РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эпохальное исследование:
влияние карведилола на выживаемость пациентов с дисфункцией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда (CAPRICORN)
Сокращенное изложение
Длительный положительный эффект бета-блокаторов при вторичной профилактике смерти и повторного инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, перенесших острый ИМ, было четко доказано в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, в которые, в целом, были включены практически 30 000 пациентов. Также было установлено, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) улучшают выживаемость при раннем начале их применения (в пределах первых нескольких дней) после острого ИМ у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Однако до проведения исследования CAPRICORN не было известно, приносят ли бета-блокаторы дополнительную пользу, если ими дополняется лечение ингибиторами АПФ у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ после перенесенного ИМ. До проведения исследования CAPRICORN из исследований пациентов, перенесших ИМ, преимущественно исключались имевшие сердечную недостаточность, и функция левого желудочка систематически не оценивалась. Кроме того, эти исследования проводились до широкого применения методов реперфузии (а именно, фибринолитической терапии и первичной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики), аспирина и ингибиторов АПФ, каждый из которых положительно повлиял на клинические последствия у пациентов с острым ИМ. Исследование CAPRICORN было специально построено для проверки гипотезы, что карведилол, назначенный в раннем постинфарктном периоде в дополнение к общепринятой терапии (в том числе ингибиторами АПФ), снизит заболеваемость и смертность у пациентов с дисфункцией ЛЖ и наличием либо отсутствием клинических проявлений сердечной недостаточности.
Дизайн и методы
Популяция пациентов. CAPRICORN было многоцентровым, мультинациональным, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролированным исследованием, в которое были включены 1959 пациентов, перенесших острый ИМ и имевших фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ) ≤40% (определялась методом двумерной ЭхоКГ или радионуклидной вентрикулографии). Пациенты должны были получать ингибитор АПФ на протяжении ≥48 час., за исключением случаев подтвержденной непереносимости этих препаратов. Пациенты с сердечной недостаточностью и постоянной потребностью во внутривенных диуретиках или инотропных средствах исключались; также исключались из исследования пациенты с нестабильной стенокардией, систолическим АД <90 мм рт. ст., неконтролированной гипертензией, частотой сердечных сокращений <60 уд. в мин., нестабильным диабетом 1 типа, астмой, а также другими отдельными противопоказаниями для продолжительного назначения бета-блокаторов.
Дизайн. Пациенты были рандомизированы на прием плацебо (n = 984) или карведилола (n = 975) в дозе 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг орально два раза в день. Пациентов титровали до максимально переносимой дозы, используемой в исследовании, но не выше целевой дозы 25 мг два раза в день. В протоколе был отмечен режим титрования (лечение начиналось с дозы 6,25 мг два раза в день, потом переходили до 12,5 мг два раза в день в пределах 3–10 дней, а после этого до целевой дозы 25 мг два раза в день в пределах 5–10 дней).
Анализ. За пациентами велось наблюдение до возникновения 633 подтвержденных первичных конечных точек. Первичной конечной точкой была смертность по всем причинам. Однако, поскольку общая смертность была ниже, чем ожидалось, что препятствовало своевременному завершению исследования, приняли ко-первичную конечную точку, включавшую оригинальную первичную конечную точку (смертность по всем причинам) плюс первая из предварительно определенных вторичных конечных точек (смертность по всем причинам или госпитализация по причине сердечно-сосудистой патологии). Вторичными конечными точками были также внезапная смерть и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Другим клиническим последствием, которое оценивалось, был повторный нефатальный ИМ.
Результаты
Первичные результаты. В целом было рандомизировано 1959 пациентов, за ними велось наблюдение в среднем 1,3 года. Исследование завершилось, как и планировалось, когда были подтверждены в 633 случаях первичные конечные точки. В целом, в окончательный анализ были включены 707 первичных конечных точек. Исходные характеристики в обеих группах были подобны. Средняя фракция выброса ЛЖ составляла 33%. У большинства пациентов ИМ был передней локализации (57%). Приблизительно 33% пациентов нуждались во внутривенном введении диуретиков и практически 50% получали реперфузионную терапию (преимущественно тромболизис).
Из 940 пациентов, вошедших в фазу поддерживающего лечения, 74% в группе карведилола достигли максимальной дозы 25 мг два раза в день, а 11% и 7% достигли, соответственно, доз 12,5 мг и 6,25 два раза в день. Препарат был отменен не по причине смерти у 20% пациентов группы карведилола и у18% пациентов из группы плацебо.
В группе карведилола было 116 случаев смерти (12%) в противовес 151 случаю смерти (15%) в группе плацебо — снижение на 23% оригинальной первичной конечной точки смертности по всем причинам (р = 0,03; рис. 1). В целом, 340 пациентов (35%) умерли или были госпитализированы в связи с сердечно-сосудистой патологией в группе карведилола в противовес 367 (37%) в группе плацебо. Таким образом, ревизированная первичная конечная точка смертности от всех причин либо сердечно-сосудистой госпитализации (рис. 2) была снижена на 8%.
Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера, отражающие смертность по всем причинам в группах карведилола и плацебо (р = 0,031).
Рис. 2. Кривые Каплана-Мейера, отражающие смертность от всех причин и госпитализацию в связи с сердечно-сосудистой патологией в группах карведилола и плацебо (р = 0,30).
