Эволюция тромболитической терапии и вспомогательных антитромботических режимов при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST

Сокращенное изложение

M. Cohen, H. Arjomand, C. V. Pollack
Am J Emerg Med;22:14-23

Существует много путей, при помощи которых можно попытаться выполнить реперфузию миокарда, находящегося под угрозой развития инфаркта. Чрескожная коронарная ангиопластика, особенно в комбинации со стентированием и применением ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІa, стала важным методом лечения острого инфаркта миокарда (ИМ), когда ее выполняет опытная команда.

Однако подавляющее большинство пациентов, перенесших ИМ с элевацией сегмента ST, поступают в больницы, где нет возможности 24 часа в сутки обеспечивать катетеризацию и инвазивное лечение, поэтому эти больные получают только медикаментозную терапию. Современное медикаментозное лечение острого ИМ с элевацией сегмента ST базируется на комбинации фибринолитических, антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов, целью применения которых является достижение и впоследствии — поддержка перфузии пораженного миокарда. Тем не менее, несмотря на тромболитическую терапию, у значительного числа пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, возникает повторный ИМ, сохраняется продолжительная ишемия, развиваются тяжелые кровоизлияния, в том числе геморрагические инсульты и даже смерть.

Самым современным тромболитическим препаратом, проявляющим большие перспективы, является ТНK-тканевой активатор плазминогена (TNK-tPA) тенектеплаза. Благодаря многочисленным фармакологическим и практическим факторам комбинация тенектеплазы и/или низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина или абциксимаба способна улучшить клинические последствия после острого ИМ с элевацией сегмента ST. Однако любая фармакологическая манипуляция с вмешательством в коагуляционный процесс должна учитывать баланс между тромболитической эффективностью и гемостатической безопасностью.

В этой статье рассматривается эволюция фармакологической реперфузионной терапии со времени внедрения фибринолитического подхода.

Оптимизируя тромболитическую терапию

Исследование GISSI было первым исследованием, которое в 1986 году засвидетельствовало, что применение стрептокиназы снижает смертность среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST (табл. 1). Впоследствии исследование ISIS-2 в 1988 году подтвердило преимущества фибринолиза при помощи внутривенной стрептокиназы в противовес плацебо относительно влияния на смертность (снижение приблизительно на 25%), а также обеспечило внедрение концепции вспомогательной антитромботической терапии при помощи аспирина. Широкомасштабное исследование GUSTO, в котором сравнивалась стрептокиназа в противовес альтеплазе с дополнительным подкожным или внутривенным введением нефракционированного гепарина, засвидетельствовало, что ускоренное введение альтеплазы с внутривенным нефракционированным гепарином снизило смертность на 30-й день по сравнению со стрептокиназой в сочетании с подкожным либо внутривенным нефракционированным гепарином (табл. 1). Kроме того, ангиографическое исследование GUSTO также показало, что частота восстановления проходимости инфаркт-зависимых коронарных артерий на 90-й минуте была намного выше у пациентов, которых лечили альтеплазой, а не стрептокиназой. В этом исследовании как функция левого желудочка, так и смертность коррелировали с проходимостью коронарной артерии на 90-й минуте, а показатель функции левого желудочка был наиболее высок у пациентов, получавших альтеплазу и нефракционированный гепарин, а также у пациентов с нормальным кровотоком через инфаркт-зависимую коронарную артерию, независимо от группы лечения. В исследовании GUSTO III сравнивалась ускоренная инфузия альтеплазы с двойным болюсом ретеплазы и оно засвидетельствовало, что хотя последнюю было легче назначать, ретеплаза не обеспечила улучшение выживаемости на 30-й день (табл. 1) и сопровождалась подобной частотой инсульта (1,64% для ретеплазы в противовес 1,79% для альтеплазы, Р = 0,50).

