КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

ПРИМЕНЕНИЕ СПИРАПРИЛА У БОЛЬНЫХ
ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА,
ОСЛОЖНЕННЫМ РАЗВИТИЕМ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Скорочений виклад

Бабак О. Я., Князькова И. И., Цыганков А. И.
Институт терапии АМН Украины (г. Харьков)

Декомпенсация сердечной деятельности, осложняющая острый инфаркт миокарда (ИМ), приводит к клиническим симптомам застойной сердечной недостаточности (СН) [1]. Это осложнение встречается у 15-25% больных с острым ИМ [2] и ассоциируется с частотой внутригоспитальной смертности 15-40% [3] и летальностью в течение первого года 25-55% [4]. Значения объема левого желудочка и фракции выброса больных острым ИМ являются важными прогностическими предикторами выживаемости [5]. В ранее проведенных исследованиях показано, что назначение ингибиторов АПФ больным с острым ИМ, осложненным систолической дисфункцией, уменьшает дилатацию левого желудочка и повышает фракцию выброса [6].

Экспериментальные исследования со спираприлом при остром ИМ показали, что лечение препаратом в течение 3 недель ограничивало дилатацию левого желудочка, уменьшало массу левого желудочка и его объем его в систолу и диастолу, а также улучшало фракцию выброса [8]. У больных с тяжелой хронической СН однократный прием 6 мг спираприла per os вызывал артериальную и венозную вазодилатацию, улучшение клинического состояния больных, системной и региональной гемодинамики [9].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании CASSIS продемонстрирована эффективность спираприла у больных с хронической СН. Через 12 недель лечения спираприлом отмечено статистически достоверное снижение летальности, тенденцию к снижению больших сердечно-сосудистых событий и сроков госпитализации в сравнении с плацебо. Отмечен дозозависимый эффект спираприла по влиянию на клиническое состояние больных с хронической СН [10]. Анализ результатов открытой фазы лечения спираприлом пациентов, участвовавших в исследовании CASSIS, через 2 года подтвердил, что спираприл — высокоэффективный ингибитор АПФ с хорошим профилем безопасности [11].

Наличие класс-специфического эффекта у ингибиторов АПФ предполагает возможность применения спираприла у больных с СН при остром ИМ. Однако в литературе этот вопрос освещен недостаточно.

Целью данного исследования было сравнить влияние спираприла с таблетированной формой изосорбида динитрата на показатели центральной и периферической гемодинамики у больных с острым ИМ, осложненным развитием СН, с последующим наблюдением в течение 7 суток.

Материалы и методы

В открытое контролируемое исследование включено 47 мужчин больных острым ИМ с признаками СН (II функциональный класс по Killip) в возрасте от 42 до 72 лет (средний возраст 64,7±7,6 года). Диагноз ИМ устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ, а СН — в соответствии с клинической симптоматикой, данными объективного обследования и показателями рентгенологического исследования.

В исследование не включались больные с параметрами гемодинамики, требующими назначения дополнительных групп лекарстеннных средств, кроме таблетированного приема нитратов и ингибиторов АПФ: с острой левожелудочковой недостаточностью выше Killip II, с систолическим артериальным давлением (САД) менее 100 мм рт. ст., бради- и тахиаритмиями и гиповолемией.

Первую группу составили 24 больных острым ИМ, которым назначался спираприл. Среднее время поступления включенных пациентов составило 19,6±3,6 часа. У всех больных выявлен ИМ с зубцом Q. У 14 больных ИМ был передней локализации и у 10 — нижней локализации. У 16 больных острому ИМ предшествовала ишемическая болезнь сердца. Артериальная гипертония в анамнезе имела место у 18 больных.

Вторую группу составили 23 больных острым ИМ с признаками СН, которым назначался препарат сравнения – изосорбида динитрат. Среднее время поступления включенных пациентов составило 20,1±4,7 часа. У всех больных выявлен крупноочаговый (трансмуральный) ИМ. У 15 больных ИМ был передней локализации и у 8 – нижней. Ишемическая болезнь сердца предшествовала развитию ИМ у 15 больных. Артериальная гипертония в анамнезе отмечена у 17 больных.

Группу контроля составили 12 здоровых мужчин, средний возраст которых составил 58,4±6,4 лет.

