В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Лимфография и биопсия сторожевого лимфатического узла при солидных опухолях

Сокращенное изложение

Emmanuel E. Zervos, William E. Burak
Cancer Control, May/June 2002, Vol. 9, No. 3, p. 189-202

История развития лимфографии и биопсии сторожевого лимфатического узла

История лимфографии началась более 100 лет назад, когда Саппи (Sappey) впервые ввел ртуть в кожу трупа с целью изучения топографии кожных лимфатических путей. Лимфосцинтиграфию описали Шерман и Тер-Погоссян (Sherman, Ter-Pogossian) в 1953 году, подтвердив гипотезу Саппи о том, что отток лимфы из органа имеет упорядоченный характер и его можно предсказать. Кабанас (Cabanas) в 1977 году предложил концепцию “сторожевого лимфатического узла” после того, как ему удалось идентифицировать первый лимфатический узел, через который оттекала лимфа от опухоли полового члена. Он предложил гипотезу, что в случае лимфогенного метастазирования опухоли вероятность появления метастаза наиболее высока в сторожевом лимфатическом узле. Гипотеза была также подтверждена путем сопоставления результатов гистологического исследования сторожевого лимфатического узла (СЛУ) с отдаленными результатами. У 40 пациентов с раком полового члена без вовлечения СЛУ исследователь засвидетельствовал 90% выживаемость, что значительно выше, нежели у пациентов с метастазами в лимфоузлах. Труды Kабанаса стали основой современной методики интраоперационного выявления сторожевого лимфатического узла при помощи лимфографии с применением синего красителя и радиоактивного коллоида серы, тогда как выраженная корреляция между результатом гистологического исследования СЛУ и прогнозом заболевания вызвала заинтересованность среди врачей и мотивировала дальнейшие исследования методики при различных опухолях.

Мортон (Morton) и соавт. впервые применили концепцию сторожевого лимфоузла при меланоме в 1992 году. При помощи синего красителя им удалось идентифицировать СЛУ в 194 из 237 лимфатических бассейнов, а при гистологическом исследовании метастазы были выявлены в 21% сторожевых узлов и только в двух несторожевых из общего количества 3000 исследуемых лимфатических узлов. В 1993 году Алекс и Краг (Alex, Krag) описали методику лимфографии при меланоме с использованием ручного гамма-детектора для более точной локализации радиоактивного коллоида Tc99 в сторожевом узле. Исследователи отметили значительные преимущества радиоактивного маркера: меньшая продолжительность процедуры, возможность ее проведения хирургами с минимальным опытом работы в этой области и меньшая инвазивность по сравнению с использованием только синего красителя. Со временем обе методики локализации узла были объединены и усовершенствованы, вследствие чего частота ложно-отрицательных результатов уменьшилась до уровня, позволившего внедрить метод в других медицинских центрах.

Следующим большим шагом в этой области было применение принципов лимфографии при меланоме у пациенток с раком молочной железы в Онкологическом центре Джона Вейна (John Wayne Cancer Center). Их успех привел к революции в лечении пациентов с солидными новообразованиями любой локализации, бросив вызов старой концепции прогностического и терапевтического значения традиционной лимфаденэктомии при злокачественных опухолях. В 1998 году эта группа исследователей опубликовала результаты использования концепции сторожевого узла при опухолях пищеварительного тракта, щитовидной железы, гинекологических опухолях и плоскоклеточном раке головы и шеи. Сторожевой узел удалось выявить у 96% данных пациентов, что было стимулом для широкого применения метода в других центрах при различных опухолях. Несмотря на технические отличия методики локализации узла при различных локализациях опухолей, общие принципы остаются неизменными. Малоинвазивная операция биопсии сторожевого узла позволяет получить оптимальное количество ткани для гистологического исследования, что, в свою очередь, является источником новой и ценной информации для определения стадии и прогноза (таблица 1).

Таблица 1. Показатели частоты локализации, ложно-отрицательных результатов и частоты увеличения стадии при биопсии СЛУ при различных эпителиальных опухолях

Вид опухоли Частота локализации СЛУ (%) Частота ложно-отрицательных результатов (%) Частота увеличения стадии (%)а
Рак молочной железы 90–95 0–5 5–15
Меланома 95–100 0–5 12
Рак ободочной кишки 70–99 4–60 10–18
Рак вульвы 78–86 0 НД
Рак шейки матки 60–93 0 НД
Опухоли головы и шеи 78–100 0–1,5 НД
Рак желудка 99 1,3 НД
Рак легких 47–82 0–5 22–29 б

