КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

ЗАСТОСУВАННЯ СПІРАПРИЛУ
У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА,
УСКЛАДНЕНИЙ РОЗВИТКОМ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Скорочений виклад

Бабак О. Я., Князькова І. І., Циганков А. І.
Інститут терапії АМН України (м. Харків)

Декомпенсація серцевої діяльності, яка ускладнює гострий інфаркт міокарда (ІМ), призводить до клінічних симптомів застійної серцевої недостатності (СН) [1]. Це ускладнення трапляється в 15-25% хворих з гострим ІМ [2] та асоціюється з частотою внутрішньогоспітальної смертності 15-40% [3] та летальністю протягом першого року 25-55% [4]. Об’єм лівого шлуночка та фракція викиду у хворих на гострий ІМ є важливими прогностичними предикторами виживання [5]. У дослідженнях, проведених раніше, засвідчено, що призначення інгібіторів АПФ хворим на гострий ІМ, ускладнений систолічною дисфункцією, приводить до зменшення дилятації лівого шлуночка та збільшення фракції викиду [6].

Експериментальні дослідження спіраприлу при гострому ІМ засвідчили, що лікування препаратом протягом 3 тижнів обмежувало дилятацію лівого шлуночка, зменшувало масу лівого шлуночка та його об’єм у систолу та діастолу, а також поліпшувало фракцію викиду [8]. У хворих з важкою хронічною СН одноразовий прийом 6 мг спіраприлу per os спричинював артеріальну та венозну вазодилятацію, поліпшення клінічного стану хворих, системної та регіональної гемодинаміки [9].

У рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні CASSIS продемонстровано ефективність спіраприлу у хворих з хронічною СН. Через 12 тижнів лікування спіраприлом відзначено статистично достовірне зниження летальності, тенденцію до зниження частоти великих серцево-судинних подій та термінів госпіталізації порівняно з плацебо. Відзначено дозозалежний ефект спіраприлу за впливом на клінічний стан хворих з хронічною СН [10]. Аналіз результатів відкритої фази лікування спіраприлом пацієнтів, які брали участь у дослідженні CASSIS, через 2 роки підтвердив, що спіраприл — високоефективний інгібітор АПФ з добрим профілем безпеки [11].

Наявність клас-специфічного ефекту інгібіторів АПФ передбачає можливість застосування спіраприлу у хворих з СН при гострому ІМ. Однак у літературі це питання висвітлено недостатньо.

Метою цього дослідження було порівняти вплив спіраприлу з таблетованою формою ізосорбіду динітрату на показники центральної та периферичної гемодинаміки у хворих з гострим ІМ, ускладненим розвитком СН, з подальшим спостереженням протягом 7 діб.

Матеріали та методи

До відкритого контрольованого дослідження залучено 47 чоловіків, хворих на гострий ІМ з ознаками СН (II функціональний клас за Killip), віком від 42 до 72 років (середній вік 64,7±7,6 роки). Діагноз ІМ встановлювався згідно з критеріями ВООЗ, а СН — відповідно до клінічної симптоматики, даних об’єктивного обстеження та результатів рентгенологічного дослідження.

До дослідження не залучали хворих з параметрами гемодинаміки, що потребують призначення додаткових груп лікарських засобів, крім таблетованого прийому нітратів та інгібіторів АПФ: з гострою лівошлуночковою недостатністю вище Killip II, з систолічним артеріальним тиском (САТ) нижче 100 мм рт. ст., браді- і тахіаритміями та гіповолемією.

Першу групу становили 24 хворих на гострий ІМ, яким призначали спіраприл. Середній час, протягом якого залучені пацієнти поступали у відділення, становив 19,6±3,6 години. У всіх хворих виявлено ІМ з зубцем Q. У 14 хворих ІМ був передньої і в 10 — нижньої локалізації. У 16 хворих гострому ІМ передували симптоми ішемічної хвороби серця. Артеріальну гіпертонію відзначено в анамнезі 18 хворих.

