У ФОKУСІ УВАГИ ОНKОЛОГІВ

Лімфографія і біопсія
сторожового лімфатичного вузла
при солідних пухлинах

Скорочений виклад

Emmanuel E. Zervos, William E. Burak
Cancer Control, May/June 2002, Vol. 9, No. 3, p. 189-202

Історія розвитку лімфографії і біопсії сторожового лімфатичного вузла

Історія лімфографії розпочалась понад 100 років тому, коли Саппі (Sappey) вперше ввів ртуть у шкіру трупа з метою вивчення топографії шкірних лімфатичних шляхів. Лімфосцинтиграфію описали Шерман і Тер-Погоссян (Sherman, Ter-Pogossian) у 1953 році; вони підтвердили гіпотезу Саппі про те, що відтік лімфи з органа має впорядкований характер і його можна передбачити. Kабанас (Cabanas) у 1977 році запропонував концепцію “сторожового лімфатичного вузла” після того, як йому вдалось ідентифікувати перший лімфатичний вузол, через який відтікала лімфа від пухлини статевого члена. Він висловив гіпотезу, що в разі лімфогенного метастазування пухлини ймовірність виникнення метастазу найбільша у сторожовому лімфатичному вузлі. Гіпотезу було також підтверджено шляхом зіставлення результатів гістологічного дослідження сторожового лімфатичного вузла (СЛВ) з віддаленими результатами. У 40 пацієнтів з раком статевого члена без залучення СЛВ дослідник засвідчив 90% виживання, що було значно вище, ніж у пацієнтів з метастазами у лімфовузлах. Праці Kабанаса стали основою сучасної методики інтраопераційного виявлення сторожового лімфатичного вузла з допомогою лімфографії з застосуванням синього барвника і радіоактивного колоїду сірки, натомість сильна кореляція між результатом гістологічного дослідження СЛВ і прогнозом захворювання викликала зацікавлення серед лікарів і мотивувала подальші дослідження методики при різних пухлинах.

Мортон (Morton) і співавт. вперше застосували концепцію сторожового лімфовузла при меланомі у 1992 році. З допомогою синього барвника їм вдалось ідентифікувати СЛВ у 194 з 237 лімфатичних басейнів і при гістологічному дослідженні метастази було виявлено в 21% сторожових вузлів і лише у двох несторожових з загальної кількості 3000 досліджених лімфатичних вузлів. В 1993 році Алекс і Kраг (Alex, Krag) описали методику лімфографії при меланомі з застосуванням ручного гамма-детектора для точнішої локалізації радіоактивного колоїду Tc99 у сторожовому вузлі. Дослідники зазначили значні переваги радіоактивного маркера: менша тривалість процедури, можливість її виконання хірургами з мінімальним досвідом у цій ділянці і менша інвазивність порівняно з застосуванням лише синього барвника. Згодом обидві методики локалізації вузла було поєднано і вдосконалено, внаслідок чого частота хибно-негативних результатів зменшилась до рівня, що дав змогу запровадити метод в інших медичних центрах.

Наступним великим кроком у цій галузі було застосування принципів лімфографії при меланомі в пацієнток з раком грудної залози в Онкологічному центрі Джона Вейна (John Wayne Cancer Center). Їх успіх викликав революцію в лікуванні пацієнтів з усіма солідними новотворами, кинувши виклик старій концепції прогностичного і терапевтичного значення традиційної лімфаденектомії при злоякісних пухлинах. У 1998 році ця група дослідників опублікувала результати застосування концепції сторожового вузла при пухлинах травного каналу, щитовидної залози, гінекологічних пухлинах і плоскоклітинному раку голови і шиї. Сторожовий вузол вдалось виявити в 96% цих пацієнтів, що було стимулом для широкого застосування методу в інших центрах при різних пухлинах. Незважаючи на технічні відмінності методики локалізації вузла при різних локалізаціях пухлин, загальні принципи залишаються незмінними. Малоінвазивна операція біопсії сторожового вузла дає змогу отримати оптимальну кількість тканини для гістологічного дослідження, що, в свою чергу, є джерелом нової і цінної інформації для визначення стадії і прогнозу (таблиця 1).

Таблиця 1. Показники частоти локалізації, хибно-негативних результатів і частоти збільшення стадії при біопсії СЛВ при різних епітеліальних пухлинах

Вид пухлини Частота локалізації СЛВ (%) Частота хибно-негативних результатів (%) Частота збільшення стадії (%)а
Рак грудної залози 90–95 0–5 5–15
Меланома 95–100 0–5 12
Рак ободової кишки 70–99 4–60 10–18
Рак вульви 78–86 0 НД
Рак шийки матки 60–93 0 НД
Пухлини голови і шиї 78–100 0–1,5 НД
Рак шлунка 99 1,3 НД
Рак легень 47–82 0–5 22–29 б

НД — немає даних.
аВідсоток пацієнтів, у яких дослідження СЛВ приводить до збільшення стадії захворювання, чого б не сталося при застосуванні традиційних методів визначення стадії.
бЦі пацієнти мали метастази в лімфатичні вузли середостіння, які було виявлено при лімфографії.

РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ

Обґрунтування

Роль операції видалення лімфатичного колектора в аксилярній ділянці при інвазивному раку грудної залози була предметом дискусії протягом останньої декади з низки причин. Оскільки ад’ювантна терапія збільшує загальне виживання у пацієнтів з наявністю або відсутністю метастазів у лімфатичних вузлах, покази до її застосування було розширено і нині вони стосуються всіх пацієнток з розміром пухлини понад 1 см, незалежно від статусу лімфатичних вузлів. Інтенсивність і тривалість сучасних схем хіміотерапії не залежать від статусу лімфовузлів. Рутинна абляція аксилярної ділянки дає змогу отримати позитивний результат лише у третини пацієнток, оскільки в більшості хворих метастази в лімфовузли відсутні, особливо після запровадження скринінгової мамографії. Мало того, сама операція видалення лімфатичного басейну аксилярної ділянки не збільшує виживання, хоча дослідження з метою вивчення цього питання мали певні обмеження.

Операція абляції аксилярної ділянки супроводжується значним ризиком виникнення ускладнень, зокрема, лімфедеми, втрати чутливості певних ділянок шкіри руки і гіршого загоєння ран. Ця операція також збільшує фінансові затрати на лікування раку грудної залози внаслідок більшої тривалості анестезії, довшого перебування в операційній і затрат на післяопераційний догляд. Незважаючи на ці факти, статус лімфатичних вузлів залишається найважливішим прогностичним фактором виживання, і адекватне лікування залежить від кількості залучених вузлів.

При застосуванні концепції сторожового лімфатичного вузла в більшості пацієнток з раком грудної залози вдається уникнути ускладнень, пов’язаних з операцією абляції аксилярної ділянки. Цінність методики було засвідчено в низці публікацій протягом останніх 5 років, в яких автори наводять результати одноцентрових і кооперованих досліджень, проведених у США і Європі.

Методика

Лімфографією називають методику ідентифікації сторожового лімфовузла (або кількох вузлів) під час оперативного втручання. Для досягнення відповідної точності методу необхідні спеціальний добір пацієнтів, ефективні препарати-маркери і певний хірургічний досвід. Ключовим також є міждисциплінарний підхід із залученням радіолога і патогістолога.

Добір пацієнтів

Незважаючи на те що більшість пацієнток з раком грудної залози є відповідними кандидатами для лімфографії, існує низка протипоказань. Їх можна розділити на дві категорії: характеристики пухлини і характеристики пацієнтки.

Оскільки більшість пацієнток з великими пухлинами (максимальний розмір понад 5 см) або місцево поширеним раком мають високий ризик наявності метастазів у лімфатичних вузлах, застосування в них лімфографії не дасть змоги уникнути повної абляції аксилярної ділянки у великої частки пацієнток. Мало того, при збільшеному ризику лімфогенного метастазування клітини пухлини можуть закупорювати лімфатичні протоки або повністю руйнувати сторожовий лімфовузол, що зумовлює неінформативність лімфографії. Пацієнтки з пальпаторно збільшеними аксилярними лімфовузлами мають понад 90% ймовірність наявності в них метастазів і не є відповідними кандидатами. Лімфографію не слід застосовувати рутинно в пацієнток з протоковим раком in situ (ПP is) без інвазивного компонента. Однак в останньому клінічному випадку є певні винятки, що переважно пов’язані з високою імовірністю наявності інвазивного раку, якого не вдалось діагностувати передопераційно. Таке часто трапляється при ПРis низького ступеня диференціації, особливо в разі виконання стовпчикової біопсії для встановлення діагнозу. У такому випадку хірург може інстинктивно відчувати високий ризик наявності інвазивного компонента і застосувати лімфографію під час операції видалення первинної пухлини. Рішення в таких випадках ґрунтується на суб’єктивному досвіді радіолога, хірурга і патогістолога.

Характеристиками пацієнтки, що перешкоджають успішному виконанню лімфографії, є будь-які стани, які можуть змінювати природний відтік лімфи від пухлини. До них належать попередні реконструктивні операції на грудній залозі (силіконові протези, мамопластика) або в аксилярній ділянці. Крім того, передопераційна хіміотерапія або променева терапія може негативно впливати на лімфатичні протоки і призвести до хибних результатів процедури. Пацієнтки з мультицентричними пухлинами, особливо в різних квадрантах залози, є поганими кандидатами для лімфографії, оскільки лімфовідтік може відбуватись різними шляхами.