НД — нет данных.
аПроцент пациентов, у которых исследование СЛУ приводит к увеличению стадии заболевания, чего бы не случилось при использовании традиционных методов определения стадии.
бЭти пациенты имели метастазы в лимфатические узлы средостения, которые были выявлены при лимфографии.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Обоснование

Роль операции удаления лимфатического коллектора в аксиллярной области при инвазивном раке молочной железы была по ряду причин предметом дискуссии на протяжении последнего десятилетия. Поскольку адъювантная терапия удлиняет общую выживаемость у пациентов с наличием либо отсутствием метастазов в лимфатических узлах, показания к ее применению были расширены, и сейчас они касаются всех пациенток с размером опухоли более 1 см, независимо от статуса лимфатических узлов. Интенсивность и продолжительность современных схем химиотерапии не зависят от статуса лимфоузлов. Рутинная абляция аксиллярной области позволяет получить положительный результат только у трети пациенток, поскольку у большинства больных метастазы в лимфоузлы отсутствуют, особенно после внедрения скрининговой маммографии. Мало того, сама операция по удалению лимфатического бассейна аксиллярной области не увеличивает выживаемость, хотя исследования с целью изучения этого вопроса имели определенные ограничения.

Операция абляции аксиллярной области сопровождается значительным риском развития осложнений, в частности, лимфедемы, потери чувствительности определенных участков кожи руки и худшего заживления ран. Эта операция также приводит к возрастанию финансовых затрат на лечение рака молочной железы вследствие большей продолжительности анестезии, более длительного пребывания в операционной и затрат на послеоперационный уход. Несмотря на эти факты статус лимфатических узлов остается наиболее важным прогностическим фактором выживаемости, а адекватное лечение зависит от количества вовлеченных узлов.

При использовании концепции сторожевого лимфатического узла у большинства пациенток, страдающих раком молочной железы, удается избежать осложнений, связанных с операцией абляции аксиллярной области. Ценность методики была засвидетельствована в ряде публикаций на протяжении последних 5 лет, в которых авторы приводят результаты одноцентровых и кооперированных исследований, проведенных в США и Европе.

Методика

Лимфографией называется методика идентификации сторожевого лимфоузла (или нескольких узлов) во время оперативного вмешательства. Для достижения соответствующей точности метода необходимы специальный отбор пациентов, эффективные препараты-маркеры и определенный хирургический опыт. Ключевым также является междисциплинарный подход с привлечением радиолога и патогистолога.

Отбор пациентов

Несмотря на то что большинство пациенток с раком молочной железы являются соответствующими кандидатами для лимфографии, имеется ряд противопоказаний. Их можно разделить на две категории: характеристики опухоли и характеристики пациентки.

Поскольку большинство пациенток с большими опухолями (максимальный размер более 5 см) либо местно-распространенным раком имеют высокий риск появления метастазов в лимфатических узлах, применение у них лимфографии не позволит избежать полной абляции аксиллярной области у большой части пациенток. Мало того, при повышенном риске лимфогенного метастазирования клетки опухоли могут закупоривать лимфатические протоки или полностью разрушать сторожевой лимфоузел, что обуславливает неинформативность лимфографии. У пациенток с пальпаторно увеличенными аксиллярными лимфоузлами вероятность наличия у них метастазов превышает 90%, они не являются соответствующими кандидатами. Лимфографию не следует использовать рутинно у пациенток с протоковым раком in situ (ПPis) без инвазивного компонента. Однако в последнем клиническом случае есть определенные исключения, преимущественно связанные с высокой вероятностью наличия инвазивного рака, который не удалось диагностировать предоперационно. Такое часто наблюдается при ПРis низкой степени дифференциации, особенно в случае выполнения колончатой биопсии для постановки диагноза. В таком случае хирург может инстинктивно чувствовать высокий риск наличия инвазивного компонента и воспользоваться лимфографией во время операции удаления первичной опухоли. Решение в таких случаях базируется на субъективном опыте радиолога, хирурга и патогистолога.

Характеристиками пациентки, препятствующими успешному проведению лимфографии, являются любые состояния, способные изменять естественный лимфоотток от опухоли. K ним относятся предшествующие реконструктивные операции на молочной железе (силиконовые протезы, маммопластика) либо в аксиллярной области. Кроме того, предоперационная химиотерапия или лучевая терапия может оказывать отрицательное влияние на лимфатические протоки и привести к ошибочным результатам процедуры. Пациентки с мультицентрическими опухолями, особенно в разных квадрантах железы, являются плохими кандидатами для лимфографии, поскольку лимфоотток может происходить различными путями.

