МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Еволюція тромболітичної терапії і доповнюючих антитромботичних режимів при гострому інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST

Скорочений виклад

M. Cohen, H. Arjomand, C. V. Pollack
Am J Emerg Med;22:14-23

Є багато шляхів, за допомогою яких можна спробувати виконати реперфузію міокарда, щодо якого є загроза виникнення інфаркту. Черезшкірна коронарна ангіопластика, особливо в комбінації зі стентуванням і застосуванням інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІa, стала важливим методом лікування гострого інфаркту міокарда (ІМ), коли його виконує досвідчена команда.

Однак переважна більшість пацієнтів, що мають ІМ з елевацією сегмента ST, прибувають у шпиталі, де немає можливості 24 години на добу забезпечувати катетеризацію й інвазивне лікування, тому ці пацієнти отримують лише медикаментозне лікування. Сучасне фармакологічне лікування гострого ІМ з елевацією сегмента ST базується на комбінації фібринолітичних, антитромбоцитарних і антикоагулянтних препаратів, метою застосування яких є досягти і після цього підтримати перфузію ураженого міокарда. Проте, незважаючи на тромболітичну терапію, в суттєвої кількості пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST виникає повторний ІМ, зберігається триваюча ішемія, виникають важкі крововиливи, в тому числі геморагічні інсульти і навіть смерть.

Найсучаснішим тромболітичним препаратом, який засвідчує великі перспективи, є ТНK-тканинний активатор плазміногену (TNK-tPA) тенектеплаза. Завдяки численним фармакологічним і практичним факторам комбінація тенектеплази і/або низькомолекулярного гепарину (НМГ) еноксапарину або абциксимабу має потенціал поліпшити клінічні наслідки після гострого ІМ з елевацією сегмента ST. Однак будь-яка фармакологічна маніпуляція з втручанням у коагуляційний процес повинна враховувати баланс між тромболітичною ефективністю і гемостатичною безпекою. У цій статті розглядається еволюція фармакологічної реперфузійної терапії з часу запровадження фібринолітичного підходу.

Оптимізуючи тромболітичну терапію

Дослідження GISSI було першим дослідженням, яке в 1986 році засвідчило, що стрептокіназа знижує смертність у пацієнтів, що мали інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST (табл. 1). Після цього дослідження ISIS-2 у 1988 році підтвердило переваги фібринолізу за допомогою внутрішньовенної стрептокінази на противагу плацебо стосовно впливу на смертність (зниження приблизно на 25%), а також запровадило концепцію доповнюючої антитромботичної терапії за допомогою аспірину. Широкомасштабне дослідження GUSTO, в якому порівнювали стрептокіназу на противагу альтеплазі з доповнюючим підшкірним або внутрішньовенним нефракціонованим гепарином, засвідчило, що прискорене введення альтеплази з внутрішньовенним нефракціонованим гепарином знизило смертність на 30-й день порівняно зі стрептокіназою в поєднанні з підшкірним або внутрішньовенним нефракціонованим гепарином (табл. 1). Крім того, ангіографічне дослідження GUSTO також виявило, що частота відновлення прохідності інфаркт-залежних коронарних артерій на 90-й хвилині була набагато вищою в пацієнтів, яких лікували альтеплазою, а не стрептокіназою. У цьому дослідженні функція лівого шлуночка і смертність корелювали з прохідністю коронарної артерії на 90-й хвилині, а показник функції лівого шлуночка був найвищим у пацієнтів, які отримували альтеплазу і нефракціонований гепарин, а також у пацієнтів з нормальним кровоплином через інфаркт-залежну коронарну артерію, незалежно від групи лікування. У дослідженні GUSTO III порівнювали прискорену інфузію альтеплази з подвійним болюсом ретеплази, і воно засвідчило, що хоч останню було легше призначати, ретеплаза не забезпечила поліпшення виживання на 30-й день (табл. 1) і супроводжувалась подібною частотою інсульту (1,64% для ретеплази на противагу 1,79% для альтеплази, Р = 0,50).