Технічні принципи

Технічні аспекти лімфографії і біопсії сторожового вузла при раку грудної залози проходять апробацію протягом уже більше як 10 років. Найчастіше для виконання операції застосовують два маркери — синій барвник і радіоактивний колоїд, кожен з яких виконує свою окрему функцію. Відмінні результати було отримано при використанні різних радіоактивних колоїдів. У Сполучених Штатах найчастіше застосовують колоїд сірки, мічений радіоактивним технецієм, який може бути фільтрований з допомогою 0,2-мікронового фільтра або нефільтрований. Обидва варіанти ефективні для виконання лімфографії. Незважаючи на те що в більшості публікацій минулих років автори пропагували перитуморальне введення маркера (в паренхіму грудної залози довкола пухлини або порожнини після біопсії), найновіші дослідження свідчать про однакову ефективність введення маркера в дерму шкіри над пухлиною.

Лімфосцинтиграфію з застосуванням гамма-камери інколи виконують для визначення басейну лімфовідтоку. Було засвідчено, що така тактика насправді не поліпшує здатність хірурга локалізувати сторожовий лімфовузол і не збільшує точність біопсії СЛВ, однак з її допомогою вдається виявити пацієнток з неаксилярними сторожовими лімфовузлами, зокрема у внутрішньогрудному лімфатичному колекторі.

Приблизно через 2–24 години після введення радіоактивного маркера пацієнтку транспортують в операційну для виконання лімфографії. Переважно одночасно також виконують операцію видалення первинної пухлини (мастектомію або туморектомію). Через 5–10 хвилин, перед розрізом шкіри у грудну залозу вводять 4–5 мл синього барвника (перитуморально або в субареолярне сплетення). Через 10 хвилин після введення синього барвника починають обстежувати ділянку дренуючого лімфатичного колектора з допомогою гамма-детектора для виявлення ділянки підвищеної радіоактивності, що відповідає розміщенню сторожового вузла. Над ним виконують невеликий розріз шкіри і в підшкірній клітковині знаходять синю лімфатичну протоку, що веде до сторожового лімфовузла. З допомогою гамма-камери (зі звуковим сигналізатором) знаходять сторожовий вузол, який після цього видаляють і відправляють на патогістологічне дослідження. Якщо у вузлі не знаходять злоякісних клітин, решту вузлів колектора не видаляють. Перед зашиванням шкіри хірург ретельно обстежує ділянку повторно, оскільки сторожових вузлів може бути більше одного. Поєднання двох маркерів дає змогу встановити негативний статус лімфатичного колектора з 95% достовірністю при відсутності метастазів пухлини у сторожовому вузлі.

Інші дослідники також повідомляють про добрі результати при застосуванні лише синього барвника. При цій методиці виконують розріз у нижній аксилярний розріз шкіри і знаходять синю лімфатичну протоку і синій вузол. Дуже важливо ідентифікувати синю протоку, що виходить з паренхіми грудної залози, щоб не залишити позаду проксимальніший лімфатичний вузол. Точність локалізації вузла і частота хибно-негативних результатів були відмінними, однак для успішного виконання операції за цим методом необхідний довший період навчання і застосування передопераційної лімфосцинтиграфії в разі локалізації пухлини в медальних квадрантах, лімфовідтік від яких часто відбувається у внутрішньогрудний колектор.

Деякі автори виконують субареолярне введення синього барвника, незалежно від локалізації первинної пухлини. Така методика не потребує застосування додаткових методів візуалізації пухлини для введення маркера і дає змогу виконати туморектомію без синього забарвлення довколишніх тканин, що заважає при операції.

Патогістологія

Основними перевагами біопсії сторожового лімфатичного вузла є його прогностична цінність щодо негативного статусу лімфатичного колектора і здатність ідентифікувати один лімфатичний вузол, в якому, найімовірніше, містяться метастази пухлини. Дані певних досліджень у пацієнтів з меланомою без залучення лімфатичних вузлів, у яких стадію було встановлено з допомогою біопсії СЛВ, свідчать про ліпше виживання порівняно з іншими пацієнтками, оскільки патогістолог може сконцентрувати свою увагу на одному вузлі. Якщо при рутинному фарбуванні (гематоксилін-еозином) не вдається виявити метастазів, патогістолог може застосувати чутливіші методики, зокрема, серійні зрізи й імуногістохімію, які дають змогу ідентифікувати злоякісні клітини у ще 5–15% пацієнток. Мікрометастази при рутинному зафарбовуванні є ознакою гіршого прогнозу, натомість прогностичне значення мікрометастазів, виявлених з допомогою імуногістохімії, нез’ясоване і є предметом вивчення проспективних досліджень Американської колегії хірургії (ACOSOG-Z0010).

