Клінічний випадок 16
54-РІЧНИЙ ЧОЛОВІК ІЗ ЗАДУХОЮ, ДЕЗОРІЄНТАЦІЄЮ І ТРОМБОЦИТОПЕНІЄЮ
АНАМНЕЗ ХВОРОБИ Й ЖИТТЯ
54-річний чоловік, котрий раніше не звертався до лікарів, прибув у нашу клініку зі скаргами на задуху, що триває вже 2 тижні. Він працював трактористом і недавно закінчив сезонну роботу на полях. Унаслідок розвитку задухи при фізичному напруженні його консультували за місцем проживання, було проведено рентгенографію легень, результати котрої допускали наявність пневмонії. Пацієнт прийняв курс азитроміцину перорально. На момент госпіталізації він скаржився на біль у правій литці і персистуючу задуху. Вона посилювалася при положенні лежачи, у положенні сидячи повністю не зникала. Хворий заперечував наявність болів у грудній клітці, кашлю, кровохаркання, лихоманки чи набряків нижніх кінцівок. Він також повідомляв про епізодичну дезорієнтацію, персистуюче утруднення мови і затерпання та незграбність правої руки, що почалися день тому. Пацієнт приймає хінін із приводу спазмів у ногах, курить (до 60 пачок/рік) і помірно вживає алкоголь.
СІМЕЙНИЙ АНАМНЕЗ
Не обтяжений.
ФІЗИКАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
АТ — 130/70 мм рт. ст., ЧСС — 80 уд./хв, t — 36,8°С. Насичення киснем становило 84% при вдиханні кімнатного повітря і 94% при вдиханні кисню з розрахунку 4 л/хв. Тиск у яремних венах був нормальний. Обстеження функцій серця патології не засвідчило. При дослідженні дихальної системи в основі обох легень вислуховувалося потріскування.
НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
Ригідність м’язів потилиці і вогнищеві неврологічні симптоми відсутні. М’язова сила і фізіологічні рефлекси симетричні, патологічний рефлекс Бабінського негативний. Психічний статус — глобальна когнітивна дисфункція (10 балів із 38 за шкалою Kokmen mental status score).
Лабораторні показники при надходженні у клініку були такими (нормальні величини подано у дужках): гемоглобін 12,9 г/дл (13,5–17,5 г/дл), лейкоцити 4,4 х 109/л (3,5–10,5 х 109/л), тромбоцити 48 х 109/л (150–450 х 109/л), креатинін 1,1 мг/дл (0,9–1,4 мг/дл) і тропонін Т 0,28 нг/дл (менше 0,03 нг/дл). Гази крові при вдиханні пацієнтом кисню з розрахунку 4 л/хв. становили: РО2 93 мм рт. ст. (70–100 мм рт. ст.), РСО2 32 мм рт. ст. (35–45 мм рт ст.), рН 7,45 (7,35–7,45), бікарбонати 22 мЕкв/л (22–29 мЕкв/л). Рівень D-димера перевищував 2000 нг/мл (менше 250 нг/мл). Результати рентгенографії легень — без особливостей. ЕКГ — ритм синусний.
1. Що з наведеного є найліпшим початковим тестом для з’ясування причин задухи і гіпоксемії у хворого?
1. Вентиляційно-перфузійне сканування.
2. Визначення пікової швидкості видиху.
3. Спіральна комп’ютерна томографія (КТ) голови.
4. Ангіографія легеневих судин.
5. Забарвлення за Грамом і посів харкотиння.
Саме по собі вентиляційно-перфузійне сканування має низьку чутливість у діагностиці тромбоемболії легеневої артерії. Її найкраще застосовувати у поєднанні з клінічними даними, визначенням рівня D-димера і УЗД судин нижніх кінцівок у ситуаціях, якщо пацієнту протипоказані введення рентгенконтрасту чи іонізуюче випромінювання. Визначення пікової швидкості видиху актуальне для оцінки непрохідності дихальних шляхів (наприклад при загостренні астми). У пацієнтів із високим ризиком тромбоемболії легеневої артерії спіральна КТ грудної клітки має чутливість до 90% і специфічність — до 95%. Останнє дослідження засвідчило, що застосування алгоритму клінічної ймовірності в комбінації із вимірюванням D-димера ефективне для оцінки таких хворих, зокрема, стосовно необхідності томографії. Остання забезпечує додаткову інформацію щодо патології легень і середостіння. Ангіографія легеневих судин, хоч і вважається стандартною процедурою, не є першим вибором при тромбоемболії легеневої артерії через свою інвазивність, ціну й необхідність використання рентгенконтрасту. Анамнез хворого, результати фізикального дослідження й рентгенографії грудної клітки не дають підстав думати про дихальну інфекцію. Отже, забарвлення за Грамом і посів харкотиння не будуть помічними.