Другу групу становили 23 хворих на гострий ІМ з ознаками СН, яким призначали препарат порівняння – ізосорбіду динітрат. Середній час, протягом якого залучені пацієнти поступали у відділення, становив 20,1±4,7 години. У всіх хворих виявлено великовогнищевий (трансмуральний) ІМ. У 15 хворих відзначено ІМ передньої й у 8 – нижньої локалізації. Симптоми ішемічної хвороби серця передували розвитку ІМ в 15 хворих. Артеріальну гіпертонію відзначено в анамнезі 17 хворих.

До контрольної групи увійшли 12 здорових чоловіків, середній вік яких становив 58,4±6,4 року.

Усім хворим на ІМ призначали гепарин (1000-1500 ОД/год.), аспірин 125 мг на добу, внутрішньовенну інфузію нітрогліцерину через інфузійну систему; больовий синдром ліквідовували наркотичними та ненаркотичними анальгетиками. Тромболітичну терапію обстеженим хворим не призначали через пізнє надходження у стаціонар. Після залучення хворих до дослідження інфузію нітрогліцерину відміняли за 1 годину до початку первинного вимірювання.

Хворим I групи призначали спіраприл (торгова назва квадроприл, виробництва “АВД.фарма”, підрозділу компанії “Пліва”). Початкову дозу спіраприлу визначали рівнем САТ: при САТ 100-140 мм рт. ст. — 3 мг (13 хворих); при САТ 140-160 мм рт. ст. — 6 мг (11 хворих), після чого проводили безперервний курс лікування наведеними дозами протягом 7 діб. Крім спіраприлу, хворі I групи приймали ізосорбіду динітрат у дозі 60 мг на добу за 3 прийоми, починаючи після повторного (через 4 години) вимірювання показників гемодинаміки.

Хворі II групи приймали ізосорбіду динітрат. Початкова доза препарату становила 20 мг. Надалі пацієнти приймали ізосорбіду динітрату дозі 60 мг на добу за 3 прийоми.

Усім пацієнтам, крім клінічного обстеження, реєстрували стандартну електрокардіограму (ЕКГ), виконували ехокардіографію (з використанням ехокамери ТІ 628 А) згідно із загальноприйнятою методикою (1987) та тетраполярну грудну реографію (за допомогою реографа Р 4-02) за методом W. Kubichek та співавт. у модифікації Ю.Т. Пушкаря та співавт. (1976). Після реєстрації первинних даних проводили гостру фармакодинамічну пробу (ГФП) з досліджуваним препаратом та повторною реєстрацією параметрів гемодинаміки під час максимальної дії (через 2-4 години після прийому) препаратів, потім щоденно протягом 7 діб.

Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів варіаційної статистики, використовуючи пакет статпрограм. Відмінність кількісних показників оцінювали за допомогою порівняння середніх значень за критерієм Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз отриманих даних засвідчив, що виникнення гострої СН при ІМ супроводжується певними змінами показників центральної гемодинаміки. За початкових умов в обстежених хворих спостерігалося зниження серцевого індексу (СІ) в середньому на 29,5 % (p < 0,05), зменшення ударного індексу (УІ) в 1,6 разу, порівняно із здоровими особами. Цьому відповідало компенсаторне підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО) у 2,3 разу порівняно з контрольною групою (табл. 1). За первинними клініко-гемодинамічними показниками хворі обох груп не мали статистично достовірних відмінностей.