Результати

Для успішного виконання лімфографії необхідний досвід близько 20 операцій. При комбінованому застосуванні радіоактивного колоїду і синього барвника частота виявлення сторожового лімфовузла становить від 90 до 95%.

Віддалені результати виживання і частоти місцевого рецидивування інтенсивно вивчають у клінічних дослідженнях. Деякі медичні центри повідомляють про частоту рецидивування в аксилярній ділянці 0% при негативному результаті біопсії СЛВ, однак період спостереження таких досліджень короткий. Засвідчено меншу частоту ускладнень після цієї операції (порівняно з абляцією аксилярної ділянки), особливо щодо лімфостазу руки і суб’єктивних скарг на погіршення функціонального стану руки.

Питання застосування лімфографії після передопераційної хіміотерапії дискусійне. Лімфатичні протоки можуть реагувати на хіміотерапію фіброзом, і облітерація природних каналів може призвести до зміни характеру дренування і, як наслідок, до хибно-негативних результатів.

Ще одним дискусійним питанням є доцільність лімфографії внутрішньогрудного колектора. Дані про частоту ізольованого залучення внутрішньогрудних лімфовузлів (без метастазування в аксилярну ділянку) у межах 2–11% ґрунтуються на застарілому досвіді з періоду розширеної мастектомії, і вони можуть не відповідати дійсності нині, коли діагноз встановлюють при менших розмірах пухлин. Ці дослідження не засвідчили поліпшення виживання при видаленні чи лікуванні цих вузлів, тому їх ігнорували до появи лімфографії. Згідно з даними лімфосцинтиграфії, лімфовідтік у внутрішньогрудний колектор відбувається в 5–15% пацієнток. Однак у більшості цих пацієнток буде також залучений аскилярний колектор, тому тактика лікування може змінитись лише в невеликої частки пацієнток (з позитивним статусом внутрішньогрудних і негативним статусом аксилярних лімфовузлів). Загалом нині немає консенсусу щодо доцільності біопсії СЛВ у внутрішньогрудному колекторі.

МЕЛАНОМА

Обґрунтування

Доцільність лімфографії при меланомі ґрунтується на гіпотезі послідовного і прогнозованого метастазування меланоми в регіонарні лімфатичні вузли. Згідно з біологічним визначенням, сторожовий лімфатичний вузол завжди буде першим вузлом, в якому з’являться метастази, тобто клітини пухлини ніколи не обминуть цей вузол у процесі метастазування. Визнання цієї концепції не лише змінило тактику лікування, а й привело до переоцінки онкологічного підходу до лікування пацієнтів з меланомою в цілому.

У 1992 році Мортон (Morton) і співавт. застосували концепцію СЛВ, сподіваючись позбавити пацієнтів з негативним статусом лімфатичних вузлів (близько 80% хворих) необхідності виконання планової лімфаденектомії. Правильність гіпотези було засвідчено шляхом порівняння результатів біопсії і гістологічного дослідження СЛВ зі станом решти вузлів колектора, які видаляли для контролю. Ранні результати були відмінними — практично не було виявлено “стрибаючих” метастазів, і частота хибно-негативних результатів була малою. Згодом інші дослідники незалежно підтвердили ці результати.

Стратегія лімфографії

Перед запровадженням біопсії сторожового лімфовузла сцинтиграфію рутинно виконували для виявлення напрямку лімфовідтоку в пацієнтів з меланомою, особливо при локалізації первинної пухлини на голові, шиї чи тулубі. Мортон і співавт. описали методику введення барвника лімфазурину довкола пухлини перед операцією для візуалізації сторожового вузла і лімфатичної протоки. Така стратегія була ефективна в більшості пацієнтів, однак мала також низку недоліків. По-перше, при такій лімфографії треба було робити великий розріз шкіри для огляду всього колектора. По-друге, вона не давала хірургу змоги ідентифікувати СЛВ в реальному часі і в нього не було інформації щодо повноти біопсії СЛВ. Розуміння цих недоліків спонукало Алекса і Крага (Alex, Krag) вперше застосувати поєднання передопераційної лімфосцинтиграфії і гамма-детектора під час операції. Вони з’ясували унікальні переваги інтраопераційного застосування гамма-детектора: (1) можливість точної локалізації вузла через шкіру, (2) спрощення пошуку вузла під час біопсії, (3) можливість швидкої верифікації точності біопсії, (4) здатність виявлення додаткових СЛВ, (5) виконання біопсії через малий розріз шкіри і (6) спрощення і зменшення тривалості операції. Поєднання двох методик візуалізації дало змогу Албертіні (Albertini) і співавт. ідентифікувати СЛВ практично в усіх пацієнтів з меланомою, в тому числі при локалізації пухлини в ділянках з невідомим напрямком лімфовідтоку.