Технические принципы

Технические аспекты лимфографии и биопсии сторожевого узла при раке молочной железы проходят апробацию уже более 10 лет. Чаще всего для проведения операции применяется два маркера — синий краситель и радиоактивный коллоид, каждый из которых выполняет свою определенную функцию. При использовании различных радиоактивных коллоидов были получены другие результаты. В Соединенных Штатах чаще всего используется коллоид серы, меченный радиоактивным технецием, который может быть фильтрированным с помощью 0,2-микронового фильтра либо нефильтрированным. Для выполнения лимфографии эффективны оба варианта. Несмотря на то что в большинстве публикаций прошлых лет авторы пропагандировали перитуморальное введение маркера (в паренхиму молочной железы вокруг опухоли или полости после биопсии), новейшие исследования свидетельствуют об одинаковой эффективности введения маркера в дерму кожи над опухолью.

Лимфосцинтиграфия с использованием гамма-камеры иногда выполняется для определения бассейна лимфооттока. Было засвидетельствовано, что такая тактика в действительности не помогает хирургу локализировать сторожевой лимфоузел и не повышает точность биопсии СЛУ, однако с ее помощью удается выявить пациенток с неаксиллярными сторожевыми лимфоузлами, в частности, во внутригрудном лимфатическом коллекторе.

Приблизительно через 2–24 часа после введения радиоактивного маркера пациентку транспортируют в операционную для проведения лимфографии. В большинстве случаев одновременно также выполняется операция по удалению первичной опухоли (мастэктомия либо туморэктомия). Через 5–10 минут, перед разрезом кожи в молочную железу вводится 4–5 мл синего красителя (перитуморально либо в субареолярное сплетение). Через 10 минут после введения синего красителя начинается обследование области дренирующего лимфатического коллектора при помощи гамма-детектора для выявления участка повышенной радиоактивности, что соответствует местонахождению сторожевого узла. Над ним выполняют небольшой разрез кожи и в подкожной клетчатке находят синий лимфатический проток, ведущий к сторожевому лимфоузлу. При помощи гамма-камеры (со звуковым сигнализатором) находят сторожевой узел, который после этого удаляют и отправляют на патогистологическое исследование. Если в узле не находят злокачественных клеток, оставшиеся узлы коллектора не удаляют. Перед зашиванием кожи хирург тщательно обследует область повторно, поскольку сторожевых узлов может быть больше одного. Сочетание двух маркеров позволяет установить отрицательный статус лимфатического коллектора с 95% достоверностью при отсутствии метастазов опухоли в сторожевом узле.

Другие исследователи также сообщают о положительных результатах при использовании только синего красителя. Для данной методики выполняют разрез кожи в нижней аксиллярной области и находят синий лимфатический проток и синий узел. Очень важно идентифицировать синий проток, выходящий из паренхимы молочной железы, чтобы не оставить позади лимфатический узел, расположенный проксимальнее. Точность локализации узла и частота ложно-отрицательных результатов различались, однако для успешного проведения операции по этому методу необходим более продолжительный период обучения и применение предоперационной лимфосцинтиграфии в случае локализации опухоли в медальных квадрантах, лимфоотток от которых часто направлен во внутригрудной коллектор.

Некоторые авторы выполняют субареолярное введение синего красителя, независимо от локализации первичной опухоли. Такая методика не требует применения дополнительных методов визуализации опухоли для введения маркера и позволяет выполнять туморэктомию без синего окрашивания прилежащих тканей, что мешает при операции.

Патогистология

Основными преимуществами биопсии сторожевого лимфатического узла являются его прогностическая ценность относительно отрицательного статуса лимфатического коллектора и возможность идентифицировать один лимфатический узел, в котором, вероятнее всего, находятся метастазы опухоли. Данные определенных исследований у пациентов с меланомой без вовлечения лимфатических узлов, при этом стадия была установлена с помощью биопсии СЛУ, свидетельствуют о лучшей выживаемости по сравнению с другими пациентками, поскольку патогистолог может сконцентрировать свое внимание на одном узле. Если при рутинном окрашивании (гематоксилин-эозином) не удается обнаружить метастазы, патогистолог может применить более чувствительные методики, в частности, серийные срезы и иммуногистохимию, что позволяет идентифицировать злокачественные клетки еще у 5–15% пациенток. Микрометастазы при рутинном окрашивании являются признаком худшего прогноза, тогда как прогностическое значение микрометастазов, выявленных при помощи иммуногистохимии, не выяснено и является предметом изучения проспективных исследований Американской коллегии хирургии (ACOSOG-Z0010).

Результаты

Для успешного проведения лимфографии необходим опыт около 20 операций. При комбинированном использовании радиоактивного коллоида и синего красителя частота выявления сторожевого лимфоузла составляет от 90 до 95%.