Таблица 1. Данные относительно основной конечной точки
из исследований различных тромболитических препаратов у пациентов,
перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST

Исследование Число пациентов Лечение Первичная конечная точка Результаты
GISSI-1 11806 CK 1,5 МлнЕд/час в противовес плацебо Внутригоспитальная смертность на 21-й день СK 10,7%
Плацебо 13,0%
ISIS-2 17187 2 x 2 факториальный дизайн Сердечно-сосудистая смертность через 5 недель СK 9,2%
Плацебо 12,0%
Аспирин 162,5 мг в противовес плацебо Аспирин 9,4%
Плацебо 11,8%
GUSTO 41021 CK 1,5 МлнЕд/час плюс п/к НФГ, CK 1,5 МлнЕд/час плюс в/в НФГ, ускоренное введение тАП плюс в/в НФГ, оба тромболитика Смертность на 30-й день СK + п/к НФГ 7,2%
СK + в/в НФГ 7,4%
Препараты плюс в/в НФГ ТАП + в/в НФГ 6,3% оба + в/в НФГ 7,0%
Gusto III 15059 Ретеплаза, две болюсные дозы по 10 МлнЕд каждая Смертность на 30-й день Ретеплаза 7,47%
Ускоренная инфузия альтеплазы, до 100 мг/90 мин. Альтеплаза 7,24%
TIMI 10B 866 Тенектеплаза 30, 40 или 50 мг Третья степень кровотока по ТІМІ на 90-й минуте Тенектеплаза 30 54,3%
Альтеплаза с нагрузочной дозой Тенектеплаза 40 62,8%
Альтеплаза 62,7%
ASSENT-2 16949 Тенектеплаза (скорректированная по весу) Смертность на 30-й день Тенектеплаза 6,18%
Альтеплаза (быстрая инфузия) Альтеплаза 6,15%

Сокращения. СK — стрептокиназа, п/к — подкожно, в/в — внутривенно, НФГ — нефракционированный гепарин, тАП — тканевой активатор плазминогена.

Имеющиеся в настоящее время на рынке тромболитики различаются по своей специфичности к фибрину, антигенности и фармакокинетике в плазме, а следовательно, и по методу назначения.

Специфичность к фибрину

Тромболитические препараты имеют общий механизм действия, заключающийся в активации плазминогена, однако они различаются по своей специфичности в отношении циркулирующего системного плазминогена по сравнению с плазминогеном, представленным в комплексе с фибрином в тромбе. Относительно слабая специфичность препаратов первого поколения (стрептокиназа и урокиназа) к плазминогену, находящемуся в тромбе, может привести к состоянию системного фибринолиза и обусловленного им кровотечения. Применение более фибрин-специфичных или тромб-специфичных фибринолитиков позволяет избежать системного фибринолиза, так как эти препараты расщепляют преимущественно плазминоген, связанный с фибрином. Было засвидетельствовано, что тенектеплаза и альтеплаза обладают подобной эффективностью в присутствии фибрина, но эффективность тенектеплазы гораздо ниже в присутствии фибриногена, являющегося прекурсором фибрина. В свете находок, полученных в таких исследованиях, как GUSTO, специфичность к фибрину считается желаемым свойством.

Антигенность

Вследствие своего человеческого происхождения альтеплаза и ее производные, такие как тенектеплаза и ретеплаза, не являются антигенными. Стрептокиназа, полученная из стрептококкового протеина, может быть антигенной и поэтому ее нужно назначать в виде медленной инфузии. Хотя реакции гиперчувствительности встречаются относительно нечасто, в исследовании ISIS-2 было отмечено, что применение стрептокиназы ассоциировалось с гипотензией, брадикардией, дрожанием и сыпью, однако не с анафилактическим шоком. В других исследованиях сообщалось о более тяжелых реакциях.

Фармакокинетика в плазме и способ введения

В связи с коротким периодом полусуществования альтеплазы в плазме ускоренная внутривенная инфузия является оптимальным способом введения препарата для поддержки адекватного фибринолиза. Препараты с более продолжительным периодом полусуществования в плазме больше подходят для болюсного введения, особенно если риск кровотечения не возрастает.