Вплив біопсії СЛВ на лікування меланоми

У період сторожового лімфовузла клініцисти були змушені критично оцінити два нез’ясовані питання в лікуванні пацієнтів з меланомою: роль планової лімфаденектомії і роль ад’ювантної хіміотерапії.

Незважаючи на те що терапевтична роль лімфаденектомії чітко відома, нині немає жодного дослідження, яке б засвідчило вплив планової лімфаденектомії на загальне виживання пацієнтів порівняно з лише вичікувальним спостереженням. У міжгруповому дослідженні меланоми було вперше вивчено це питання шляхом аналізу віддалених результатів лікування 740 пацієнтів без залучення лімфатичних вузлів, яких рандомізовано розподілили у групу виконання лімфаденектомії і групу спостереження. Результати було опубліковано в 1996 році; дослідники з’ясували, що планову лімфаденектомію доцільно виконувати в пацієнтів віком до 60 років з меланомами середньої товщини. Однак багато експертів вважали висновки статистично недостовірними, оскільки цю групу пацієнтів не виділяли на початку дослідження. Нині відомі 10-річні контрольні результати, які підтвердили правильність ранніх висновків дослідження щодо цієї й інших груп пацієнтів (зокрема, щодо прогностичного значення виразкування пухлини і її товщини). До таких підгруп належать пацієнти з меланомами без виразкування, з товщиною пухлини від 1 до 2 мм і меланомами кінцівок. Результати дослідження було визнано Американським об’єднаним протираковим комітетом (AJCC) і включено в систему стадіювання TNM.

Біопсія СЛВ порушує два важливі питання у процесі прийняття рішення щодо планової лімфаденектомії при меланомі. По-перше, чи є унікальні переваги біопсії СЛВ надійним критерієм для добору пацієнтів для повної лімфаденектомії? По-друге, яке терапевтичне значення біопсії СЛВ при відсутності клінічно залучених лімфовузлів?

Крім меншої інвазивності операції, лімфографія з біопсією СЛВ має також переваги для патогістологів. Гістологічне дослідження 1 або 2 лімфовузлів замість 20–30 дає змогу ретельніше дослідити отриманий матеріал. Застосування імуногістохімічного фарбування антитілами до HMB45 і S100 дає змогу виявити метастази в додаткових 12% пацієнтів і, відповідно, виконати в них повну лімфаденектомію. Дослідження всіх лімфатичних вузлів колектора після повної лімфаденектомії економічно невигідне і надто тривале.

Терапевтичне значення біопсії СЛВ ґрунтується на результатах програми дослідження меланоми ВООЗ. У великій проспективній базі даних цієї програми 78% пацієнтів з меланомою мали лімфогенні метастази лише у сторожовому вузлі. На основі таких свідчень було розпочато коопероване дослідження вибіркової лімфаденектомії, в якому пацієнтів без клінічних ознак залучення лімфатичних вузлів рандомізовано розподіляли у групу видалення лише первинної пухлини і групу виділення пухлини з біопсією СЛВ. Це дослідження дасть змогу з’ясувати, чи має біопсія СЛВ вплив на виживання пацієнтів з залученням лімфатичних вузлів.

Концепцію СЛВ також застосовують для добору пацієнтів для проведення ад’ювантної терапії. Нині у пацієнтів з меланомою таким лікуванням є застосування високих доз інтерферону альфа-2b, що, згідно з результатами дослідження Східної кооперованої онкологічної групи (EST 1684), збільшує безрецидивне і загальне виживання. Однак, на противагу раннім результатам, у дослідженні не вдалося засвідчити ліпшого виживання через 52 місяці. Нині ці суперечливі дані ефективності в поєднанні з високою токсичністю лікування загострили питання його застосування на основі результатів біопсії СЛВ.

Сучасні показання і рекомендації щодо лімфографії при меланомі

Згідно з сучасними рекомендаціями в пацієнтів з гістологічно верифікованими метастазами в СЛВ слід виконувати повну лімфаденектомію з подальшим застосуванням інтерферону альфа-2b або залученням у клінічні дослідження інших видів ад’ювантного лікування. На недавній зустрічі міжнародної групи експертів в Аугсбурзі в Німеччині було рекомендовано виконувати біопсію СЛВ в контексті міждисциплінарної команди у складі хірурга, радіолога і патогістолога. Пацієнти після операції місцевого видалення меланоми в минулому не є відповідними кандидатами, оскільки в них відтік лімфи може бути змінений. Лімфографію слід виконувати в пацієнтів з товщиною меланоми понад 1 мм, однак при тонших пухлинах необхідно також враховувати глибину вростання за Кларком (лімфографія показана в пацієнтів з проростанням пухлини через папілярний шар дерми, враховуючи високу ймовірність метастазування). Динамічну лімфосцинтиграфію з застосуванням гамма-детектора слід виконувати в усіх пацієнтів, натомість при локалізації меланоми на кінцівках треба обстежувати ліктьову і підколінну ділянки для виявлення “стрибаючих” метастазів.