Отдаленные результаты выживаемости и частоты местного рецидивирования интенсивно изучаются в клинических исследованиях. Некоторые медицинские центры сообщают о частоте рецидивирования в аксиллярной области 0% при отрицательном результате биопсии СЛУ, однако период наблюдения таких исследований короткий. Засвидетельствована меньшая частота осложнений после этой операции (по сравнению с абляцией аксиллярной области), особенно относительно лимфостаза в области верхней конечности и субъективных жалоб на ухудшение ее функционального состояния.

Вопрос применения лимфографии после предоперационной химиотерапии дискутабелен. Лимфатические протоки могут реагировать на химиотерапию фиброзом, а облитерация естественных каналов может привести к изменениям характера дренирования и, как следствие, ложно-отрицательным результатам.

Другим спорным вопросом является целесообразность лимфографии внутригрудного коллектора. Данные о частоте изолированного вовлечения внутригрудных лимфоузлов (без метастазирования в аксиллярную область) в пределах 2–11% базируются на устаревшем опыте из периода расширенной мастэктомии и они могут не соответствовать действительности в настоящее время, когда диагноз устанавливается при меньших размерах опухолей. Эти исследования не засвидетельствовали улучшения выживаемости при удалении или лечении данных узлов, поэтому они игнорировались до появления лимфографии. Согласно данным лимфосцинтиграфии, лимфоотток во внутригрудной коллектор происходит у 5–15% пациенток. Однако у большинства данных пациенток будет также задействован аскиллярный коллектор, поэтому тактика лечения может измениться только в отношении небольшой доли пациенток (с положительным статусом внутригрудных и отрицательным статусом аксиллярных лимфоузлов). В целом общего мнения относительно целесообразности биопсии СЛУ во внутригрудном коллекторе в настоящее время нет.

МЕЛАНОМА

Обоснование

Целесообразность лимфографии при меланоме основана на гипотезе последовательного и прогнозированного метастазирования меланомы в регионарные лимфатические узлы. Согласно биологическому определению, сторожевой лимфатический узел всегда будет первым узлом, в котором появятся метастазы, то есть клетки опухоли никогда не пройдут мимо этого узла в процессе метастазирования. Признание этой концепции не только изменило тактику лечения, но и привело к переоценке онкологического подхода к лечению пациентов с меланомой в целом.

В 1992 году Мортон (Morton) и соавт. применили концепцию СЛУ, надеясь избавить пациентов с отрицательным статусом лимфатических узлов (около 80% больных) от необходимости проведения плановой лимфаденэктомии. Правильность гипотезы была засвидетельствована путем сравнения результатов биопсии и гистологического исследования СЛУ с состоянием остальных узлов коллектора, удаляемых для контроля. Ранние результаты были отличными — практически не было обнаружено “скачущих” метастазов, и частота ложно-отрицательных результатов была низкой. Со временем другие исследователи независимо подтвердили эти результаты.

Стратегия лимфографии

До внедрения биопсии сторожевого лимфоузла для выявления направления лимфооттока у пациентов с меланомой, особенно при локализации первичной опухоли на голове, шее или туловище, рутинно выполнялась сцинтиграфия. Мортон и соавт. описали методику введения красителя лимфазурина вокруг опухоли перед операцией для визуализации сторожевого узла и лимфатического протока. Такая стратегия была эффективной у большинства пациентов, однако имела также ряд недостатков. Во-первых, при такой лимфографии необходимо было выполнять большой разрез кожи для возможности обзора всего коллектора. Во-вторых, она не позволяла хирургу идентифицировать СЛУ в реальном времени и у него не было информации относительно полноты биопсии СЛУ. Понимание этих недостатков заставило Алекса и Крага (Alex, Krag) впервые применить сочетание предоперационной лимфосцинтиграфии и гамма-детектора во время операции. Они открыли уникальные преимущества интраоперационного использования гамма-детектора: (1) возможность точной локализации узла через кожу, (2) упрощение поиска узла во время биопсии, (3) возможность быстрого определения точности биопсии, (4) возможность выявления дополнительных СЛУ, (5) выполнение биопсии через маленький кожный разрез и (6) упрощение операции и уменьшение ее продолжительности. Комбинация двух методик визуализации позволила Албертини (Albertini) и соавт. идентифицировать СЛУ практически у всех пациентов с меланомой, в том числе при локализации опухоли в участках с неизвестным направлением лимфооттока.