Відштовхуючись від анамнезу, фізикальних і лабораторних даних, можна думати, що скоріше за все пацієнт має тромбоемболію. Тому було проведено КТ, котра засвідчила наявність множинних емболів в обох легенях і двобічну ворітну і підгребінну аденопатію. Після цього, незважаючи на наявність тромбоцитопенії, хворому почали вводити нефракціонований гепарин і його перевели у відділення інтенсивної терапії.
КТ головного мозку не засвідчила новотворів, крововиливів чи інфарктів, магнітно-резонансна томографія (МРТ) підтвердила наявність численних дрібних вогнищ обмеженої дифузії в обох півкулях головного мозку і мозочка, сумірних із гострими інфарктами (рис. 1).
Рис. 1. Дифузно-зважена аксіальна МРТ головного мозку з численними зонами обмеженої дифузії, сумірними з гострими інфарктами.
2. Що з наведеного є найліпшим для визначення причин мозкових і мозочкових інфарктів у цього пацієнта?
1. Лабораторна батарея з дослідження крові щодо наявності тромбофілії.
2. УЗД сонних артерій.
3. Магнітно-резонансна ангіографія (МРА) голови й шиї.
4. Трансторакальна ехокардіографія (ТТЕ).
5. Черезстравохідна ехокардіографія (ЧСЕ).
Дослідження крові щодо тромбофілії для виключення станів гіперкоагуляції є помічним, коли інші обстеження не з’ясували причин інфарктів. Зазвичай його застосовують для оцінки венозних тромбоемболій, інколи — при криптогенних інфарктах нез’ясованої етіології. Хоча наш хворий відносно молодий для інфаркту мозку, він курить. Отже, необхідні інші додаткові дослідження. УЗД сонних артерій переважно є найпершим тестом, котрий проводять для з’ясування причин мозкових інфарктів через легкість виконання і відносно низьку ціну. Порівняно з нею МРА менш залежна від людського фактору і точніше визначить ступінь критичного стенозу, хоча вона і протипоказана у пацієнтів із серцевим водієм ритму чи клаустрофобією. У нашому випадку МРТ засвідчила наявність множинних як мозкових, так і мозочкових інфарктів, що вказує на можливий емболічний механізм. Отже, УЗД каротид і МРА голови та шиї не допоможуть у з’ясуванні етіології цього патологічного стану. Трансторакальна ехокардіографія має значну діагностичну цінність для виявлення структурних аномалій серця, але вона не настільки чутлива, порівняно з ЧСЕ, для оцінки кардіоемболічних джерел внутрішньочерепних інфарктів. Остання залишається найкращою в нашого хворого.
При ЧСЕ виявлено незарощений овальний отвір (НОО) діаметром 4 мм, але клапанні вегетації були відсутні. Беручи до уваги такі результати, пацієнт, найімовірніше, мав парадоксальну емболію, при якій венозні емболи потрапили в артеріальний кровоплин через патологічне сполучення між правими й лівими камерами серця.
У повторному аналізі крові виявлено кількість тромбоцитів 43 х 109/л. Периферичний мазок підтвердив тромбоцитопенію, наявність циркулюючих бластів і ядерних еритроцитів, але без шистоцитів. Міжнародний нормалізований індекс становив 1,1, частковий час активації тромбопластину — 73 секунди (21–33 секунди) на фоні призначення гепарину. Розчинний фібриновий мономерний комплекс був відсутній. Оскільки хінін спричиняє тромбоцитопенію, цей агент відмінили.
3. Що з наведеного, відштовхуючись від інформації, одержаної з допомогою параклінічних досліджень, є найадекватнішим для оцінки тромбоцитопенії у хворого?
1. Твердофазний імуноферментний аналіз щодо антитіл до 4 фактору тромбоцитів.
2. Визначення рівня фібриногену.
3. Серійне визначення вмісту креатиніну в сечі.
4. Дослідження антитромбоцитарних антитіл.
5. Біопсія кісткового мозку.