Залишається нез’ясованим питання доцільності біопсії СЛВ в пацієнтів з клінічно неметастатичними товстими меланомами (>4 мм). Імовірність наявності метастазів у таких пацієнтів висока і багато експертів рекомендують призначати ад’ювантне лікування незалежно від статусу лімфатичних вузлів. В одному з досліджень на матеріалі 131 пацієнта з товстими меланомами метастази в СЛВ було гістологічно виявлено у 38% осіб, виживання яких було гірше на 23% порівняно з пацієнтами без метастатичного залучення СЛВ. Ці дані свідчать, що результати біопсії СЛВ дають важливу прогностичну інформацію в пацієнтів з товстими меланомами для вирішення питання щодо виконання ранньої лімфаденектомії і застосування ад’ювантного лікування.

Результати іншого дослідження (Sunbelt Melanoma Trial) дали змогу сформулювати чіткіше визначення сторожового лімфовузла. Найновіші результати цього дослідження свідчать, що прогностично цінними вузлами є завжди найрадіоактивніші і найінтенсивніше зафарбовані вузли, а також додаткові вузли, що містять >10% радіоактивності порівняно з найрадіоактивнішим вузлом. Таке визначення дасть змогу обмежити обсяг біопсії СЛВ і отримати навіть менше матеріалу (прогностично цінного) для гістологічного дослідження. Нині також тривають дослідження застосування позитрон-емісійної томографії (ПЕТ) для точнішого виявлення метастатичного СЛВ, якого можна було б ідентифікувати інтраопераційно з допомогою нових детекторів, що чутливі до ізотопу для ПЕТ.

РАК ОБОДОВОЇ КИШКИ

Враховуючи те, що немає доказів впливу лімфаденектомії на виживання або частоту виникнення рецидивів у пацієнтів з раком ободової кишки (РОK), основною метою видалення лімфовузлів є визначення показань до ад’ювантної терапії. Відомо, що системне лікування колоректального раку має позитивний ефект на виживання при метастатичному залученні лімфатичних вузлів. Однак його роль у пацієнтів без метастазів дискусійна, незважаючи на те що у третини з них пізніше виникнуть рецидиви або віддалені метастази. Побутує теорія, що відносно висока частота рецидивування у хворих з негативним статусом лімфовузлів є наслідком невдалої спроби виявити мікрометастази при рутинному гістологічному дослідженні.

З метою вирішення цього питання було вперше застосовано концепцію СЛВ при РОK, що дало змогу ретельно досліджувати оптимальну масу матеріалу з високою прогностичною цінністю, для чого застосовують серійні зрізи і імуногістохімію. Враховуючи зростання ентузіазму щодо лапароскопічної колектомії при раку, застосування біопсії СЛВ дає змогу додатково зменшити інвазивність цієї операції порівняно з традиційною резекцією.

Перше повідомлення про лімфографію при РОK з’явилось у британському журналі British Journal of Surgery в 1999 році. Синій барвник ввели довкола пухлини під час операції в 50 пацієнтів. Після видалення препарату вдалось ідентифікувати сині вузли в 35 пацієнтів (70%). У 60% цих “сторожових” вузлів не було виявлено метастазів, натомість їх було знайдено в інших несторожових вузлах, що було ознакою дуже малої чутливості методики. Дослідники зробили висновок, що сині вузли не дають достовірної прогностичної інформації про стан лімфатичного колектора. Однак застосування методики активно досліджували у США в Онкологічному центрі Джона Вейна й Університеті штату Мічіган. У першій своїй публікації дослідники наводили результати успішної ідентифікації СЛВ у 85 пацієнтів при субсерозному введенні 1% лімфазурину довкола пухлини. Двадцять дев’ять вузлів містили метастази, натомість 56 вузлів були негативними. З цих 56 пацієнтів метастази в несторожових вузлах було виявлено лише в трьох, отже, частота хибно-негативних результатів становила 5%. Крім того, “особлива” обробка СЛВ з допомогою імуногістохімії дала змогу додатково виявити метастази у 18% пацієнтів.

У 2000 році дослідники з Онкологічного центру Джона Вейна опублікували результати дослідження на матеріалі 50 пацієнтів, серед яких в 47 осіб вдалось ідентифікувати СЛВ. У семи пацієнтів (14%) застосування методики дало змогу виявити нетиповий напрям лімфовідтоку і змінити обсяг хірургічної операції. Сторожовий вузол точно засвідчував статус лімфатичного колектора в 94% пацієнтів і було виявлено лише 3 хибно-негативні випадки. У наступній публікації було вже 75 пацієнтів з успішною ідентифікацією СЛВ в 68 хворих. У цю групу було включено 9 пацієнтів після лапароскопічної резекції, в яких біопсія СЛВ була успішна й інформативна.