Всем больным ИМ назначались гепарин (1000-1500 ЕД/час), аспирин 125 мг в сутки, внутривенная инфузия нитроглицерина через инфузионную систему; болевой синдром купировали наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Тромболитическая терапия обследованным больным не проводилась в связи с поздним поступлением. После включения больных в исследование отменялась инфузия нитроглицерина за 1 час до начала исходного измерения.

Больным I группы назначался спираприл (торговое название квадроприл, производства “АВД.фарма”, подразделения компании “Плива”). Начальная дозировка спираприла определялась по уровню САД: при САД 100-140 мм рт. ст. – 3 мг (13 больных); при САД 140-160 мм рт. ст. – 6 мг (11 больных), после чего следовал непрерывный курс лечения в указанных дозировках в течение 7 суток. Кроме спираприла, больные I группы принимали изосорбида динитрат в дозе 60 мг в сутки в 3 приема, начиная после повторного (через 4 часа) измерения показателей гемодинамики.

Больные II группы принимали внутрь изосорбида динитрат. Начальная дозировка препарата составила 20 мг. Далее пациенты принимали изосорбида динитрат в дозе 60 мг в сутки в 3 приема.

Всем пациентам, помимо клинического обследования, проводилась регистрация стандартной электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиография (с использованием эхокамеры ТИ 628 А) по общепринятой методике (1987) и тетраполярная грудная реография (с помощью реографа Р 4-02) по методу W. Kubichek и соавт. в модификации Ю.Т. Пушкаря и соавт. (1976). После регистрации исходных данных следовала острая фармакодинамическая проба (ОФП) с изучаемым препаратом с повторной регистрацией параметров гемодинамики на максимуме действия (через 2-4 часа после приема) препаратов, затем ежедневно в течение 7 суток.

Статистическую обработку полученных данных проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статпрограмм. Различие количественных показателей оценивалось с помощью сравнения средних величин по критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что возникновение острой СН при ИМ сопровождается определенными изменениями показателей центральной гемодинамики. В исходных условиях у обследованных больных наблюдалось снижение сердечного индекса (СИ) в среднем на 29,5% (p<0,05), уменьшение ударного индекса (УИ) в 1,6 раза в сравнении со здоровыми лицами. Этому соответствовало компенсаторное повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) в 2,3 раза в сравнении с группой контроля (табл. 1). По исходным клинико-гемодинамическим показателям больные обеих групп не имели статистически достоверных различий.

Таблиця 1. Динамика показателей центральной и периферической гемодинамики
у больных исследуемых групп (М±m)

Примечания: а) А — исходно; В — в ОФП и С — на 7 сутки от начала заболевания; б)* — достоверность различий в сравнении с исходными данными; в)* — р<0,05; г)** — р<0,01; д) *** — р<0,001.

При анализе исходных уровней АД (три измерения в течение 1 часа до проведения острой фармакодинамической пробы (ОФП) между группами больных достоверных различий не выявлено. В ОФП с изосорбида динитратом и спираприлом наблюдалось различие во времени изменения САД и среднего АД. В ОФП со спираприлом максимальное снижение САД (на 11,5±8,6 мм рт. ст.) и среднего АД (до 89,7±3,6 мм рт. ст.) наблюдалось через 4,0±0,6 часа. В ОФП с изосорбида динитратом наименьший уровень среднего АД (до 84,7±3,8 мм рт.ст.) и САД (на 13,5±3,5 мм рт. ст.) отмечено через 1,5±0,7 часа. Эпизодов значимого снижения АД, требующих медикаментозной коррекции, не выявлено. Отмеченные различия по времени снижения САД и среднего АД при приеме спираприла и изосорбида динитрата, по-видимому, связаны с их фармакокинетическими особенностями действия. Так, изосорбида динитрат быстро всасывается, период полувыведения препарата составляет 5–8 часов, а нарастание эффектов спираприла (активная форма – спираприлат) происходит в течение 3–4 часов с длительной диссоциацией препарата из тканей в течение 30 часов [5].