Кульминацией усилий в направлении упрощения тромболизиса путем назначения одного болюса стала разработка тенектеплазы. Тенектеплаза включает три модификации молекулы альтеплазы. Вследствие этих модификаций были достигнуты две основные терапевтические задачи — тенектеплаза обладает в 14 раз большей специфичностью к фибрину, нежели альтеплаза, и в 80 раз большей резистентностью к инактивации ингибитором 1 активатора плазминогена. Кроме того, тенектеплаза благодаря измененному участку гликозилирования характеризуется периодом полусуществования в плазме приблизительно 20–25 минут, который значительно дольше, нежели у альтеплазы. Такой профиль позволяет назначать тенектеплазу в виде одного болюса. Одноболюсное назначение тенектеплазы в исследованиях TIMI 10A и 10B засвидетельствовало подобную частоту реперфузии, как и при назначении альтеплазы (табл. 1). Кроме того, в исследовании ASSENT-2 (табл. 1) в двух группах засвидетельствованы практически идентичные показатели смертности на 30-й день (6,18% для тенектеплазы и 6,15% для альтеплазы) и частоты развития внутричерепного кровоизлияния (0,93% для тенектеплазы и 0,94% для альтеплазы). В дополнение к этому частота общих нецеребральных и массивных кровотечений, а также необходимость трансфузий были существенно ниже при назначении тенектеплазы. Исследователи, руководившие ASSENT-2, пришли к выводу, что тенектеплаза имеет клинические преимущества перед альтеплазой и простота применения этого нового тромболитика облегчает и ускоряет назначение лечения при остром ИМ с элевацией сегмента ST как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Эволюция антитромботического лечения, назначаемого в качестве дополнения к фибринолизу

Несмотря на успехи тромболитической терапии третьей степени кровотока (по TIMI) в инфаркт-зависимой артерии удается достичь менее чем у 60% пациентов при фармакологическом тромболизисе. Один из механизмов, который может быть частично ответственным за безуспешность тромболитической терапии, это парадоксальный прокоагулянтный эффект, являющий следствием активации коагуляционной системы. Поэтому попытки оптимизации вспомогательной терапии сконцентрировались на повышении частоты ранней проходимости коронарной артерии и поддержании перфузии при помощи антикоагулянтной терапии.

Первое исследование, в котором оценивалась вспомогательная антитромботическая терапия (ISIS-2), не только установило эффективность фибринолиза, но и подтвердило положительный эффект вспомогательной терапии аспирином (табл. 1). Назначение комбинации аспирина и стрептокиназы ассоциировалось со снижением смертности на 42% (Р < 0,00001) по сравнению с плацебо, причем сочетание аспирина и стрептокиназы к тому же оказалось гораздо эффективнее, нежели каждый из этих методов лечения в отдельности.

Вспомогательная прямая антитромбиновая терапия

В исследовании GUSTO IІb сравнивались селективный прямой ингибитор тромбина гирудин с нефракционированным гепарином в качестве вспомогательной терапии к стрептокиназе или альтеплазе у 12 142 рандомизированных пациентов с острым коронарным синдромом, которые были стратифицированы по наличию (4131 пациент) или отсутствию (8011 пациентов) элевации сегмента ST. Применение гирудина привело к снижению риска смерти или инфаркта миокарда через 24 и 48 часов, однако в отношении первичной конечной точки смерти, нефатального или повторного ИМ на 30-й день (8,9% в группе гирудина и 9,8% в группе нефракционированного гепарина) различий не отмечалось. Исследование TIMI 9B также не засвидетельствовало преимуществ гирудина перед нефракционированным гепарином у 3002 пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, которые получали тромболитическую терапию: первичная конечная точка смерти, повторного ИМ, тяжелой сердечной недостаточности либо кардиогенного шока на 30-й день возникла у 11,9% пациентов из группы нефракционированного гепарина и у 12,9% пациентов из группы гирудина.

В исследовании HERO-2 сравнивались бивалирудин с нефракционированным гепарином в качестве дополнения к тромболизису стрептокиназой у 17073 рандомизированных пациентов, перенесших ИМ с элевацией сегмента ST. Результаты относительно смертности на 30-й день не различались между группами лечения, хотя общая смертность в этом исследовании была на 30% выше, чем в других современных исследованиях. Несмотря на то, что вторичная конечная точка повторного ИМ была существенно ниже в группе бивалирудина, это преимущество нивелировалось существенным возрастанием частоты умеренных и средней тяжести кровотечений и тенденцией к увеличению частоты внутричерепных кровоизлияний, а также необходимостью трансфузий в группе бивалирудина.