Таблиця 1. Дані стосовно основної кінцевої точки з досліджень різних тромболітичних препаратів у пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST

Дослідження Кількість пацієнтів Лікування Первинна кінцева точка Результати
GISSI-1 11806 CK 1,5 млн. Од./год. на противагу плацебо Внутрішньогоспітальна смертність на 21-й день СK 10,7%
Плацебо 13,0%
ISIS-2 17187 2 x 2 факторіальний дизайн Серцево-судинна смертність через 5 тижнів СK 9,2%
Плацебо 12,0%
Аспірин 162,5 мг на противагу плацебо Аспірин 9,4%
Плацебо 11,8%
GUSTO 41021 CK 1,5 МлнОд./год. плюс п/ш НФГ, CK 1,5 МлнОд./год. плюс в/в НФГ, прискорене введення тАП плюс в/в НФГ, обидва тромболітики Смертність на 30-й день СK + п/ш НФГ 7,2%
СK + в/в НФГ 7,4%
Препарати плюс в/в НФГ ТАП + в/в НФГ 6,3% обидва + в/в НФГ 7,0%
Gusto III 15059 Ретеплаза, дві болюсні дози по 10 МлнОд. кожна Смертність на 30-й день Ретеплаза 7,47%
Прискорена інфузія альтеплази, до 100 мг/90 хв. Альтеплаза 7,24%
TIMI 10B 866 Тенектеплаза 30, 40 або 50 мг Третій ступінь кровоплину за ТІМІ на 90-й хвилині Тенектеплаза 30 54,3%
Альтеплаза, з навантажувальною дозою Тенектеплаза 40 62,8%
Альтеплаза 62,7%
ASSENT-2 16949 Тенектеплаза (скоригована за вагою) Смертність на 30-й день Тенектеплаза 6,18%
Альтеплаза (швидка інфузія) Альтеплаза 6,15%

Скорочення. СК — стрептокіназа, п/ш — підшкірно, в/в — внутрішньовенно, НФГ — нефракціонований гепарин, тАП — тканинний активатор плазміногену.

Наявні нині на ринку тромболітики можна розрізняти за відмінностями щодо їх специфічності до фібрину, антигенності і фармакокінетики у плазмі, а отже, і за методом призначення.

Специфічність до фібрину

Тромболітичні препарати мають спільний механізм дії, а саме, активацію плазміногену, але вони відрізняються за своєю специфічністю щодо циркулюючого системного плазміногену порівняно з плазміногеном, який перебуває в комплексі з фібрином у тромбі. Відносно слаба специфічність до плазміногену, що перебуває у тромбі, препаратів першої генерації (стрептокіназа та урокіназа) може призвести до стану системного фібринолізу і асоційованої з ним кровотечі. Більш фібрин-специфічні або тромб-специфічні фібринолітики дають можливість уникнути системного фібринолізу, розщеплюючи переважно плазміноген, зв’язаний з фібрином. Було засвідчено, що тенектеплаза й альтеплаза мають подібну ефективність у присутності фібрину, але ефективність тенектеплази є набагато нижчою у присутності фібриногену, який є прекурсором фібрину. У світлі знахідок, отриманих у таких дослідженнях, як GUSTO, специфічність до фібрину вважають бажаною властивістю.

Антигенність

Унаслідок свого людського походження альтеплаза і мутанти, отримані з альтеплази, такі як тенектеплаза і ретеплаза, не є антигенними. Стрептокіназа, яку отримано зі стрептококового протеїну, може бути антигенною і тому її треба призначати у вигляді повільної інфузії. Хоча реакції гіперчутливості трапляються відносно нечасто, в дослідженні ISIS-2 відзначили, що стрептокіназа асоціювалась з гіпотензією, брадикардією, тремтінням і висипкою, але не з анафілактичним шоком. В інших дослідженнях повідомляли про більш важкі реакції.

Фармакокінетика у плазмі і спосіб призначення

Короткий час півіснування альтеплази у плазмі диктує, що прискорена внутрішньовенна інфузія є оптимальним способом призначення, щоб підтримати адекватний фібриноліз. Препарати з довшим часом півіснування у плазмі є більш придатними для болюсного призначення, особливо якщо не збільшується ризик кровотечі.