Через 4 часа после приема спираприла отмечено достоверное снижение ОПСС на 21,6% (р<0,001), что свидетельствует об артериальной вазодилатации. Снижение посленагрузки на сердце сопровождалось повышением УИ на 21,1% (p<0,05) и СИ на 12,3% (p<0,05). Наблюдалась тенденция к уменьшению ЧСС. Изменение уровней среднего АД в обеих группах больных не достигло достоверных различий.

В ранее проведенном исследовании показано, что прием спираприла приводит к уменьшению давления заклинивания в легочной артерии и свидетельствует о снижении преднагрузки на сердце. В данной работе после однократного приема 3–6 мг спираприла наблюдалось снижение артериального тонуса сосудов, что сопровождалось улучшением параметров насосной функции сердца — повышением величины сердечного выброса посредством роста УИ, что является важным прогностическим фактором у больных острым ИМ. Увеличение сердечного выброса при лечении спираприлом происходило благодаря достоверному снижению посленагрузки, что подтверждается данными настоящего исследования, и преднагрузки, что выявлено в ранее проведенном исследовании [8], а не вследствие положительного инотропного действия препарата.

Следует отметить, что влияние спираприла на показатели гемодинамики в большей степени зависели от дозы препарата. Изменения уровня САД и ОПСС были достоверно (р<0,05) выше у пациентов, получавших 6 мг спираприла, в сравнении с данными больных, принявших 3 мг спираприла. В остром лекарственном тесте с 3 мг спираприла ОПСС снижалось на 18,5% (р<0,05) и при приеме 6 мг спираприла – на 25,6% (р<0,05). Этому соответствовало повышение УИ на 14,2% (р<0,05) при приеме 3 мг спираприла и на 24,6% (р<0,05) при приеме 6 мг спираприла. При этом уровень САД в обеих подгруппах больных незначительно (p>0,05) уменьшался, а ДАД достоверно снижался только при приеме 6 мг спираприла на 12 мм рт. ст. У одного пациента после приема 6 мг спираприла АД уменьшилось до 90/70 мм рт. ст. без ухудшения клинического статуса и не потребовало дополнительного назначения лекарственных средств и коррекции в последующем дозы спираприла. Динамика ЧСС носила характер тенденции независимо от дозы спираприла. Полученные данные у больных острым ИМ с умеренной СН в остром периоде подтверждают, что увеличение дозы спираприла сопровождалось благоприятным влиянием на показатели гемодинамики, включавших увеличение сердечного выброса, уменьшение ОПСС, и согласуются с данными, полученными у больных с хронической СН.

В остром лекарственном тесте с изосорбида динитратом отмечалось снижение ОПСС на 11,2%, не достигшее достоверных различий. В соответствии с ранее проведенными исследованиями терапетический потенциал изосорбида динитрата, видимо, реализуется преимущественно посредством венодилатации. Динамика УИ и СИ носила характер тенденции.

Таким образом, в ОФП со спираприлом наблюдалось существенное снижение посленагрузки на сердце, что сопровождалось достоверным увеличением параметров сердечного выброса и тенденцией к уменьшению ЧСС. Изосорбида динитрат — препарат с преимущественным венодилатирующим эффектом, он, соответственно, снижает преднагрузку на сердце. В данной работе не отмечено достоверного изменения ОПСС и сердечного выброса при однократном приеме изосорбида динитрата (табл. 1).

Отмеченные различия гемодинамических эффектов изосорбида динитрата и спираприла предполагают возможность их комбинированного применения у больных острым ИМ, осложненным развитием СН.

На 7 сутки от начала заболевания наблюдалось улучшение клинического состояния пациентов обеих групп, проявившееся уменьшением одышки, сердцебиения и количества застойных хрипов в нижних отделах легких, прекращением ночного кашля.

На 7 сутки от начала заболевания в группе больных, получавших изосорбида динитрат, выявлена тенденция к снижению ЧСС (на 12%; p>0,05), достигшая достоверных различий в группе комбинированной терапии (на -18,3%, р<0,05) (табл. 1). Добавление к спираприлу изосорбида динитрата способствовало большему урежению ЧСС, по-видимому, вследствие благоприятного влияния на величину исходно сниженного сердечного выброса. Так, в группе пациентов, принимавших изосорбида динитрат, изменения УИ было недостоверным. Комбинированная терапия изосорбида динитрата и спираприла у больных острым ИМ с признаками умеренной СН приводила к значительному росту УИ на 30,9% (р<0,05). При сопоставлении УИ между группами достоверных различий не выявлено.