Подводя итог, следует отметить, что прямые ингибиторы тромбина должны еще доказать свое преимущество в качестве дополнительной терапии к фибринолизу у пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST.

Вспомогательная терапия непрямыми антитромбиновыми препаратами

Фармакологической основой для вспомогательной терапии нефракционированным гепарином является его антикоагулянтная активность. Хотя нефракционированный гепарин существенно повышает способность циркулирующего антитромбина блокировать активность ряда факторов свертывания крови, в том числе XIIa, XІa, IXa, Xa и ІІа (собственно тромбина), его важнейшей клинической особенностью является анти-Xa активность на ранних этапах коагуляционного каскада и анти-ІІа активность на поздних этапах каскада. Настоящие рекомендации по лечению пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, которым выполняется тромболизис при помощи альтеплазы, предлагают использовать нефракционированный гепарин в таких дозах: болюс 60 МЕ/кг после введения тромболитика, после чего назначается начальная поддерживающая доза приблизительно 12 МЕ/кг в час и эта доза корректируется для поддержки активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–2 раза выше контроля (50–70 с). Лечение нефракционированным гепарином продолжается 48 часов или дольше, если имеет место значительный риск тромбоэмболии. Нефракционированный гепарин имеет несколько фармакологических и практических отрицательных аспектов, одним из основных является необходимость лабораторного мониторинга по причине непредсказуемости антикоагулянтного эффекта. Применение нефракционированного гепарина также ассоциировалось с побочными эффектами (например, тромбоцитопенией), поэтому при остром ИМ изучались альтернативные антитромботические препараты, такие как низкомолекулярные гепарины (НМГ) и пентасахариды. Преимущества НМГ перед нефракционированным гепарином включают более простой метод назначения, более благоприятное соотношение активностей анти-Xа к анти-ІІа и более предсказуемую фармакокинетику, устраняющую необходимость лабораторного мониторинга и коррекции дозы у большинства пациентов.

Низкомолекулярные гепарины

Исследование FRAMI, в котором в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа, засвидетельствовало, что по сравнению с плацебо на фоне дальтепарина уменьшилась частота формирования тромба в левом желудочке или эмболии при остром ИМ передней локализации, однако возрос риск кровотечения (табл. 2). Последующее исследование BIOMACS II, в котором также применялась стрептокиназа, и исследование ASSENT PLUS, в котором назначалась альтеплаза, засвидетельствовали, что на фоне вспомогательной терапии дальтепарином возрастала вероятность достижения кровотока третьей степени (по ТIМІ) в инфаркт-зависимой коронарной артерии.

Таблица 2. Сравнение эффективности антикоагулянтов в качестве дополнения к тромболизису у пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST

Исследование Число пациентов Лечение Первичная конечная точка Результаты
FRAMI 776 CK плюс дальтепарин Формирование тромба в ЛЖ и артериальная эмболия Дальтепарин 14,2
CK плюс плацебо Плацебо 21,9%
BIOMACS II 101 CK плюс дальтепарин Третья степень кровотока по ТІМІ через 20-28 часов после начала тромболизиса Дальтепарин 68%
CK плюс плацебо Плацебо 51%
Cohen et al. 252 Эноксапарин Смерть/ИМ/ургентная реваскуляризация На 43-й день: 26%
НФГ Эноксапарин
НФГ
37%
Glick et al. 103 CK плюс эноксапарин Нестабильная стенокардия (после острого ИМ), повторный ИМ, смерть, наблюдение 6 месяцев Эноксапарин 14%
CK плюс плацебо Плацебо 43%
AMI-SK 496 CK плюс эноксапарин Проходимость: кровоток 3 степени по ТІМІ на 8 день (от 5–10 дней) Эноксапарин 72%
НФГ 58%
Смерть/повторный ИМ/повторная стенокардия
CK плюс плацебо Эноксапарин 13%
НФГ 21%
HART II 400 Альтеплаза плюс эноксапарин Проходимость: кровоток 2 или 3 степени по ТІМІ на 90-й минуте Эноксапарин 80,1%
Альтеплаза плюс НФГ НФГ
(5,9% и 3,1% в группе эноксапарина, 9,8% и 9,1% в группе НФГ)
75,1%
ASSENT-3 6095 Полная доза тенектеплазы и эноксапарин, половинная доза тенектеплазы и абциксимаб, полная доза тенектеплазы и НФГ Смертность на 30-й день, внутригоспитальный реинфаркт либо внутригоспитальная рефрактерная ишемия Эноксапарин 11,4%
Абциксимаб 11.1%
НФГ 15,4%
ENTIRE-TIMI 23 483 Полная доза тенектеплазы и/или НФГ либо эноксапарин Проходимость: кровоток 3 степени по ТІМІ на 60-й минуте Полная доза тенектеплазы:
НФГ
52%
(определялись также смертность на 30-й день/повторный ИМ) Эноксапарин 48-51%
Половинная доза тенектеплазы плюс абциксимаб
с НФГ или эноксапарином
Половинная доза тенектеплазы:
НФГ
48%
Эноксапарин 47-58%
Полная доза тенектеплазы:
НФГ
15,9%
Эноксапарин 4,4%
Половинная доза тенектеплазы:
НФГ
6,5%
Эноксапарин 5,5%
PENTALISE 333 Альтеплаза плюс НФГ Проходимость: кровоток 3 степени по ТІМІ на 90-й минуте Пентасахарид 64%
(определялись также данные относительно реокклюзии с 5 по 7 день) НФГ 68%
Альтеплаза плюс пентасахарид От кровотока по ТІМІ 3 до ТІМІ 0 или 1
Пентасахарид 0,9%
НФГ 7,0%
От кровотока по ТІМІ 2 или 3 до ТІМІ 0 или 1
Пентасахарид 2,3%
НФГ 8,0%

Сокращения. ИМ — инфаркт миокарда; СK — стрептокиназа; НФГ — нефракционированный гепарин.

Различные НМГ имеют важные химические отличия, особенно соотношение активностей анти-Xa к анти-ІІа, и совсем не обязательно оказывают эквивалентный клинический эффект. При раннем лечении нестабильной стенокардии и ИМ без элевации сегмента ST эноксапарин отличался от других НМГ, поскольку постоянно проявлял преимущества в клиническом эффекте при его сравнении с нефракционированным гепарином в широкомасштабных исследованиях. Помимо этого, апостериорный анализ популяций из исследований ESSENCE и TIMI 11B засвидетельствовал, что эноксапарин без фибринолитика показал преимущества перед нефракционированным гепарином в плане снижения совокупной конечной точки смерти, ИМ или ургентной реваскуляризации у пациентов, перенесших ИМ с зубцом Q (табл. 2).

Таким образом, представлялось интересным исследовать эноксапарин в качестве дополнения к тромболизису у пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST. Исследование HART ІІ засвидетельствовало, что эноксапарин не уступал нефракционированному гепарину относительно проходимости инфаркт-зависимой коронарной артерии на 90-й минуте, когда он использовался в качестве дополнения к ускоренному введению альтеплазы (табл. 2). Кроме того, отмечалась ощутимая тенденция к снижению частоты реокклюзии с 5 по 7 день среди пациентов, лечившихся эноксапарином. Побочные эффекты наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах лечения.

Было также засвидетельствовано, что эноксапарин пролонгирует положительное влияние антикоагулянтного эффекта, когда он назначался 103 пациентам, перенесшим острый ИМ с элевацией сегмента ST, после того как их лечили стрептокиназой и гепарином. На протяжении 6 месяцев наблюдения в динамике конечная точка нестабильной стенокардии (после острого ИМ), повторного ИМ и смерти составляла 14% в группе эноксапарина по сравнению с 43% в группе плацебо (P < 0,001), причем большинство событий (93%) возникали в первый месяц исследования (табл. 2). Еще в одном исследовании AMI-SK 496 пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, лечили стрептокиназой. Пациенты были рандомизированы на вспомогательное лечение эноксапарином либо плацебо. Эноксапарин гораздо лучше воздействовал на проходимость коронарной артерии, а также на совокупную конечную точку повторных ишемических явлений. Исследование AMI-SK было плацебо-контролированным потому, что согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества нефракционированный гепарин не рекомендуется рутинно в качестве вспомогательной терапии к стрептокиназе у пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST.