Влияние биопсии СЛУ на лечение меланомы

В период сторожевого лимфоузла клиницисты были вынуждены критически оценить два невыясненных вопроса, касающиеся лечения пациентов с меланомой: роль плановой лимфаденэктомии и роль адъювантной химиотерапии.

Несмотря на то что терапевтическая роль лимфаденэктомии четко известна, на сегодняшний день нет ни одного исследования, которое бы засвидетельствовало влияние плановой лимфаденэктомии на общую выживаемость пациентов по сравнению только лишь с выжидательным наблюдением. В межгрупповом исследовании меланомы был впервые изучен этот вопрос путем анализа отдаленных результатов лечения 740 пациентов без вовлечения лимфатических узлов, которых рандомизированно распределили в группу проведения лимфаденэктомии и группу наблюдения. Результаты были опубликованы в 1996 году; исследователи выяснили, что плановую лимфаденэктомию целесообразно выполнять у пациентов в возрасте до 60 лет с меланомами средней толщины. Однако многие эксперты считали выводы статистически недостоверными, поскольку эта группа пациентов не выделялась в начале исследования. На сегодняшний день известны 10-летние контрольные результаты, подтвердившие правильность ранних выводов исследования в отношении этой и других групп пациентов (в частности, относительно прогностического значения изъязвления опухоли и ее толщины). K таким подгруппам относятся пациенты с меланомами без изъязвления, с толщиной опухоли от 1 до 2 мм и меланомами конечностей. Результаты исследования были признаны Американским объединенным противораковым комитетом (AJCC) и включены в систему классификации TNM.

Биопсия СЛУ поднимает два важных вопроса в процессе принятия решения относительно плановой лимфаденэктомии при меланоме. Во-первых, являются ли уникальные преимущества биопсии СЛУ надежным критерием отбора пациентов для полной лимфаденэктомии? Во-вторых, какое терапевтическое значение биопсии СЛУ при отсутствии клинически вовлеченных лимфоузлов?

Кроме меньшей инвазивности, операция лимфографии с биопсией СЛУ обладает также преимуществами для патогистологов. Гистологическое исследование 1 или 2 лимфоузлов вместо 20–30 дает возможность более тщательно исследовать полученный материал. Применение иммуногистохимического окрашивания антителами к HMB45 и S100 позволяет обнаружить метастазы дополнительно у 12% пациентов и, соответственно, провести у них полную лимфаденэктомию. Исследование всех лимфатических узлов коллектора после полной лимфаденэктомии экономически невыгодно и занимает слишком много времени.

Терапевтическое значение биопсии СЛУ основано на результатах программы исследования меланомы ВОЗ. Согласно большой проспективной базе данных этой программы, у 78% пациентов с меланомой лимфогенные метастазы были только в сторожевом узле. На основании таких свидетельств началось кооперированное исследование избирательной лимфаденэктомии, в котором пациенты без клинических признаков вовлечения лимфатических узлов рандомизированно распределялись в группу удаления только лишь первичной опухоли и группу удаления опухоли с биопсией СЛУ. Это исследование поможет выяснить, оказывает ли биопсия СЛУ влияние на выживаемость пациентов с вовлечением лимфатических узлов.

Концепция СЛУ также применяется при отборе пациентов для проведения адъювантной терапии. На сегодняшний день у пациентов с меланомой таким лечением является использование высоких доз интерферона альфа-2b, что, согласно результатам исследования Восточной объединенной онкологической группы (EST 1684), увеличивает безрецидивную и общую выживаемость. Однако, в противовес ранним результатам, в исследовании не удалось засвидетельствовать улучшение выживаемости через 52 месяца. Сейчас эти противоречивые данные об эффективности в сочетании с высокой токсичностью лечения обострили вопрос его применения на основе результатов биопсии СЛУ.

Современные показания и рекомендации относительно лимфографии при меланоме

Согласно современным рекомендациям, у пациентов с гистологически верифицированными метастазами в СЛУ следует выполнять полную лимфаденэктомию с последующим применением интерферона альфа-2b либо включением в клинические исследования других видов адъювантного лечения. На недавней встрече международной группы экспертов в Аугсбурге (Германия) рекомендовалось выполнять биопсию СЛУ в контексте междисциплинарной команды в составе хирурга, радиолога и патогистолога. Пациенты после операции местного удаления меланомы в прошлом не являются соответствующими кандидатами, поскольку у них может быть изменен лимфоотток. Лимфографию следует выполнять у пациентов с толщиной меланомы более 1 мм, однако при опухолях меньшей толщины необходимо также учитывать глубину прорастания по Кларку (лимфография показана пациентам с прорастанием опухоли в папиллярный слой дермы, учитывая высокую вероятность метастазирования). Динамическую лимфосцинтиграфию с применением гамма-детектора следует выполнять всем пациентам, тогда как при локализации меланомы на конечностях следует обследовать локтевую и подколенную области для выявления “скачущих” метастазов.