Твердофазний імуноферментний аналіз щодо антитіл до 4 фактору тромбоцитів корисний при оцінці тромбоцитопенії, індукованої гепарином (чутливість 91–97%). У нашого хворого це малоймовірно, оскільки в нього рівень тромбоцитів був низький при госпіталізації і залишався таким після ініціації гепаринотерапії. Декомпенсований ДВС-синдром також практично неможливий, бо розчинний фібриновий мономерний комплекс відсутній. Отже, у визначенні рівня фібриногену потреби немає. Слід пам’ятати, що такий діагноз ставиться на основі не одиничного лабораторного обстеження, а серійного. Серійне вимірювання креатиніну сироватки необхідне при підозрі на тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. Такий стан малоймовірний за відсутності шистоцитів у периферичному мазку. Обстеження щодо антитромбоцитарних антитіл корисні при натяках на автоімунний процес, що не актуально в нашому клінічному випадку. Мієлофтиз є формою недостатності кісткового мозку внаслідок заміни клітин-попередників і строми в ньому патологічно зміненою тканиною, найчастіше при метастатичних карциномах, лімфопроліферативних розладах, гранульоматозних і грибкових захворюваннях. Тому його біопсія дасть найважливішу інформацію щодо причин тромбоцитопенії у хворого і посприяє ідентифікації причинного процесу.
Після проведення процедури виявлено інфільтрацію кісткового мозку метастатичною аденокарциномою. На 4 день перебування у шпиталі психічний стан пацієнта погіршав. Повторна КТ головного мозку засвідчила чітко окреслене гіперденсне вогнище діаметром 1 см у парамедіанній зоні правої тім’яної частки, сумірне з локалізацією одиничного інфаркту згідно з висновками попередніх нейровізуалізацій (рис. 2).
Рис. 2. Неконтрастна КТ свідчить про гіперденсне вогнище у парамедіанній зоні правої тім’яної частки, сумірне з локалізацією одиничного інфаркту згідно з висновками попередньої томографії.
4. Що з наведеного має бути наступним кроком у веденні пацієнта?
1. МРТ головного мозку.
2. Люмбальна пункція.
3. Припинення гепаринотерапії і встановлення фільтра нижньої порожнистої вени.
4. Припинення застосування гепарину й аспірину.
5. Призначення лоразепаму.
Дані КТ сумірні з геморагічною трансформацією мозкового інфаркту. Остання вірогідно пов’язана із застосування гепарину. МРТ головного мозку не дасть більше інформації порівняно з тим, що відомо на основі картини КТ. Більше того, МРТ без визначення послідовностей ехоградієнта менш чутлива, ніж КТ, у диференціальній діагностиці гострого внутрішньочерепного крововиливу, до того ж потребує більше часу. Люмбальна пункція часто корисна при оцінці змін психічного статусу, зокрема у разі, коли підозрюється субарахноїдальний крововилив. У нашому випадку ймовірною причиною погіршення стану хворого є геморагічна трансформація, тому ця процедура не обов’язкова. Припинення гепаринотерапії є принциповим для запобігання подальшим крововиливам у зонах інфаркту. За відсутності призначення гепарину встановлення фільтра нижньої порожнистої вени знизить імовірність виникнення емболії легеневої артерії, а отже, і мозкових інфарктів. Також призначення незворотного інгібітору тромбоцитів типу аспірин неадекватне в такій ситуації, беручи до уваги наявність тромбоцитопенії і крововиливу. Лоразепам потрібен для контролю збудження, але він безпосередньо не впливає на проблеми, що супроводжують внутрішньочерепну геморагію.
Гепарин у пацієнта відмінили, також йому встановили фільтр нижньої порожнистої вени. НОО закрили через черезшкірний доступ. Гістологічне дослідження зразків кісткового мозку було сумірне з метастатичною аденокарциномою легень. При КТ черевної порожнини й таза виявили заочеревинну і портокавальну лімфаденопатію, множинні метастази у грудному та поперековому відділі хребта, а також новотвір лівого наднирника. Хворий залишався прикованим до ліжка й із задухою, незважаючи на оксигенотерапію. На консультацію викликано онколога.
5. Що з наведеного має бути наступним кроком у веденні пацієнта?
1. Індукція хіміотерапії бевацизумабом, карбоплатином і паклітакселом.
2. Догляд.
3. Променева терапія кісткових метастазів.
4. Променева терапія первинного легеневого вогнища.
5. Неперервна трансфузія тромбоцитарної маси й ініціація хіміотерапії через кілька тижнів.