Кульмінацією зусиль у напрямку до спрощення тромболізису шляхом призначення одного болюсу стала розробка тенектеплази. Тенектеплаза включає три модифікації молекули альтеплази. Внаслідок цих модифікацій досягли двох основних терапевтичних завдань — тенектеплаза має в 14 разів вищу специфічність до фібрину, ніж альтеплаза, і у 80 разів вищу резистентність до інактивації інгібітором 1 активатора плазміногену. Крім того, тенектеплаза завдяки зміненому місцю глікозилювання має час півіснування у плазмі приблизно 20–25 хвилин, який є значно довшим, ніж в альтеплази. Такий профіль дозволяє призначати тенектеплазу у вигляді одного болюсу. Таке одноболюсне призначення тенектеплази в дослідженнях TIMI 10A і 10B засвідчило подібну частоту реперфузії, як і при призначенні альтеплази (табл. 1). Крім того, у дослідженні ASSENT-2 (табл. 1) дві групи засвідчили практично ідентичні показники смертності на 30-й день (6,18% для тенектеплази і 6,15% для альтеплази) і частоту виникнення внутрішньочерепного крововиливу (0,93% для тенектеплази і 0,94% для альтеплази). На доповнення до цього частота загальних нецеребральних і великих кровотеч, а також необхідність трансфузій були суттєво нижчими при призначенні тенектеплази. Дослідники, які керували ASSENT-2, зробили висновок, що тенектеплаза має клінічні переваги над альтеплазою і простота призначення цього нового тромболітика може полегшити більш швидке призначення лікування при гострому ІМ з елевацією сегмента ST як у стаціонарі, так і в амбулаторних умовах.

Еволюція антитромботичного лікування як доповнення до фібринолізу

Незважаючи на успіхи тромболітичної терапії, третього ступеня кровоплину (за TIMI) в інфаркт-залежній артерії вдається досягти у менш ніж 60% пацієнтів при фармакологічному тромболізисі. Один з механізмів, який може бути частково відповідальним за невдачу тромболітичної терапії, це парадоксальний прокоагулянтний ефект, який є наслідком активації коагуляційної системи. Тому спроби оптимізації доповнюючої терапії сконцентрувались на поліпшенні частоти ранньої прохідності коронарної артерії і підтриманні перфузії за допомогою антикоагулянтної терапії.

Перше дослідження, в якому оцінювали доповнюючу антитромботичну терапію (ISIS-2), не лише встановило ефективність фібринолізу, але також підтвердило позитивний ефект доповнюючої терапії аспірином (табл. 1). Комбінація аспірину і стрептокінази асоціювалась із зниженням смертності на 42% (Р<0,00001) порівняно з плацебо, причому поєднання аспірину і стрептокінази було також суттєво більш ефективним, ніж кожен з цих методів лікування поодинці.

Доповнююча пряма антитромбінова терапія

У дослідженні GUSTO IІb порівнювали селективний прямий інгібітор тромбіну гірудин із нефракціонованим гепарином як доповнюючу терапію до стрептокінази чи альтеплази у 12 142 рандомізованих пацієнтів із гострим коронарним синдромом, яких стратифікували відповідно до наявності (4131 пацієнт) чи відсутності (8011 пацієнтів) елевації сегмента ST. Гірудин знизив ризик смерті чи інфаркту міокарда через 24 і 48 годин, але не було відмінностей у первинній кінцевій точці смерті, нефатального чи повторного ІМ на 30-й день (8,9% у групі гірудину і 9,8% у групі нефракціонованого гепарину). Дослідження TIMI 9B також не засвідчило переваг гірудину над нефракціонованим гепарином у 3002 пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST, які отримували тромболітичну терапію: первинна кінцева точка смерті, повторного ІМ, важкої серцевої недостатності чи кардіогенного шоку на 30-й день виникла в 11,9% пацієнтів з групи нефракціонованого гепарину і в 12,9% пацієнтів з групи гірудину.

У дослідженні HERO-2 порівнювали бівалірудин з нефракціонованим гепарином як доповнення до тромболізису стрептокіназою у 17073 рандомізованих пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST. Результати стосовно смертності на 30-й день не відрізнялися між групами лікування, хоча загальна смертність у цьому дослідженні була на 30% вищою, ніж в інших сучасних дослідженнях. Хоча вторинна кінцева точка повторного ІМ була суттєво нижчою у групі бівалірудину, ця перевага нівелювалась суттєвим зростанням частоти помірних та середньої важкості кровотеч і тенденції до зростання внутрішньочерепних крововиливів, а також потреби у трансфузіях у групі бівалірудину.