Таблиця 1. Динаміка показників центральної та периферичної гемодинаміки
у хворих досліджуваних груп (М±m)

Час дослідження І група
(n = 24)
II група
(n = 23)
ЧСС за хвилину А
B
C
82,0±4,2
75,5±4,1
67,1±4,5*
81,2±3,5
78,6±4,6
71,4±3,8
САД, мм рт. ст. А
В
С
129±2,7
117±3,2
124±3,1
130±3,5
115±3,7
120±3,9
АД середній, мм рт. ст. А
В
C
96,3±3,4
89,7±3,6
92,2±3,5
97,4±3,2
84,7±3,6
94,8±3,4
СІ, л/хв/м2 А
В
C
2,18±0,09
2,45±0,10*
2,79±0,12**
2,19±0,09
2,18±0,11
2,30±0,12
УІ, мл/м2 А
В
C
29,4±1,4
35,6±1,5*
38,9±3,7*
28,5±1,5
29,8±1,8
31,8±2,9
ЗПСО, дин. с. см-5 А
В
C
2848±96
2231±112***
2048+119***
2954±89
2624±109
2556±112**

Примітки: а) А — спочатку; В — при ГФП та С — на 7 добу від початку захворювання; б)* — достовірність відмінностей, порівняно з вихідними даними; в)* — р<0,05; г)** — р<0,01; д) *** — р<0,001.

Під час аналізу вихідних рівнів АТ (три вимірювання протягом 1 години до проведення гострої фармакодинамічної проби (ГФП) достовірних відмінностей між групами хворих не виявлено. У ГФП з ізосорбіду динітратом та спіраприлом спостерігалася відмінність за часом вимірювання САТ та середнього АТ. У ГФП зі спіраприлом максимальне зниження САТ (на 11,5±8,6 мм рт. ст.) та середнього АТ (до 89,7±3,6 мм рт. ст.) спостерігалося через 4,0±0,6 години. У ГФП з ізосорбіду динітратом найнижчий рівень середнього АТ (до 84,7±3,8 мм рт. ст.) та САТ (на 13,5±3,5 мм рт. ст.) відзначено через 1,5±0,7 години. Епізодів значущого зниження АТ, що потребували медикаментозної корекції, не виявлено. Відзначені відмінності за часом зниження САТ та середнього АТ при прийомі спіраприлу та ізосорбіду динітрату, можливо, пов’язані з їх фармакокінетичними особливостями дії. Так, ізосорбіду динітрат швидко всмоктується, період напіввиведення препарату становить 5-8 годин, а зростання ефектів спіраприлу (активна форма – спіраприлат) відбувається протягом 3-4 годин з тривалою дисоціацією препарату з тканин протягом 30 годин [5].

Через 4 години після прийому спіраприлу відзначалося достовірне зниження ЗПСО на 21,6 % (р<0,001), що свідчить про артеріальну вазодилятацію. Зниження післянавантаження на серце супроводжувалося підвищенням УІ на 21,1% (p<0,05) та СІ на 12,3% (p<0,05). Спостерігалася тенденція до зменшення ЧСС. Зміни показників середнього АТ в обох групах хворих не досягали достовірних відмінностей.

У дослідженні, проведеному раніше, засвідчено, що прийом спіраприлу приводить до зменшення тиску заклинювання в легеневій артерії та свідчить про зниження переднавантаження на серце. У цій роботі після одноразового прийому 3-6 мг спіраприлу спостерігалося зниження артеріального тонусу судин, що супроводжувалося поліпшенням параметрів насосної функції серця — зростанням серцевого викиду шляхом збільшення УІ, що є важливим прогностичним фактором у хворих на гострий ІМ. Збільшення серцевого викиду під час лікування спіраприлом відбувалося завдяки достовірному зниженню післянавантаження, що підтверджується результатами цього дослідження, та переднавантаження, що виявлено в дослідженні, проведеному раніше [8], а не внаслідок позитивної інотропної дії препарату.