Остается невыясненным вопрос целесообразности биопсии СЛУ для пациентов с клинически неметастатическими меланомами большой толщины (>4 мм). Вероятность наличия метастазов у таких пациентов высока, и многие эксперты рекомендуют назначать адъювантное лечение независимо от статуса лимфатических узлов. В одном из исследований на материале 131 пациента с меланомами большой толщины метастазы в СЛУ были гистологически выявлены у 38% лиц, выживаемость которых была на 23% ниже по сравнению с пациентами без метастатического вовлечения СЛУ. Эти данные свидетельствуют, что результаты биопсии СЛУ дают важную прогностическую информацию у пациентов с меланомами значительной толщины для решения вопроса выполнения ранней лимфаденэктомии и назначения адъювантного лечения.

Результаты другого исследования (Sunbelt Melanoma Trial) позволили сформулировать более четкое определение сторожевого лимфоузла. Новейшие результаты этого исследования свидетельствуют, что прогностически ценными узлами являются всегда наиболее радиоактивные и наиболее интенсивно окрашенные узлы, а также дополнительные узлы с радиоактивностью >10% по сравнению с наиболее радиоактивным узлом. Такое определение позволит ограничить объем биопсии СЛУ и даже производить забор меньшего количества материала (прогностически ценного) для гистологического исследования. В настоящее время также продолжаются исследования применения позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) для более точного выявления метастатического СЛУ, который можно было бы идентифицировать интраоперационно при помощи новых детекторов, чувствительных к изотопу для ПЭТ.

Рак ободочной кишки

Учитывая отсутствие доказательств влияния лимфаденэктомии на выживаемость либо частоту рецидивирования у пациентов с раком ободочной кишки (РОK), основной целью удаления лимфоузлов является определение показаний к адъювантной терапии. Известно, что системное лечение колоректального рака оказывает положительное влияние на выживаемость при метастазировании опухоли в лимфатические узлы. Однако его роль у пациентов без метастазов спорна, несмотря на то что у трети из них в дальнейшем возникнут рецидивы либо отдаленные метастазы. Бытует теория, что относительно высокая частота рецидивирования у больных с отрицательным статусом лимфоузлов является следствием неудачной попытки выявить микрометастазы при рутинном гистологическом исследовании.

С целью решения данного вопроса впервые была использована концепция СЛУ при РОK, что позволило тщательно исследовать оптимальную массу материала с высокой прогностической ценностью, для чего используются серийные срезы и иммуногистохимия. Учитывая возрастание энтузиазма относительно лапароскопической колэктомии при раке, применение биопсии СЛУ позволяет дополнительно уменьшить инвазивность этой операции по сравнению с традиционной резекцией.

Первое сообщение о лимфографии при РОK появилось в британском журнале British Journal of Surgery в 1999 году. Синий краситель был введен вокруг опухоли во время операции у 50 пациентов. После удаления препарата удалось идентифицировать синие узлы у 35 пациентов (70%). В структуре 60% этих “сторожевых” узлов не было обнаружено метастазов, тогда как они были найдены в других несторожевых узлах, что отражало очень низкую чувствительность методики. Исследователи сделали вывод, что синие узлы не дают достоверной прогностической информации о состоянии лимфатического коллектора. Тем не менее, применение методики активно изучалось в США в Онкологическом центре Джона Вейна и Университете штата Мичиган. В первой своей публикации исследователи приводили результаты успешной идентификации СЛУ у 85 пациентов при субсерозном введении 1% лимфазурина вокруг опухоли. Двадцать девять узлов содержали метастазы, тогда как 56 узлов вовлечены не были. Из этих 56 пациентов метастазы в несторожевых узлах были обнаружены лишь у троих, таким образом, частота ложно-отрицательных результатов составляла 5%. Кроме того, “особая” обработка СЛУ при помощи иммуногистохимии позволила дополнительно обнаружить метастазы у 18% пациентов.

В 2000 году исследователи из Онкологического центра Джона Вейна опубликовали результаты исследования на материале 50 пациентов, среди которых у 47 лиц удалось идентифицировать СЛУ. У семи пациентов (14%) применение методики позволило выявить нетипичное направление лимфооттока и изменить объем хирургической операции. Сторожевой узел точно свидетельствовал о статусе лимфатического коллектора у 94% пациентов, было только 3 ложно-отрицательных случая. В следующей публикации было уже 75 пациентов с успешной идентификацией СЛУ у 68 больных. В эту группу были включены 9 пациентов после лапароскопической резекции, у которых биопсия СЛУ была успешной и информативной.