Методика

Основні проблеми лімфографії при РОK нині стосуються методики введення й ідентифікації СЛВ. Експерти з найбільшим досвідом продовжують пропагувати субсерозне введення синього барвника (на противагу введенню довкола пухлини або в товщу пухлини) з інтраопераційною ідентифікацією вузла. Аргументом є те, що субсерозне введення дає змогу скоріше і точніше ідентифікувати СЛВ внаслідок мінімального забарвлення довколишніх тканин і обходу шляхів, блокованих лімфатичними метастазами довкола пухлини. Ідентифікацію СЛВ ex vivo після видалення препарату здійснюють в Японії і деяких центрах у США. У невеликому дослідженні в університеті Гаваї СЛВ вдалось ідентифікувати у 24 з 26 пацієнтів, 12 з них мали метастази при рутинному забарвленні та імуногістохімічному дослідженні, внаслідок чого частота хибно-негативних результатів становила 8,3%. Отже, застосування лімфографії при РОK виявилось можливим і частота хибно-негативних результатів наближається до частоти при меланомі і раку грудної залози у великих центрах США. Дані з інших країн менш обнадійливі. Важливо те, що ці результати не відкидають можливості ідентифікації СЛВ, натомість вони піддають сумніву біологічне значення такого вузла. Основними проблемами майбутніх досліджень будуть оптимальні методики ідентифікації СЛВ і роль лімфосцинтиграфії та застосування гамма-детектора під час операції.

ГІНЕКОЛОГІЧНІ ПУХЛИНИ

Рак вульви

Стандартом лікування раку вульви є радикальна вульвектомія з пахвинною лімфаденектомією. Біопсія сторожового лімфовузла в таких пацієнток дала б змогу отримати цінну прогностичну інформацію без потенційних ускладнень лімфаденектомії. Перші публікації дослідників з Онкологічного центру М. Д. Андерсон у США в 90-х рр. свідчать, що внутрішньодермальне введення ізосульфану (синього барвника) на межі пухлини і нормальної шкіри дало змогу ідентифікувати СЛВ в 7 з 12 випадків з частотою хибно-негативних результатів 0%. Пізніші результати підтвердили ці дані.

Рак шийки матки

У 1971 році Плентл і Фрідман (Plentl, Friedman) описали типові шляхи лімфовідтоку при раку шийки матки (РШМ). Через тридцять років цю інформацію застосують для лімфографії і біопсії СЛВ. У пацієнток з цим діагнозом традиційно виконують радикальну гістеректомію і тазову лімфаденектомію. З 16 000 нових випадків РШМ в США лімфогенні метастази виявляють лише у 20%. Тазова лімфаденектомія часто супроводжується пошкодження нервів і судин, формуванням лімфоцелє і спайкового процесу у близько 30% пацієнток. Подібно як і в разі меланоми, застосування біопсії сторожового вузла може дати змогу уникнути непотрібного ризику таких ускладнень у 80% пацієнток без залучення лімфатичних вузлів.

Перше повідомлення про біопсію СЛВ при раку шийки матки з’явилось у березні 2000 року і ґрунтувалось на матеріалі лише 3 пацієнток. Синій ізосульфан вводили в бокові склепіння шийки трансвагінально перед гістеректомією і СЛВ ідентифікували за його забарвленням під час операції. В усіх трьох пацієнток СЛВ містив метастази, натомість статус решти вузлів був негативним. Наступне дослідження було здійснено в Південно-західному медичному центрі штату Техас у 21 пацієнтки з РШМ. При інтрацервікальному введенні синього ізосульфану СЛВ вдалось ідентифікувати в 60% жінок. Дослідники зробили висновок, що СЛВ дає змогу точно передбачити статус лімфатичного колектора, однак основною перешкодою на шляху рутинного клінічного застосування методики є неможливість ідентифікувати СЛВ в 40% пацієнток. Подібно як і в разі раку грудної залози і меланоми, застосування додаткових методів лімфографії може поліпшити ефективність біопсії СЛВ. Нині в літературі немає повідомлень про застосування лімфосцинтиграфії та інтраопераційної ідентифікації СЛВ з допомогою гамма-детектора.