Підбиваючи підсумок, зазначимо, що прямі інгібітори тромбіну повинні ще довести свою перевагу як доповнююча терапія до фібринолізу в пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST.

Доповнююча терапія непрямими антитромбіновими препаратами

Фармакологічною основою для доповнюючої терапії нефракціонованим гепарином є його антикоагулянтна активність. Хоча нефракціонований гепарин суттєво підвищує здатність циркулюючого антитромбіну блокувати активність кількох факторів згортання крові, у тому числі XIIa, XІa, IXa, Xa і ІІа (власне тромбіну), його найважливішою клінічною властивістю є анти-Xa активність на ранніх етапах коагуляційного каскаду і анти-ІІа активність на пізніх етапах каскаду. Теперішні рекомендації лікування пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST, яким виконують тромболізис за допомогою альтеплази, пропонують застосовувати нефракціонований гепарин у таких дозах: болюс 60 МО/кг після введення тромболітика, після чого призначають початкову підтримуючу дозу приблизно 12 МО/кг на годину і цю дозу коригують, щоб підтримувати активований частковий тромбопластиновий час в 1,5–2 рази вище контролю (50–70 с). Лікування нефракціонованим гепарином продовжують 48 годин або довше, якщо є виражений ризик тромбоемболії. Нефракціонований гепарин має кілька фармакологічних і практичних негативних аспектів, і одним з основних є необхідність лабораторного моніторингу внаслідок відсутності передбачуваності антикоагулянтного ефекту. Застосування нефракціонованого гепарину також асоціювалось з побічними ефектами (наприклад, тромбоцитопенія), тому при гострому ІМ вивчали альтернативні антитромботичні препарати, такі як низькомолекулярні гепарини (НМГ) і пентасахариди. Переваги НМГ над нефракціонованим гепарином включають простіше призначення, більш сприятливе співвідношення активностей анти-Xа до анти-ІІа і більш передбачувану фармакокінетику, яка усуває необхідність лабораторного моніторингу і коригування дози в більшості пацієнтів.

Низькомолекулярні гепарини

Дослідження FRAMI, в якому застосовували стрептокіназу як тромболітик, засвідчило, що порівняно з плацебо дальтепарин знизив частоту формування тромбу в лівому шлуночку чи емболії при гострому передньому ІМ, проте збільшив ризик кровотечі (табл. 2). Подальше дослідження BIOMACS II, в якому також застосовували стрептокіназу, і дослідження ASSENT PLUS, в якому застосовували альтеплазу, засвідчили, що доповнююча терапія дальтепарином збільшувала імовірність встановлення кровоплину третього ступеня (за ТІМІ) в інфаркт-залежній коронарній артерії.

Таблиця 2. Порівняння ефективності антикоагулянтів як доповнення до тромболізису
в пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST

Дослідження Кількість пацієнтів Лікування Первинна кінцева точка Результати
FRAMI 776 CК плюс дальтепарин Формування тромбу в ЛШ і артеріальна емболія Дальтепарин 14,2%
CK плюс плацебо Плацебо 21,9%
BIOMACS II 101 CK плюс дальтепарин Третій ступінь кровоплину за ТІМІ через 20–28 годин після початку тромболізису Дальтепарин 68%
CK плюс плацебо Плацебо 51%
Cohen et al. 252 Еноксапарин Смерть/ІМ/ургентна реваскуляризація На 43-й день:
НФГ Еноксапарин 26%
НФГ 37%
Glick et al. 103 CK плюс еноксапарин Нестабільна стенокардія (після гострого ІМ), повторний ІМ, смерть, спостереження 6 місяців Еноксапарин 14%
CK плюс плацебо Плацебо 43%
AMI-SK 496 CK плюс еноксапарин Прохідність: кровоплин 3 ступеня за ТІМІ на 8 день (від 5-10 день)
CK плюс плацебо Еноксапарин 72%
НФГ 58%
Смерть/повторний ІМ/повторна стенокардія Еноксапарин 13%
НФГ 21%
HART II 400 Альтеплаза плюс еноксапарин Прохідність: кровоплин 2 або 3 ступеня за ТІМІ на 90-й хвилині Еноксапарин 80,1%
Альтеплаза плюс НФГ НФГ (5,9% і 3,1% у групі еноксапарину і 9,8% і 9,1% у групі НФГ) 75,1%
ASSENT-3 6095 Повна доза тенектеплази і еноксапарин, половинна доза тенектеплази і абциксимаб, повна доза тенектеплази і НФГ Смертність на 30-й день, внутрішньогоспітальний реінфаркт або внутрішньогоспітальна рефрактерна ішемія Еноксапарин 11,4%
Абциксимаб 11,1%
НФГ 15,4%
ENTIRE-TIMI 23 483 Повна доза тенектеплази і або НФГ, або еноксапарин Прохідність: кровоплин 3 ступеня за ТІМІ на 60-й хвилині (визначали також смертність на 30-й день/повторний ІМ) Повна доза тенектеплази:
НФГ 52%
Еноксапарин 48–51%
Половинна доза тенектеплази плюс абциксимаб із або НФГ або еноксапарином Половинна доза тенектеплази:
НФГ 48%
Еноксапарин 47–58%
Повна доза тенектеплази:
НФГ 15,9%
Еноксапарин 4,4%
Половинна доза тенектеплази:
НФГ 6,5%
Еноксапарин 5,5%
PENTALISE 333 Альтеплаза плюс НФГ Прохідність: кровоплин 3 ступеня за ТІМІ на 90-й хвилині (визначали також дані щодо реоклюзії з 5 по 7 день) Пентасахарид 64%
НФГ 68%
Альтеплаза плюс пентасахарид З кровоплину за ТІМІ 3 до ТІМІ 0 або 1
Пентасахарид 0,9%
НФГ 7,0%
З кровоплину за ТІМІ 2 або 3 до ТІМІ 0 або 1
Пентасахарид 2,3%
НФГ 8,0%

Скорочення. ІМ — інфаркт міокарда; СK — стрептокіназа; НФГ — нефракціонований гепарин.

Різні НМГ мають важливі хімічні відмінності, особливо співвідношення активностей анти-Xa до анти-ІІа, і зовсім не обов’язково мають еквівалентний клінічний ефект. При гострому лікуванні нестабільної стенокардії і ІМ без елевації сегмента ST еноксапарин відрізнявся від інших НМГ, оскільки постійно засвідчував переваги у клінічному ефекті, коли його порівнювали з нефракціонованим гепарином у широкомасштабних дослідженнях. На доповнення до цього апостеріорний аналіз популяцій із досліджень ESSENCE і TIMI 11B засвідчив, що еноксапарин без фібринолітика мав переваги над нефракціонованим гепарином щодо зниження сукупної кінцевої точки смерті, ІМ чи ургентної реваскуляризації у пацієнтів з ІМ із зубцем Q (табл. 2).

Таким чином, було цікаво дослідити еноксапарин як доповнення до тромболізису в пацієнтів із гострим ІМ з елевацією сегмента ST. Дослідження HART ІІ засвідчило, що еноксапарин не поступався нефракціонованому гепарину стосовно прохідності інфаркт-залежної коронарної артерії на 90-й хвилині, коли його застосовували як доповнення до прискореного введення альтеплази (табл. 2). Крім того, була відчутна тенденція до меншої частоти реоклюзії з 5 по 7 день серед пацієнтів, лікованих еноксапарином. Побічні ефекти траплялися з однаковою частотою в обох групах лікування.

Було також засвідчено, що еноксапарин пролонгує позитивний вплив антикоагулянтного ефекту, коли його призначали 103 пацієнтам з гострим ІМ з елевацією сегмента ST після того, як їх пролікували стрептокіназою і гепарином. Протягом 6 місяців спостереження в динаміці кінцева точка нестабільної стенокардії (після гострого ІМ), повторного ІМ і смерті становила 14% у групі еноксапарину порівняно з 43% у групі плацебо (P<0,001), причому більшість подій (93%) виникали в перший місяць дослідження (табл. 2). У ще одному дослідження AMI-SK 496 пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST лікували стрептокіназою. Пацієнтів рандомізували на доповнююче лікування еноксапарином або плацебо. Еноксапарин мав суттєво більший позитивний вплив на прохідність коронарної артерії, а також на сукупну кінцеву точку повторних ішемічних подій. Дослідження AMI-SK було плацебо-контрольованим, тому що відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіології нефракціонований гепарин не рекомендується рутинно як доповнююча терапія до стрептокінази у пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST.