В исследовании ASSENT-3 оценивалась комбинация тенектеплазы, эноксапарина и абциксимаба. В целом 6095 пациентов были рандомизированы на один из трех режимов: тенектеплаза плюс эноксапарин (группа тенектеплазы/эноксапарина); половинная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин и абциксимаб (группа тенектеплазы/абциксимаба); полная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин (группа тенектеплазы/нефракционированного гепарина). Это было первое исследование, в котором оценивалась эффективность нового режима дозирования нефракционированного гепарина, предложенного новыми рекомендациями Американской коллегии кардиологии, при лечении острого ИМ. Первичной конечной точкой эффективности исследования была совокупная точка смертности на 30-й день, внутригоспитальных повторных инфарктов и внутригоспитальной рефрактерной ишемии. Первичной конечной точкой “эффективности-плюс-безопасность” была первичная конечная точка эффективности плюс такие осложнения, как внутригоспитальные интракраниальные кровоизлияния или внутригоспитальные массивные кровотечения. В группе тенектеплазы/эноксапарина и тенектеплазы/абциксимаба наблюдалось гораздо меньше событий (табл. 2, рис. 1).

img 1

Рис. 1. Результаты исследования ASSENT-3, касающиеся эффективности. Первичная конечная точка эффективности (смертность на 30-й день, внутригоспитальный реинфаркт, внутригоспитальная рефрактерная ишемия) по группам лечения (n = 6095). Сокращения. СШ — соотношение шансов; ТНK/НФГ — полная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин; ТНK/абциксимаб — половинная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин и абциксимаб; ТНK/энокс. — полная доза тенектеплазы плюс эноксапарин.

Еще одной важной находкой исследования ASSENT-3 было возрастание частоты массивных кровотечений, трансфузий и тромбоцитопений в группе тенектеплазы/абциксимаба по сравнению с тенектеплазой/нефракционированным гепарином (табл. 3). Kроме того, у диабетиков и пожилых пациентов массивные кровотечения возникали в три раза чаще в группе тенектеплазы/абциксимаба по сравнению с группой тенектеплазы/нефракционированного гепарина. Важно отметить, что частота внутричерепных кровоизлияний была подобной во всех группах лечения. По результатам этого исследования можно предположить, что сочетание тенектеплазы и эноксапарина представляет собой заманчивую стратегию реперфузии, поскольку сопровождается снижением частоты ишемических осложнений и простотой назначения (2 отдельных болюса, скорректированные по массе тела пациента, после которых вводится эноксапарин подкожно, отсутствие необходимости внутривенной инфузии ингибитора гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа или нефракционированного гепарина, а также необходимости мониторирования активированного частичного тромбопластинового времени). Удобство и простота назначения лекарств является важным фактором уменьшения числа медицинских ошибок и позволяет быстрее оказать помощь пациенту. В исследовании ENTIRE-TIMI 23 изучалось применение эноксапарина в сочетании с новым тромболитиком тенектеплазой. Дизайн исследования предполагал оценку различных режимов эноксапарина в качестве альтернативы нефракционированному гепарину среди пациентов, получавших либо полную дозу тенектеплазы, либо комбинацию половинной дозы тенектеплазы плюс абциксимаб, такой же фибринолитический режим, который использовался в исследовании ASSENT-3. В целом были задействованы 483 пациента в 6 странах. Первичной конечной точкой эффективности была третья степень кровотока в инфаркт-зависимой коронарной артерии на 60-й минуте, а первичной конечной точкой безопасности была частота массивных кровоизлияний в течение 30 дней. Приблизительно у 50% пациентов в каждой из групп была третья степень кровотока (по ТІМІ) на 60-й минуте, независимо от получаемого препарата (эноксапарин или нефракционированный гепарин) и режима фибринолитической терапии (табл. 2). В этом исследовании была обнаружена интересная дихотомия. Даже если вспомогательная терапия эноксапарином была эквивалентной нефракционированному гепарину в отношении достижения ранней реперфузии (третья степень кровотока по ТІМІ), повторных ишемических событий (смертность от всех причин или повторные ИМ на 30-й день) в группе эноксапарина было гораздо меньше по сравнению с группой нефракционированного гепарина. Это напоминает влияние на частоту реокклюзии, засвидетельствованное в исследовании HART II. Приблизительно 40% пациентов, включенных в исследование, было выполнено чрескожное коронарное вмешательство. У этих пациентов эноксапарин засвидетельствовал положительную тенденцию относительно снижения частоты массивных кровотечений. В исследовании ENTIRE-TIMI 23 применение тенектеплазы в сочетании с эноксапарином или абциксимабом ассоциировалось с возрастанием частоты полной резолюции сегмента ST, что свидетельствует об улучшении микрососудистой перфузии.