Слід зазначити, що вплив спіраприлу на показники гемодинаміки більшою мірою залежав від дози препарату. Зміни рівня САТ та ЗПСО були достовірно (р<0,05) вищими в пацієнтів, які отримували 6 мг спіраприлу, порівняно з показниками хворих, що приймали 3 мг спіраприлу. Під час гострого фармакологічного тесту з 3 мг спіраприлу ЗПСО зменшувався на 18,5% (р<0,05) та при прийомі 6 мг спіраприлу – на 25,6% (р<0,05). Цьому відповідало підвищення УІ на 14,2% (р<0,05) при прийомі 3 мг спіраприлу та на 24,6% (р<0,05) при прийомі 6 мг спіраприлу. За таких умов рівень САТ в обох підгрупах хворих незначно (p>0,05) зменшувався, а ДАТ достовірно знижувався лише при прийомі 6 мг спіраприлу на 12 мм рт. ст. В одного пацієнта після прийому 6 мг спіраприлу АТ зменшився до 90/70 мм рт. ст. без погіршення клінічного статусу, що не вимагало додаткового призначення лікарських засобів та подальшої корекції дози спіраприлу. Динаміка ЧСС мала характер тенденції незалежно від дози спіраприлу. Дані, отримані у хворих на гострий ІМ з помірною СН в гострому періоді, підтверджують, що збільшення дози спіраприлу супроводжувалося сприятливим впливом на показники гемодинаміки, зокрема збільшенням серцевого викиду, зменшення ЗПСО, та збігаються з даними, які було отримано у хворих з хронічною СН.

Під час гострого фармакологічного тесту з ізосорбіду динітратом відзначалося зниження ЗПСО на 11,2%, що не досягло достовірних відмінностей. Згідно з дослідженнями, проведеними раніше, терапевтичний потенціал ізосорбіду динітрату, очевидно, реалізується переважно шляхом венодилятації. Динаміка УІ та СІ мала характер тенденції.

Таким чином, у ГФП із спіраприлом спостерігалося істотне зниження післянавантаження на серце, що супроводжувалося достовірним збільшенням параметрів серцевого викиду та тенденцією до зменшення ЧСС. Ізосорбіду динітрат — препарат з переважно венодилятуючим ефектом, і він, відповідно, знижує переднавантаження на серце. У цій роботі не відзначено достовірної зміни ЗПСО та серцевого викиду при одноразовому прийомі ізосорбіду динітрату (табл.1).

Зазначені відмінності гемодинамічних ефектів ізосорбіду динітрату та спіраприлу передбачають можливість їх комбінованого застосування у хворих на гострий ІМ, ускладнений розвитком СН.

На 7 добу від початку захворювання спостерігалося поліпшення клінічного стану пацієнтів обох груп, що проявлялося зменшенням задишки, серцебиття та кількості застійних хрипів у нижніх відділах легень, припиненням нічного кашлю.

На 7 добу від початку захворювання у групі хворих, що отримували ізосорбіду динітрат, виявлено тенденцію до зниження ЧСС (на 12%; p>0,05), яка досягла достовірних відмінностей у групі комбінованої терапії (на -18,3%, р<0,05) (табл. 1). Додавання до спіраприлу ізосорбіду динітрату сприяло більш значному зменшенню ЧСС, можливо, внаслідок сприятливого впливу на показник первинно зниженого серцевого викиду. Так, у групі пацієнтів, що приймали ізосорбіду динітрат, зміни УІ були недостовірними. Комбінована терапія ізосорбіду динітратом та спіраприлом у хворих на гострий ІМ з ознаками помірної СН спричиняла значне зростання УІ на 30,9 % (р<0,05). При порівнянні УІ між групами достовірних відмінностей не виявлено.

Зменшення ЧСС та підвищення УІ супроводжувалося сприятливим впливом на СІ. У хворих, які отримували ізосорбіду динітрат, зміни СІ не досягли достовірних відмінностей. У групі комбінованої терапії зростання СІ становило 28% (р<0,01).

На 7 добу від початку захворювання зміна СІ відбувалася на тлі зменшення периферичного тонусу судин. Так, ЗПСО зменшився на 28,1% (р<0,001) у хворих I групи та на 13,5% (р<0,01) у II групі пацієнтів. Слід зазначити, що більш значне зниження ЗПСО у групі комбінованої терапії компенсувалося зростанням УІ та недостовірними змінами САТ та середнього АТ. Причому більше зниження САТ спостерігалося у підгрупі пацієнтів з вихідними показниками САТ 140-160 мм рт. ст.