У дослідженні ASSENT-3 оцінювали комбінації тенектеплази, еноксапарину і абциксимабу. Загалом 6095 пацієнтів рандомізували на один із трьох режимів: тенектеплаза плюс еноксапарин (група тенектеплази/еноксапарину); половинна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин і абциксимаб (група тенектеплази/абциксимабу); повна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин (група тенектеплази/нефракціонованого гепарину). Це було перше дослідження, в якому оцінювали ефективність нового режиму дозування нефракціонованого гепарину, запропонованого новими рекомендаціями Американської колегії кардіології при лікуванні гострого ІМ. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження була сукупна точка смертності на 30-й день, внутрішньогоспітальних повторних інфарктів і внутрішньогоспітальної рефрактерної ішемії. Первинною кінцевою точкою “ефективність-плюс-безпека” була первинна кінцева точка ефективності плюс такі ускладнення, як внутрішньогоспітальні інтракраніальні крововиливи чи внутрішньогоспітальні великі кровотечі. Було суттєво менше подій у групі тенектеплази/еноксапарину і тенектеплази/абциксимабу (табл. 2, рис. 1).

img 1

Рис. 1. Результати стосовно ефективності із дослідження ASSENT-3. Первинна кінцева точка ефек­тив­ності (смертність на 30-й день, внутрішньогоспітальний реінфаркт, внутрішньогоспітальна рефрактерна ішемія) за групами лікування (n = 6095). Скорочення. СШ — співвідношення шансів; ТНК/НФГ — повна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин; ТНК/абциксимаб — половинна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин і абциксимаб; ТНК/енокс. — повна доза тенектеплази плюс ено­кса­парин.

Ще однією важливою знахідкою дослідження ASSENT-3 було збільшення частоти великих кровотеч, трансфузій і тромбоцитопеній у групі тенектеплази/абциксимабу порівняно з тенектеплазою/нефракціонованим гепарином (табл. 3). Kрім того, у діабетиків і літніх пацієнтів великі кровотечі виникали у три рази частіше у групі тенектеплази/абциксимабу порівняно з групою тенектеплази/нефракціонованого гепарину. Важливо відзначити, що частота внутрішньочерепних крововиливів була подібною в усіх групах лікування. З цього дослідження можна зробити припущення, що тенектеплаза в поєднанні з еноксапарином є привабливою стратегією реперфузії, оскільки супроводжується зниженням частоти ішемічних ускладнень і легкістю призначення (2 окремі болюси, скориговані за вагою тіла пацієнта, після яких вводять еноксапарин підшкірно, відсутність необхідності проводити внутрішньовенну інфузію інгібітору глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа чи нефракціонованого гепарину, а також необхідності моніторувати активований частковий тромбопластиновий час). Легкість і простота призначення ліків є важливим фактором зменшення кількості медичних помилок і дає змогу швидше надати допомогу пацієнту. У дослідженні ENTIRE-TIMI 23 вивчали застосування еноксапарину з новим тромболітиком тенектеплазою. Дизайн дослідження передбачав оцінку різних режимів еноксапарину як альтернативу нефракціонованому гепарину серед пацієнтів, які отримували або повну дозу тенектеплази, або комбінацію половинної дози тенектеплази плюс абциксимаб, той самий фібринолітичний режим, який застосовували в дослідженні ASSENT-3. Загалом залучили 483 пацієнтів у 6 країнах. Первинною кінцевою точкою ефективності був третій ступінь кровоплину в інфаркт-залежній коронарній артерії на 60-й хвилині і первинною кінцевою точкою безпеки була частота великих крововиливів протягом 30 днів. Приблизно 50% пацієнтів у кожній групі мали третій ступінь кровоплину (за ТІМІ) на 60-й хвилині, незалежно від того, отримували вони еноксапарин чи нефракціонований гепарин і незалежно від режиму фібринолітичної терапії (табл. 2). У цьому дослідженні виявили цікаву дихотомію. Хоча доповнююча терапія еноксапарином була еквівалентною нефракціонованому гепарину щодо досягнення ранньої реперфузії (третій ступінь кровоплину за ТІМІ), було суттєво менше повторних ішемічних подій (смертність від усіх причин чи повторні ІМ на 30-й день) у групі еноксапарину порівняно з групою нефракціонованого гепарину. Це подібно до впливу на частоту реоклюзії, засвідченого в дослідженні HART II. Приблизно 40% пацієнтів, залучених у дослідження, виконали черезшкірне коронарне втручання. У цих пацієнтів еноксапарин засвідчив позитивну тенденцію щодо зниження частоти великих кровотеч. У дослідженні ENTIRE-TIMI 23 застосування тенектеплази разом з еноксапарином чи абциксимабом асоціювалось з вищою частотою повної резолюції сегмента ST, що свідчить про поліпшення мікросудинної перфузії.