Таблица 3. Результаты исследования ASSENT-3, касающиеся эффективности

Событие ТНK/Эноксапарин (%) ТНK/Абциксимаб (%) ТНK/НФГ (%) Показатель Р
Массивное кровотечение 3,0* 4,3** 2,2 0,0005
Трансфузии 3,4* 4,2** 2,3 0,0032
Тромбоцитопения 1,2* 3,2** 1,3 <0,0001
ВЧK 0,9 0,9 0,9 0,98

*Несущественно при сравнении с НФГ. **Существенно при сравнении с НФГ.

Сокращения. ТНK/эноксапарин — полная доза тенектеплазы плюс эноксапарин; ТНK/абциксимаб — половинная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин и абциксимаб; ТНK/НФГ — полная доза тенектеплазы плюс нефракционированный гепарин; ВЧK — внутричерепное кровоизлияние; НФГ — нефракционированный гепарин.

Вспомогательная антитромбоцитарная терапия: внутривенные ингибиторы гликопротеиновых рецепторов ІІb/ІІІа

Несмотря на то что потенциальная польза аспирина у пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, была четко доказана, более мощные внутривенные ингибиторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа представляют собой важное достижение в антитромбоцитарной терапии. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа проявляют свое антиагрегантное действие, не допуская соединения циркулирующего фибриногена с его местом действия на поверхности тромбоцитов и образования сетки, которая бы склеивала тромбоциты. Было засвидетельствовано, что вспомогательное применение ингибитора гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа эптифибатида приводит к возрастанию частоты и скорости реперфузии, достигнутой при помощи ускоренного введения альтеплазы. В исследовании IMPACT-AMI у пациентов, лечившихся эптифибатидом, 2-я или 3-я степень кровотока в инфаркт-зависимой коронарной артерии на 90-й минуте достигалась гораздо чаще, нежели у пациентов, получавших плацебо. Этот эффект при остром ИМ дополнительно изучают в исследовании ADVANCE-MI, применяя тенектеплазу и эптифибатид.

В исследовании SPEED изучалось влияние абциксимаба на тромболизис при применении ретеплазы, другого фибринолитика, и оценивались две сопутствующие дозы нефракционированного гепарина. Основной находкой исследования было то, что мощный ингибитор тромбоцитов ускорил лизис тромба и реперфузию.

Однако в исследовании GUSTO V, в которое были включены практически 16000 пациентов, добавление абциксимаба к половинной дозе ретеплазы не проявляло каких-либо преимуществ перед ретеплазой в отдельности относительно смертности (показатели смертности на 30-й день: 5,6% в противовес 5,9%). Мало того, частота тяжелых и средней тяжести кровотечений была значительно выше в группе абциксимаба, особенно у пациентов старше 75 лет.

Комбинированная реперфузионная терапия: какая стратегия на сегодняшний день является оптимальной?