Рак голови і шиї

Нині найточнішим методом встановлення стадії клінічно неметастатичних пухлин у ділянці голови і шиї є повна лімфаденектомія з гістологічним дослідженням матеріалу. Концепція СЛВ може бути альтернативою рутинній лімфаденектомії (або променевій терапії) при високому ризику метастазування. Лімфографія з біопсією СЛВ при плоскоклітинному раку в цій ділянці ускладнена внаслідок недоступності більшості локалізацій для введення радіоактивного колоїду. Також близькість більшості пухлин до відповідних регіонарних лімфатичних колекторів ускладнює ідентифікацію СЛВ внаслідок надмірної фонової радіоактивності. В одному великому французькому дослідженні в 464 пацієнтів було засвідчено, що біопсія СЛВ є точною методикою встановлення стадії з частотою “стрибаючих” метастазів 1,5%. В інших дослідженнях було отримано обнадійливі результати при застосуванні лімфосцинтиграфії і пункції СЛВ тонкою голкою для передопераційного визначення стадії захворювання. Роль біопсії СЛВ при раку голови і шиї необхідно дослідити у великих клінічних дослідженнях.

Рак шлунка

Клінічне значення регіонарних лімфатичних метастазів при раку шлунка (РШ) інтенсивно вивчали протягом останніх років. Гастректомія з регіонарною лімфаденектомією є важливим компонентом хірургічного лікування цього захворювання, хоча обсяг лімфаденектомії залишається дискусійним питанням. Японські хірурги вважають, що розширена лімфаденектомія поліпшує виживання і вони рутинно виконують цю операцію. Однак їх результати не вдалось підтвердити в західних дослідженнях. Незважаючи на все це, статус лімфатичних вузлів є важливим фактором прогнозу, і для точного встановлення стадії необхідно гістологічно дослідити всі регіонарні колектори.

Лімфографію з біопсією СЛВ застосовували в пацієнтів з РШ в кількох невеликих дослідженнях. У 2000 році в дослідженні Хіратсуки (Hiratsuka) і співавт. на матеріалі 74 пацієнтів вдалось успішно виконати лімфографію в 73 пацієнтів з лише одним хибно-негативним результатом, що засвідчує цінність методики при РШ. Незважаючи на те що відтік лімфи від шлунка має набагато складніший і непередбачувальний характер порівняно з іншими епітеліальними пухлинами, цінність біопсії СЛВ полягає в можливості уникнути виконання розширеної лімфаденектомії в пацієнтів з негативним статусом лімфатичних колекторів. Однак існують також загальні проблеми методики, особливо щодо вибору маркера для лімфографії. Ввести радіоактивний колоїд перед операцією технічно складно, тому практично весь досвід базується на інтраопераційному застосуванні барвників.

Рак легень

Недрібноклітинний рак легень — одна з основних медичних проблем індустріалізованих країн. Тільки хірургічна операція дає шанс повного вилікування, однак більшість пацієнтів помирає від цього захворювання. Оскільки найважливішим фактором прогнозу є статус лімфатичних вузлів, з’явилась зацікавленість щодо застосування концепції СЛВ також при раку легень (РЛ). Літтел (Little) і співавт. виконали лімфографію з допомогою синього барвника у 36 пацієнтів й ідентифікували СЛВ в 17 (47%) хворих. В усіх 9 пацієнтів з негативним статусом СЛВ не було знайдено метастазів у решті вузлів колектора. Мало того, в 5 (29%) пацієнтів було виявлено метастази в лімфовузли середостіння, які неможливо було б ідентифікувати іншим чином. Ліптей (Liptay) і співавт. застосували методику інтраопераційного введення радіоактивного колоїду й ідентифікації СЛВ з допомогою гамма-детектора. Маркер вводили в товщу пухлини і частота ідентифікації СЛВ становила 82% (37 з 55). У 35 з 37 пацієнтів СЛВ точно відображав статус видалених регіонарних лімфатичних вузлів. У восьми осіб (22%) було виявлено сторожові вузли в середостінні. Отже, попередні результати засвідчують цінність методики при РЛ.

ВИСНОВКИ

Питання можливості виконання біопсії СЛВ при раку грудної залози і меланомі стало неактуальним унаслідок удосконалення методики та апаратури, які необхідні для виконання операції. Нині на передній план вийшли ширші проблеми терапевтичної ролі біопсії СЛВ і клінічного значення метастазів, які неможливо було б виявити з допомогою традиційних методів. Спільним для усіх локалізацій є унікальна можливість отримати при такій біопсії невелику масу матеріалу з високим прогностичним значенням. Концепція СЛВ особливо цінна в тих випадках, коли статус лімфатичних вузлів є найважливішим фактором доцільності ад’ювантного лікування, однак терапевтична роль повної лімфаденектомії не з’ясована або не має лікувального ефекту. Кожна з описаних у цій статті локалізацій відповідає цим критеріям.

У багатьох дослідженнях (за винятком меланоми і раку грудної залози) для лімфографії застосовували лише синій барвник. Імовірно, застосування комбінації барвника і радіоактивного колоїду дасть змогу поліпшити частоту ідентифікації СЛВ. Подібно як при меланомі і раку грудної залози, перед запровадженням рутинного застосування методики при інших пухлинах необхідно здійснити її апробацію в різних медичних центрах.

Підготував Роман Шиян