Урежение ЧСС и повышение УИ сопровождалось благоприятным влиянием на СИ. У больных, получавших изосорбида динитрат, изменения СИ не достигли достоверных различий. В группе комбинированной терапии прирост СИ составил 28% (р<0,01).

На 7 сутки от начала заболевания изменение СИ происходило на фоне уменьшения периферического тонуса сосудов. Так, ОПСС уменьшилось на 28,1% (р<0,001) у больных I группы и на 13,5% (р<0,01) во II группе больных. Следует отметить, что большее снижение ОПСС в группе комбинированной терапии компенсировалось ростом УИ и недостоверным изменением САД и среднего АД. Причем большее снижение САД наблюдалось в подгруппе пациентов с исходными значениями САД 140-160 мм рт. ст.

Увеличение сердечного выброса под действием комбинированной терапии происходило вследствие снижения пред- и посленагрузки на сердце благодаря реализации вазодилатирующего эффекта обоих препаратов. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ, с одной стороны, обусловлено снижением содержания в крови мощного вазоконстриктора — ангиотензина II. С другой стороны, увеличением в крови концентрации брадикинина, вызывающего выраженную вазодилатацию, преимущественно венозную. Кроме того, брадикинин является стимулятором синтеза простациклина, который, в свою очередь, также оказывает сосудорасширяющее действие.

Таким образом, комбинированное назначение спираприла и изосорбида динитрата больным острым ИМ, осложненным развитием умеренной СН, является безопасным и оказывает благоприятное влияние на клинико-гемодинамические показатели, более выраженное, чем монотерапия изосорбида динитратом. Все это позволяет считать спираприл действенным средством для лечения острой СН, осложняющей течение острого ИМ, и требует дальнейших исследований в этом направлении.

Выводы

1. Назначение спираприла больным острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточности, с 1-х суток заболевания сопровождалось улучшением клинического состояния больных и параметров центральной гемодинамики (снижением преднагрузки на сердце и общего периферического сосудистого сопротивления, что приводило к повышению сердечного выброса).
2. Применение изосорбида динитрата внутрь у больных с 1-х суток острого инфаркта миокарда, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью, благоприятно влияло на клинико-гемодинамические показатели. Отмечено снижение преднагрузки на сердце и общего периферического сосудистого сопротивления, что не сопровождалось существенным изменением сердечного выброса.
3. Комбинированное назначение спираприла и изосорбида динитрата пациентам с 1-х суток инфаркта миокарда, осложненного развитием левожелудочковой недостаточности, безопасно и наиболее эффективно при синдроме малого выброса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II.- Москва, 1998.- 158 с.
2. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum.-1999.-Т.1.- N3.- C.109-147.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.- Москва, 1999.- 253 с.
4. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Российский медицинский журнал.- 1999. – N15.- С.739-744.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Достижения в лечении сердечной недостаточности (по результатам многоцентровых исследований) // Москва, 2000.- 85 с.
6. Maggioni AP, et al. Very early administration of ACE-inhibitors in acute myocardial infarction. Int J Cardiol.-1998 May 29;65 Suppl 1:S61-4.
7. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors’ Publishing House, New-York, 1999; 275.
8. Zierhut W., Rudin M., Robertson E. et al. Time course of spirapril-induced structural and functional changes after myocardial infarction in rats followed with magnetic resonance imaging // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1993.- Vol.21.- N6.- P.937-946.
9. Bellissant E., Annane D., Pussard E et al. Systemic, pulmonary, brachial, renal and hepato-splanchnic hemodynamic effects of spirapril in severe congestive heart failure // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1996.- Vol. 10.- N2.- P.127-135.
10. Widimsky J., Kremer H.J., Jerie P., Uhlir O. Crech and Slovak spirapril intervention study (CASSIS). A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heart failure // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1995.- Vol.49.- N1-2.- P.95-102.
11. Widimsky J., Jerie P., Kremer H.J. et al. Therapy of heart failure with spirapril – the open phase of the CASSIS study. Analysis of the 2nd year extension of the CASSIS study // Vnitr. Lek.- 1997.- Vol. 43.- N6.- P.359-362.