Результаты таких исследований, как ISIS-2, в которых оценивалась связь между смертностью и временем до назначения тромболитика, четко засвидетельствовали, что чем раньше начато лечение и достигнута реперфузия, тем лучше. В недавнем субанализе исследования GUSTO I было показано, что у 13,5% пациентов, лечившихся стрептокиназой, и 11,5% пациентов, лечившихся альтеплазой, допускались ошибки, касающиеся введения препарата, и у этих пациентов показатель смертности на 30-й день был выше. Поэтому реперфузионную терапию следует начинать как можно раньше после начала симптомов и она должна быть максимально простой, поскольку более сложные режимы комбинации препаратов заметно отсрочивают назначение тромболитика. Исследование ASSENT-3 недавно засвидетельствовало, что более простые тромболитические режимы могут иметь также и клиническое преимущество. Кроме того, показатели смертности на 30-й день в этом исследовании были низкими по сравнению с более высокими показателями смертности, наблюдавшимися в предшествующих исследованиях (рис. 2). Обнадеживающие результаты относительно эффективности и безопасности, связанные с более удобным режимом болюсного введения тенектеплазы, плюс болюсное введение и подкожное назначение эноксапарина позволили поднять вопрос о потенциальной роли этого режима на догоспитальном этапе. Данные открытого исследования ASSENT3 PLUS засвидетельствовали, что назначение на догоспитальном этапе комбинации эноксапарина и тенектеплазы приводило к снижению частоты ишемических событий по сравнению с применением нефракционированного гепарина и тенектеплазы. Однако у пациентов старше 75 лет при назначении эноксапарина наблюдалось возрастание частоты инсультов и внутричерепных кровоизлияний, поэтому для такой возрастной категории представляется целесообразным снижение дозы эноксапарина до 0,75 мг/кг каждые 12 часов и отмена нагрузочной болюсной дозы.

img 2

Рис. 2. Смертность на 30-й день в исследованиях с тромболитиками: GUSTO I, GUSTO III, ASSENT-2 и ASSENT-3. *Все пациенты получали аспирин и НФГ. **Все пациенты получали аспирин. Сокращения. СK — стрептокиназа; тАП — альтеплаза; рАП — ретеплаза; ТНK-тАП — тенектеплаза, НФГ — не­фракцио­ниро­ван­ный гепарин.

В нескольких исследованиях сравнивалось применение тромболитиков и инвазивных методов лечения. Исследование C-PORT и недавнее исследование DANAMI-2 засвидетельствовали, что по сравнению с тромболитической терапией лечение пациентов при помощи первичного чрескожного коронарного вмешательства ассоциировалось с лучшим клиническим результатом, хотя показатели смертности в этих исследованиях существенно не различались. Недавний количественный обзор 23 рандомизированных исследований первичной чрескожной коронарной ангиопластики по сравнению с тромболитической терапией у 7739 пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, засвидетельствовал, что первичная чрескожная коронарная ангиопластика ассоциировалась с лучшими клиническими последствиями как при коротком, так и при длительном наблюдении, независимо от того, какой тромболитик применялся.

Другие исследования с использованием ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа ADMIRAL и CADILLAC засвидетельствовали, что стентирование ассоциировалось с улучшением клинических последствий, независимо от применения абциксимаба.

Назначение тромболитиков в сочетании с инвазивной стратегией оценивалось в исследовании PACT, которое засвидетельствовало, что альтеплаза с последующим чрескожным инвазивным вмешательством (сравнивали с плацебо и последующим вмешательством) ассоциировалась с более частым достижением ранней реканализации коронарной артерии. Перспективу применения тромболитиков наряду с последующим инвазивным вмешательством необходимо исследовать далее.

Выводы

Несмотря на многолетний прогресс, первичной задачи реперфузионной терапии — быстрой, полной и продолжительной реперфузии инфаркт-зависимой коронарной артерии — не удается достичь у многих пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST. Большинство пациентов, перенесших острый ИМ с элевацией сегмента ST, получают медикаментозное лечение, а настоящие рекомендации по лечению пациентов, которым проводится реперфузионная терапия альтеплазой, предлагают внутривенное или подкожное введение нефракционированного гепарина либо назначение низкомолекулярного гепарина пациентам, которым не вводился тромболитик. Недавняя эволюция тромболитической терапии и вспомогательных антитромботических режимов при остром ИМ с элевацией сегмента ST, а также разработка тромболитических препаратов, таких как тенектеплаза (более простое и быстрое введение), в сочетании с эноксапарином четко свидетельствуют о потенциальных преимуществах перед нефракционированным гепарином как относительно эффективности, так и в плане простоты назначения. Однако преимущества ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов ІІb/ІІІа и прямых ингибиторов тромбина на сегодняшний день не столь однозначны. В противовес этому, результаты исследования ASSENT 3 относительно перспективной комбинации тенектеплазы и эноксапарина свидетельствуют, что более раннее и менее сложное вмешательство может привести к существенному улучшению клинических последствий.

Подготовил Владимир Павлюк