Таблиця 3. Результати стосовно ефективності із дослідження ASSENT-3

Подія ТНК/Еноксапарин (%) ТНК/Абциксимаб (%) ТНК/НФГ (%) Показник Р
Велика кровотеча 3,0* 4,3** 2,2 0,0005
Трансфузії 3,4* 4,2** 2,3 0,0032
Тромбоцитопенія 1,2* 3,2** 1,3 <0,0001
ВЧК 0,9 0,9 0,9 0,98

*Несуттєво, коли порівнювали з НФГ. **Суттєво, коли порівнювали з НФГ.

Скорочення. ТНК/еноксапарин — повна доза тенектеплази плюс еноксапарин; ТНК/абциксимаб — половинна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин і абциксимаб; ТНК/НФГ — повна доза тенектеплази плюс нефракціонований гепарин; ВЧК — внутрішньочерепний крововилив; НФГ — нефракціонований гепарин.

Доповнююча антитромбоцитарна терапія: внутрішньовенні інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа

Хоча потенційну користь аспірину в пацієнтів із гострим ІМ з елевацією сегмента ST було чітко доведено, більш потужні внутрішньовенні інгібітори глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа є важливим досягненням в антитромбоцитарній терапії. Інгібітори глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа проявляють свою антиагрегантну дію, не даючи змоги циркулюючому фібриногену з’єднатись з його місцем дії на поверхні тромбоцитів і створити сітку, яка б з’єднувала тромбоцити. Було засвідчено, що доповнююче застосування інгібітору глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа ептифібатиду підвищує частоту і швидкість реперфузії, досягнутої за допомогою прискореного введення альтеплази. У дослідженні IMPACT-AMI пацієнти, ліковані ептифібатидом, досягали 2-го або 3-го ступеня кровоплину в інфаркт-залежній коронарній артерії на 90-й хвилині суттєво частіше, ніж пацієнти, ліковані плацебо. Цей ефект при гострому ІМ додатково вивчають при застосуванні тенектеплази і ептифібатиду в дослідженні ADVANCE-MI.

У дослідженні SPEED вивчали вплив абциксимабу на тромболізис при застосуванні ретеплази, іншого фібринолітика, і оцінювали дві супутні дози нефракціонованого гепарину. Основною знахідкою дослідження було те, що потужний інгібітор тромбоцитів поліпшив лізис тромбу і реперфузію.

Однак у дослідженні GUSTO V, в яке залучили майже 16 000 пацієнтів, додавання абциксимабу до половинної дози ретеплази не давало жодної переваги над самою ретеплазою стосовно смертності (показники смертності на 30-й день: 5,6% на противагу 5,9%). Мало того, суттєво вища частота важких і середньої важкості кровотеч спостерігалась у групі абциксимабу, особливо в пацієнтів віком понад 75 років.

Комбінована реперфузійна терапія: яка стратегія на нинішній день є оптимальною?