У хворого констатовано IV стадію недрібноклітинної аденокарциноми. Стан його залишався важким (прикований до ліжка, залежний від допоміжного лікування). Хіміотерапію можна застосовувати на IV стадії цього захворювання, однак лише при доброму функціональному статусі. Найкращим вибором залишається догляд. Лікування, націлене на первинну пухлину чи метастази, ймовірно, спричинить більше шкоди, ніж позитивних наслідків. Променева терапія, націлена на кісткові метастази, варта уваги, якщо кістковий біль рефрактерний до анальгетиків. Якщо її мішенню залишається первинний новотвір, то це варто здійснювати при I і II стадії захворювання у пацієнтів із коморбідними станами, коли хірургічне втручання небажане або якщо хворий відмовляється від нього. Оскільки базисним механізмом тромбоцитопенії в нашому випадку є мієлофтиз унаслідок онкогенної інфільтрації кісткового мозку, трансфузії тромбоцитарної маси дадуть лише короткотерміновий ефект, не вплинувши на функціональний стан і первинне злоякісне захворювання.
Родичам пацієнта було запропоновано паліативну хіміотерапію. Зваживши всі “за” і “проти”, вони обрали лише догляд. Хворого перевели в хоспіс за місцем проживання, де він згодом і помер.
ДИСКУСІЯ
Метастатична аденокарцинома легень може викликати багато проявів, включаючи коагуляторні розлади. Справді, зміни гемостазу очевидні у майже 90% онкологічних пацієнтів і залишаються другою причиною смерті в цій популяції. Незрозумілі тромботичні епізоди завжди мають бути підставою для діагностичної підозри щодо злоякісного стану. Вони трапляються переважно при муцинсекретуючих аденокарциномах підшлункової залози, новотворах шлунково-кишкового тракту, яйників і легень. Найчастішими тромботичними ускладненнями в цьому разі є тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок і тромбоемболія легеневої артерії. Геморагічний діатез, пов’язаний з онкологічними процесами, може бути викликаний дисемінованим внутрішньосудинним згортанням, недостатністю факторів коагуляції крові і тромбоцитопенією внаслідок інфільтрації кісткового мозку метастатичними клітинами. Точні механізми таких коагуляторних змін досить комплексні й незрозумілі.
Цереброваскулярні ускладнення за частотою поступаються лише метастазам у центральну нервову систему в ракових хворих. У великих серіях автопсій такі ураження виявляли у 50% випадків. Онкологічні пацієнти мають такий же рівень факторів судинного ризику, що й інші популяційні групи, разом із тим механізми інфаркту мозку в них доволі відмінні. Дослідження свідчать, що в осіб із раком легень наявна висока частота емболічних інсультів, головну роль тут відіграє гіперкоагуляція (51% в одній серії). Лікування інсульту при існуванні супутнього злоякісного стану потребує визначення механізму інфаркту, що залучає дещо відмінні фактори ризику порівняно із традиційними. За відсутності вогнищевих неврологічних симптомів нашарована енцефалопатія може залишатися єдиним клінічним синдромом масивного внутрішньочерепного тромбозу. Докази на користь інфарктів у різних судинних басейнах є суттєвим доказом на користь емболічного генезу. За відсутності миготливої аритмії у хворого з раком слід розглядати інші причини. Небактеріальний тромботичний ендокардит є проявом системної коагулопатії, наслідком чого є виникнення стерильних тромбоцитарно-тромбінових вегетацій на серцевих клапанах. Цей стан поширений при аденокарциномі легень, новотворах шлунково-кишкового тракту і лімфомах. ЧСЕ є найкращим методом виявлення невеликих вегетацій, що не візуалізуються при ТТЕ.
Набагато частішою причиною інфарктів великих півкуль і мозочка в онкологічних хворих є парадоксальна емболія. Її необхідно брати до уваги при виключенні інших етіологічних чинників. Як і при небактеріальному тромботичному ендокардиті, ЧСЕ ліпша, ніж ТТЕ, для детекції НОО. Рандомізованих клінічних досліджень, які б засвідчили, коли необхідно проводити його ушивання, не проведено. Wu et al. запропонували такі критерії (на противагу консервативній терапії): 1) відсутність інших причин інфарктів, незважаючи на інтенсивні діагностичні обстеження; 2) великий НОО і 3) високий ризик рецидивуючих тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок і тромбоемболії легеневої артерії.