Методика

Основные проблемы лимфографии при РОK в настоящее время касаются методики введения и идентификации СЛУ. Эксперты с наибольшим опытом продолжают пропагандировать субсерозное введение синего красителя (в противовес введению вокруг опухоли либо в ее толщу) с интраоперационной идентификацией узла. Аргументом является то, что субсерозное введение позволяет быстрее и точнее идентифицировать СЛУ вследствие минимального окрашивания окружающих тканей и обхода путей, блокированных лимфатическими метастазами вокруг опухоли. Идентификация СЛУ ex vivo после удаления препарата проводится в Японии и в некоторых центрах США. В небольшом исследовании из университета Гавайи СЛУ удалось идентифицировать у 24 из 26 пациентов, 12 из них имели метастазы при рутинном окрашивании и иммуногистохимическом исследовании, вследствие чего частота ложно-отрицательных результатов составляла 8,3%. Таким образом, применение лимфографии при РОK оказалось возможным и частота ложно-отрицательных результатов приближается к таковой при меланоме и раке молочной железы в больших центрах США. Данные из других стран менее обнадеживающие. Важно то, что эти результаты не исключают возможности идентификации СЛУ, тогда как они поддают сомнению биологическое значение такого узла. Основными проблемами предстоящих исследований будут оптимальные методики идентификации СЛУ и роль лимфосцинтиграфии и применения гамма-детектора во время операции.

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ

Рак вульвы

Стандартом лечения рака вульвы является радикальная вульвэктомия с паховой лимфаденэктомией. Биопсия сторожевого лимфоузла у таких пациенток позволила бы получить ценную прогностическую информацию без потенциальных осложнений лимфаденэктомии. Первые публикации исследователей из Онкологического центра М.Д.Андерсон в США в 90-х гг. свидетельствуют, что внутридермальное введение изосульфана (синего красителя) на границе опухоли и нормальной кожи позволило идентифицировать СЛУ в 7 из 12 случаев с частотой ложно-отрицательных результатов 0%. Последующие результаты подтвердили эти данные.

Рак шейки матки

В 1971 году Плентл и Фридман (Plentl, Friedman) описали типичные пути лимфооттока при раке шейки матки (РШМ). Тридцать лет спустя эту информацию используют для лимфографии и биопсии СЛУ. Пациенткам с данным диагнозом традиционно выполняется радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия. Из 16 000 новых случаев РШМ в США лимфогенные метастазы выявляются только у 20%. Тазовая лимфаденэктомия часто сопровождается повреждением нервов и сосудов, формированием лимфоцеле и спаечным процессом приблизительно у 30% пациенток. Аналогично, как в случае с меланомой, применение биопсии сторожевого узла может позволить избежать ненужного риска таких осложнений у 80% пациенток без вовлечения лимфатических узлов.

Первое сообщение о биопсии СЛУ при раке шейки матки появилось в марте 2000 года и было основано на материале только 3 пациенток. Синий изосульфан вводили в боковые своды шейки трансвагинально перед гистерэктомией и СЛУ идентифицировали по его окрашиванию во время операции. У всех трех пациенток СЛУ содержал метастазы, тогда как статус остальных узлов был отрицательным. Следующее исследование было проведено в Юго-западном медицинском центре штата Техас у 21 пациентки с РШМ. При интрацервикальном введении синего изосульфана СЛУ удалось идентифицировать у 60% женщин. Исследователи пришли к выводу, что СЛУ позволяет точно предсказать статус лимфатического коллектора, однако основным препятствием на пути рутинного клинического использования методики является невозможность идентифицировать СЛУ у 40% пациенток. Аналогично как и в случае с раком молочной железы и меланомой, применение дополнительных методов лимфографии может улучшить эффективность биопсии СЛУ. В настоящее время в литературе нет сообщений о применении лимфосцинтиграфии и интраоперационной идентификации СЛУ при помощи гамма-детектора.