Збільшення серцевого викиду під впливом комбінованої терапії відбувалося внаслідок зниження перед- та післянавантаження на серце завдяки реалізації вазодилятуючого ефекту обох препаратів. Вазодилятуючий вплив інгібіторів АПФ, з одного боку, зумовлений зниженням вмісту потужного вазоконстриктора — ангіотензину II у крові. З другого боку, збільшенням концентрації у крові брадикініну, який зумовлює значну вазодилятацію, переважно венозну. Крім того, брадикінін є стимулятором синтезу простацикліну, який, у свою чергу, також має судинорозширюючий вплив.

Таким чином, комбіноване призначення спіраприлу та ізосорбіду динітрату хворим на гострий ІМ, ускладнений розвитком помірної СН, є безпечним та позитивно впливає на клініко-гемодинамічні показники, більш суттєво, ніж монотерапія ізосорбіду динітратом. Усе це дає підставу вважати спіраприл ефективним засобом для лікування гострої СН, яка ускладнює перебіг гострого ІМ, та потребує подальших досліджень у цьому напрямку.

Висновки

  1. Призначення спіраприлу хворим на гострий інфаркт міокарда, ускладнений розвитком серцевої недостатності, з 1-ї доби захворювання супроводжувалося поліпшенням клінічного стану хворих та параметрів центральної гемодинаміки (зниженням переднавантаження на серце та загального периферичного судинного опору, що приводило до збільшення серцевого викиду).
  2. Застосування ізосорбіду динітрату реr os з 1-ї доби гострого інфаркту міокарда, ускладненого гострою лівошлуночковою недостатністю, сприятливо впливало на клініко-гемодинамічні показники хворих. Відзначено зниження переднавантаження на серце та загального периферичного судинного опору, що не супроводжувалося суттєвими змінами серцевого викиду.
  3. Комбіноване призначення спіраприлу та ізосорбіду динітрату пацієнтам з 1-ї доби інфаркту міокарда, ускладненого розвитком лівошлуночкової недостатності, є безпечним та найбільш ефективним при синдромі малого серцевого викиду.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II.- Москва, 1998.- 158 с.
  2. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum.-1999.-Т.1.- N3.- C.109-147.
  3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.- Москва, 1999.- 253 с.
  4. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Российский медицинский журнал.- 1999. – N15.- С.739-744.
  5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Достижения в лечении сердечной недостаточности (по результатам многоцентровых исследований) // Москва, 2000.- 85 с.
  6. Maggioni AP, et al. Very early administration of ACE-inhibitors in acute myocardial infarction. Int J Cardiol.-1998 May 29;65 Suppl 1:S61-4.
  7. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors’ Publishing House, New-York, 1999; 275.
  8. Zierhut W., Rudin M., Robertson E. et al. Time course of spirapril-induced structural and functional changes after myocardial infarction in rats followed with magnetic resonance imaging // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1993.- Vol.21.- N6.- P.937-946.
  9. Bellissant E., Annane D., Pussard E et al. Systemic, pulmonary, brachial, renal and hepato-splanchnic hemodynamic effects of spirapril in severe congestive heart failure // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1996.- Vol. 10.- N2.- P.127-135.
  10. Widimsky J., Kremer H.J., Jerie P., Uhlir O. Crech and Slovak spirapril intervention study (CASSIS). A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heart failure // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1995.- Vol.49.- N1-2.- P.95-102.
  11. Widimsky J., Jerie P., Kremer H.J. et al. Therapy of heart failure with spirapril – the open phase of the CASSIS study. Analysis of the 2nd year extension of the CASSIS study // Vnitr. Lek.- 1997.- Vol. 43.- N6.- P.359-362.