Вторичные результаты. Предварительно определенными вторичными конечными точками были внезапная смерть и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Внезапная смерть была снижена на 26% в группе карведилола (р = 0,10). Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снизилась на 14% (р = 0,22).
Сердечно-сосудистая смертность была снижена на 25% (р = 0,02). Частота нефатального ИМ уменьшилась на 41% (р = 0,01) и комбинированная конечная точка смертности по всем причинам или нефатального ИМ была снижена на 29% (р = 0,002; рис. 3).
Рис. 3. Кривые Каплана-Мейера, отражающие смертность по всем причинам или нефатальный ИМ в группах карведилола и плацебо (р = 0,002).
Клиническое значение. Результаты исследования CAPRICORN имеют важное значение для раннего лечения пациентов с острым ИМ, осложненным дисфункцией левого желудочка либо сердечной недостаточностью. Несмотря на то что данных в поддержку применения бета-блокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью вполне достаточно, до проведения исследования CAPRICORN контролированных данных, которые бы позволили определить роль бета-блокаторов при лечении дисфункции левого желудочка в раннем постинфарктном периоде, не было.
Важнейшей единственной находкой исследования CAPRICORN является то, что использование карведилола привело к снижению смертности по всем причинам на 23%.
Каким образом мы должны интерпретировать результаты исследования CAPRICORN? Исследование CAPRICORN является первым контролированным исследованием бета-блокатора у постинфарктных пациентов в настоящее время и вообще первым исследованием бета-блокатора у постинфарктных пациентов с дисфункцией левого желудочка. Возможно, еще большее значение имеет вероятность того, что CAPRICORN будет последним плацебо-контролированным исследованием бета-блокатора у постинфарктных пациентов. Данное мнение подтверждает сложность проведения этого исследования в США и других странах, где многие врачи уже сделали вывод на основании данных из исследований сердечной недостаточности и пациентов после ИМ, что бета-блокаторы будут полезными для пациентов, у которых после острого ИМ развилась дисфункция левого желудочка. Таким образом, CAPRICORN имеет критическое значение относительно дальнейшего назначения бета-блокаторов в раннем постинфарктном периоде.
При ретроспективной оценке не вызывает сомнений, что CAPRICORN не было ни чистым исследованием пациентов с сердечной недостаточностью, ни постинфарктных пациентов; скорее всего, это было уникальное гибридное исследование. В этом контексте важно взвесить эффекты на другие конечные точки, более типичные для исследований пациентов, перенесших ИМ, а именно повторный ИМ или комбинация повторного ИМ и смертности по всем причинам. В исследовании CAPRICORN обнаружено снижение частоты повторных нефатальных ИМ на 41%, а комбинированной конечной точки повторного ИМ или смертности по всем причинам на 29%. Обе эти находки имеют важное значение для клинической практики.
Какие выводы мы должны сделать из исследования CAPRICORN? Если общие результаты исследования CAPRICORN рассматривать в историческом контексте исследований пациентов после ИМ и исследований пациентов с сердечной недостаточностью, они поддерживают вывод о том, что карведилол снижает смертность после ИМ. Снижение смертности по всем причинам на 23% подобно тому, которое предполагалось исходя из данных мета-анализа 24-х контролированных исследований бета-блокаторов после ИМ. Аналогично эффект подобен тому, который ожидался на основе ретроспективного анализа влияния применения бета-блокатора у пациентов, рандомизированных на прием ингибитора АПФ в исследованиях SAVE и AIRE.
Какое клиническое значение исследования CAPRICORN? Находки положительного влияния на выживаемость в исследовании CAPRICORN особенно важны, поскольку исследование проводилось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ и во многих случаях реперфузионную терапию, так как ни один из этих методов не был в наличии во время ранних исследований бета-блокаторов после ИМ. Чтобы количественно оценить клиническое значение исследования, нужно рассчитать число пациентов, которых необходимо лечить на протяжении 1 года, чтобы спасти одну жизнь. Для исследования CAPRICORN этот показатель составляет 43, что идентично показателю, полученному в исследованиях ингибиторов АПФ после ИМ. Поскольку практически все пациенты в исследовании CAPRICORN (98%) получали ингибитор АПФ, положительный эффект карведилола является дополняющим к эффекту ингибитора АПФ.
Вывод
CAPRICORN было первым контролированным исследованием терапии бета-блокатором у пациентов после ИМ в настоящее время и первым исследованием, оценивавшем роль бета-блокатора у постинфарктных пациентов с дисфункцией левого желудочка. Данные исследования обеспечивают убедительные доказательства, что карведилол оказывает клинически важный эффект на выживаемость в этой подгруппе пациентов высокого риска. Важно подчеркнуть, что хотя пациенты в исследовании CAPRICORN имели значительную дисфункцию левого желудочка и во многих случаях нуждались в терапии диуретиками для контроля симптомов сердечной недостаточности, из исследования исключались пациенты с наиболее тяжелой сердечной недостаточностью, нуждающиеся в постоянной терапии внутривенными диуретиками либо инотропными средствами. Поэтому таких пациентов не следует расценивать как кандидатов для назначения бета-блокатора, пока не будет достигнут адекватный уровень гемодинамической компенсации.
Полученные данные поддерживают вывод о том, что применение карведилола (бета-блокатора) должно быть составляющей стандартной терапии у пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью при отсутствии противопоказаний.