Рак головы и шеи

В настоящее время наиболее точным методом установления стадии клинически неметастатических опухолей области головы и шеи является полная лимфаденэктомия с гистологичским исследованием материала. Kонцепция СЛУ может быть альтернативой рутинной лимфаденэктомии (либо лучевой терапии) при высоком риске метастазирования. Лимфография с биопсией СЛУ при плоскоклеточном раке в этой зоне осложнена вследствие недоступности большинства локализаций для введения радиоактивного коллоида. Также близость большинства опухолей к соответствующим регионарным лимфатическим коллекторам усложняет идентификацию СЛУ вследствие избыточной фоновой радиоактивности. В одном большом французском исследовании у 464 пациентов было засвидетельствовано, что биопсия СЛУ является точной методикой установления стадии с частотой “скачущих” метастазов 1,5%. В других исследованиях были получены обнадеживающие результаты при применении лимфосцинтиграфии и тонкоигольной пункции СЛУ для предоперационного определения стадии заболевания. Роль биопсии СЛУ при раке головы и шеи необходимо изучать в больших клинических исследованиях.

Рак желудка

Клиническое значение регионарных лимфатических метастазов при раке желудка (РЖ) интенсивно изучалось на протяжении последних лет. Гастрэктомия с регионарной лимфаденэктомией является важным компонентом хирургического лечения этого заболевания, несмотря на то что объем лимфаденэктомии остается спорным вопросом. Японские хирурги считают, что расширенная лимфаденэктомия улучшает выживаемость, поэтому они рутинно выполняют эту операцию. Однако их результаты не удалось подтвердить в западных исследованиях. Несмотря на все это, статус лимфатических узлов является важным фактором прогноза, и для точного установления стадии необходимо гистологически исследовать все регионарные коллекторы.

Лимфография с биопсией СЛУ применялась у пациентов с РЖ в нескольких небольших исследованиях. В 2000 году в исследовании Хиратсуки (Hiratsuka) и соавт. на материале 74 пациентов удалось успешно провести лимфографию 73 пациентам только с одним ложно-отрицательным результатом, что свидетельствует о ценности методики при РЖ. Несмотря на то, что лимфоотток от желудка имеет гораздо более сложный и непредсказуемый характер по сравнению с другими эпителиальными опухолями, ценность биопсии СЛУ состоит в возможности избежать проведения расширенной лимфаденэктомии у пациентов с отрицательным статусом лимфатических коллекторов. Однако существуют также проблемы методики в целом, особенно относительно выбора маркера для лимфографии. Ввести радиоактивный коллоид перед операцией технически сложно, поэтому практически весь опыт базируется на интраоперационном применении красителей.

Рак легких

Немелкоклеточный рак легких — одна из основных медицинских проблем индустриальных стран. Только лишь хирургическая операция дает шанс полного излечения, однако большинство пациентов умирают от этого заболевания. Поскольку важнейшим фактором прогноза является статус лимфатических узлов, появилась заинтересованность относительно применения концепции СЛУ также при раке легких (РЛ). Литтл (Little) и соавт. провели лимфографию при помощи синего красителя у 36 пациентов и идентифицировали СЛУ у 17 (47%) больных. У всех 9 пациентов с отрицательным статусом СЛУ в остальных узлах коллектора метастазы найдены не были. Мало того, у 5 (29%) пациентов были выявлены метастазы в лимфоузлы средостения, которые невозможно было бы идентифицировать другим способом. Липтей (Liptay) и соавт. применили методику интраоперационного введения радиоактивного коллоида и идентификации СЛУ при помощи гамма-детектора. Маркер вводился в толщу опухоли и частота идентификации СЛУ составляла 82% (37 из 55). У 35 из 37 пациентов СЛУ точно отражал статус отдаленных регионарных лимфатических узлов. У восьми лиц (22%) были выявлены сторожевые узлы в средостении. Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют о ценности методики при РЛ.

ВЫВОДЫ

Вопрос возможности выполнения биопсии СЛУ при раке молочной железы и меланоме стал неактуальным вследствие усовершенствования методики и аппаратуры, которые необходимы для проведения операции. Сейчас на первый план вышли более широкие проблемы терапевтической роли биопсии СЛУ и клинического значения метастазов, которые невозможно было бы выявить при помощи традиционных методик. Общим для всех локализаций является уникальная возможность получить при такой биопсии небольшую массу материала с высоким прогностическим значением. Концепция СЛУ особенно ценна в тех случаях, когда статус лимфатических узлов является наиболее важным фактором целесообразности проведения адъювантного лечения, однако терапевтическая роль полной лимфаденэктомии не ясна либо не имеет лечебного эффекта. Каждая из описанных в данной статье локализаций соответствует этим критериям.

Во многих исследованиях (за исключением меланомы и рака молочной железы) для лимфографии применялся только синий краситель. Вероятно, использование комбинации красителя и радиоактивного коллоида позволит улучшить частоту идентификации СЛУ. Аналогично как при меланоме и раке молочной железы, до внедрения рутинного применения методики при других опухолях необходимо провести ее апробацию в различных медицинских центрах.

Подготовил Роман Шиян