації.

Отримані дані підтримують висновок, що застосування карведилолу (бета-блокатора) повинно бути складовою стандартної терапії в пацієнтів з постінфарктною дисфункцією лівого шлуночка чи серцевою недостатністю за відсутності протипоказань.

Підготував Володимир Павлюк