Результати такого дослідження, як ISIS-2, в якому оцінювали зв’язок між смертністю і часом до призначення тромболітика, чітко засвідчили, що чим скоріше розпочато лікування і досягнуто реперфузії, тим ліпше. У недавньому субаналізі дослідження GUSTO I було продемонстровано, що в 13,5% пацієнтів, лікованих стрептокіназою, і 11,5% пацієнтів, лікованих альтеплазою, допускались помилки щодо введення препарату і в цих пацієнтів була вища смертність на 30-й день. Тому реперфузійну терапію треба розпочинати якомога скоріше після початку симптомів і вона повинна бути якомога простішою, оскільки більш комплексні режими комбінації ліків суттєво подовжують час до призначення тромболітика. Дослідження ASSENT-3 недавно засвідчило, що тромболітичні режими, які є простішими для призначення, можуть мати також і клінічну перевагу. Крім того, показники смертності на 30-й день у цьому дослідженні були низькими порівняно з більш високими показниками смертності, які спостерігали в попередніх дослідженнях (рис. 2). Обіцяючі результати стосовно ефективності і безпеки, поєднані з більш зручним режимом болюсного введення тенектеплази плюс болюсне введення і підшкірне призначення еноксапарину, дали змогу порушити питання про потенційну роль цього режиму на догоспітальному етапі. Дані з відкритого дослідження ASSENT3 PLUS засвідчили, що на догоспітальному етапі поєднання еноксапарину і тенектеплази приводило до зниження ішемічних подій порівняно з нефракціонованим гепарином і тенектеплазою, однак у пацієнтів віком понад 75 років при призначенні еноксапарину спостерігали зростання частоти інсультів і внутрішньочерепних крововиливів. Тому в пацієнтів віком понад 75 років виглядає доцільним знизити дозу еноксапарину до 0,75 мг/кг кожні 12 годин і не застосовувати навантажувальної болюсної дози.

img 2

Рис. 2. Смертність на 30-й день у дослідженнях з тромболітиками: GUSTO I, GUSTO III, ASSENT-2 і ASSENT-3. *Усі пацієнти отримували аспірин і НФГ. **Усі пацієнти отримували аспірин. Скорочення. СК — стрептокіназа; тАП — альтеплаза; рАП — ретеплаза; ТНК-тАП — тенектеплаза, НФГ — не­фракціоно­ваний гепарин.

У кількох дослідженнях порівнювали застосування тромболітиків з інвазивними методами лікування. Дослідження C-PORT і недавнє дослідження DANAMI-2 засвідчили, що якщо порівнювати з тромболітичною терапією, лікування пацієнтів за допомогою первинного черезкшкірного коронарного втручання асоціювалося з ліпшим клінічним результатом, хоча показники смертності в цих дослідженнях суттєво не відрізнялись. Недавній кількісний огляд 23 рандомізованих досліджень первинної черезшкірної коронарної ангіопластики порівняно з тромболітичною терапією у 7739 пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST засвідчив, що первинна черезшкірна коронарна ангіопластика асоціювалась з ліпшими клінічними наслідками як при коротко-, так і довготривалому спостереженні, незважаючи на те, який тромболітик застосовували.

Інші дослідження із застосуванням інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа ADMIRAL і CADILLAC засвідчили, що стентування асоціювалось з ліпшими клінічними наслідками незалежно від застосування абциксимабу.

Застосування тромболітиків у поєднанні з інвазивною стратегією оцінювали в дослідженні PACT, яке засвідчило, що альтеплаза з подальшим черезшкірним інвазивним втручанням (порівнювали з плацебо і подальшим втручанням) асоціювалась з більш частим настанням ранньої реканалізації коронарної артерії. Перспективу застосування тромболітиків з подальшим інвазивним втручанням потрібно і досліджувати далі.

Висновки

Незважаючи на багато років прогресу, первинного завдання реперфузійної терапії — швидкої, повної і тривалої реперфузії інфаркт-залежної коронарної артерії — в багатьох пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST досягти не вдається. Більшість пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST отримують фармакологічне лікування, і нинішні рекомендації щодо лікування пацієнтів, яким виконують реперфузійну терапію альтеплазою, пропонують внутрішньовенне чи підшкірне введення нефракціонованого гепарину або призначення низькомолекулярного гепарину пацієнтам, яким не вводили тромболітик. Недавня еволюція тромболітичної терапії і доповнюючих антитромботичних режимів при гострому ІМ з елевацією сегмента ST, а також розробка тромболітичних препаратів, таких як тенектеплаза (простіше і більш швидке введення), у поєднанні з еноксапарином чітко представляють потенційні переваги над нефракціонованим гепарином стосовно як ефективності, так і легкості призначення. Однак переваги інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів ІІb/ІІІа і прямих інгібіторів тромбіну на нинішній день є значно менш чіткими. На противагу цьому результати дослідження ASSENT 3 стосовно перспективної комбінації тенектеплази й еноксапарину свідчать, що більш раннє і простіше втручання може призвести до суттєвого поліпшення клінічних наслідків.

Підготував Володимир Павлюк