ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Епілептогенез і його роль у майбутній нейрофармакотерапії епілепсії

img 1 img 2 img 3

Історія фармакотерапії епілепсії почалася в середині позаминулого століття, коли вперше для лікування “чорної хвороби” почали застосовувати препарати брому. Однак, справжній прорив у боротьбі з цим захворюванням можна віднести до початку XX століття, коли в епілептологічній практиці з’явилися похідні барбітурової кислоти. Наступними важливими етапами стало впровадження спочатку гідантоїнів, а потім — сукцинимідів, і якби не випадково виявлена протиепілептична активність препарату з групи похідних пірацетаму, то крапку в історичному екскурсі цілком можна було б поставити вже після появи суксилепу і морфолепу.

Перш за все слід зупинитися на патогенетичних аспектах хвороби. Найсуттєвіші характеристики фізіологічних і електрофізіологічних корелятів захворювання визначаються наявністю в мозковій тканині пацієнта з епілепсією патологічних пейсмейкерів, які формують основу етіопатогенезу захворювання; патогномонічною ознакою епілепсії на рівні нейрональної популяції є виникнення пароксизмального деполяризаційного зсуву (ПДС) і мембранного потенціалу; потужність патологічних пейсмейкерів ініціює при певних умовах (функціональній слабкості гальмівних систем в конкретному регіоні мозку) формування функціонально гіперактивного вогнища з “незалежною” підвищеною електричною активністю; поширення патологічних епілептиформних розрядів в замкнутих нейронних ланцюгах пов’язане з включенням в патологічний процес популяцій нейронів раніше інтактних регіонів мозку (“дзеркальні” і “вторинні” епілептогенні вогнища).

У звичайних умовах нейрон отримує від інших клітин збуджуючі і гальмівні імпульси. Процес збудження пов’язаний із збудливими і гальмівними нейрохімічними системами (збуджуючі — глутамат/аспартатергічні нейротрансмітери, гальмівні — ГАМК-ергічна система). Якщо загальний ефект збуджених постсинаптичних потенціалів нейрона перевищує число гальмівних, то клітина генерує потенціал дії. У епілептичному вогнищі, як відомо, визначаються серії високочастотних потенціалів дії на частково деполяризованій мембрані, що завершуються гіперполяризацією. В основі формування нападів, ймовірно, лежить критичний механізм, що виникає в епілептичних нейронах, основною властивістю яких є генерація ПДС мембранного потенціалу, тобто розвиток свого роду гігантського збудливого постсинаптичного потенціалу — гіперсинхронного розряду популяції епілептизованих нейронів. Одиничним ПДС у вогнищі епілептогенезу на електроенцефалограмі відповідають “піки”, за якими слідує повільна “хвиля” (комплекс “пік-хвиля”). Такі комплекси є початковими коррелятами клінічного прояву епілептичного нападу. Дотепер невідомим залишається сам механізм ініціації цього патогномонічного для епілепсії феномену. Однак можна вважати, що розпочавшись, його розвиток йде з участю відомих фізіологічних змін стану клітинної мембрани і перш за все — її проникності для аніонів та катіонів, в основі якої можуть лежати не тільки нейрохімічні, але і біофізичні процеси. Гіперсинхронна активність також обумовлюється несинаптичними взаємодіями, зокрема, опосередкованими через електротонічний вплив за допомогою щілинних контактів і довготривало сформованими змінами потоків натрію, калію і кальцію. При ідіопатичній генералізованій епілепсії епілептизовані нейрони знаходять в ядрах зорового горба, таламокортикальній системі. При симптоматичній епілепсії такі нейрони виявляють і в кіркових вогнищах.

Вивчення механізму епілептизації нейронів дозволяє гіпотетично виділити первинно (генетично детерміновані до генерації епілептиформних разрядів) і вторинно (клітини, які розвинули здатність генерувати епілептиформні розряди під впливом певних умов) епілептизовані різновиди. Апріорно вони повинні мати відмінності в механізмі ініціації епілептиформних розрядів. При цьому, якщо враховувати загальнобіологічні тенденції диференціювання клітин і формування специфічних функцій нейронів в філо- і онтогенезі, важко уявити, що первинно епілептизовані нейрони можуть з’явитися неочікувано з якісно іншим механізмом генерації потенціалів дії, ніж ті клітини-пейсмейкери, що несуть фізіологічні навантаження в нормі (фізіологічні пейсмейкери).

Слід зауважити, що такі пейсмейкери локалізуються не тільки в ЦНС, але й у тканинах серця і шлунково-кишкового тракту. Тому зовсім не випадково окремі протиепілептичні засоби мають антиаритмічну дію і розглядаються серед кардіотропних препаратів. Це вказує на те, що механізми генерації електричної активності клітин різних тканин опосередковані подібними змінами трансмембранних іонних струмів. Однак, спеціальні дослідження електрофізіології міокарда вказують на те, що механізми генерування потенціалів дії водіями серцевого ритму дещо відрізняються від генерованих звичайними кардіоміоцитами.

У епілептогенному вогнищі в загальній нейрональній популяції, крім невеликого числа первинно епілептизованих клітин і “нормальних” нейронів, які не сприймають нав’язаний їм патологічний ритм, з часом зростає кількість частково епілептизованих клітин, здатних потенційно перетворитися на “вторинні патологічні пейсмейкери” (згодом, внаслідок бомбардування епілептиформними розрядами ці нейрони, маючи вкрай низький поріг збудження, починають реагувати на будь-який стимул). Зростання критичної маси останнього типу клітин (спочатку незалежних, а потім підлеглих патологічним пейсмейкерам) в кінцевому рахунку визначає тяжкість і прогредієнтність перебігу епілепсії.

В окремих структурах головного мозку, морфологічна будова яких сприяє швидкому залученню в епілептичний процес (мигдалини, гіпокампальна закрутка), швидко починають формуватися додаткові вогнища гіперсинхронної активності. Причому, іноді внаслідок низького порогу збудження цих церебральних регіонів гіперсинхронність і/або активація може бути пов’язана з діяльністю зворотних збуджуючих колатералей, що формуються при загибелі клітин через рецидивуючі судомні напади, швидше за все внаслідок нейродегенерації гальмівних клітин і проростання нових зв’язків. Наслідком цього є склероз гіпокампа при одночасному підключенні умов, що сприяють розвитку поворотного збудження. Вважають, що даний механізм грає певну роль в розвитку резистентної парціальної епілепсії і, можливо, епілептичного статусу.

У механізмі розвитку зазначеного типу нейродегенерації при судомах провідна роль належить осмотичним причинам, коли в зв’язку з виснаженням енергетичних ресурсів (K+, Na+-АТФаза, Са 2+-АТФаза) порушується трансмембранний механізм переміщення іонів (затримка натрію всередині клітини супроводжується накопиченням води і призводить до осмотичного шоку). З активацією епілептичного вогнища і поширенням епілептичної активності за його межі пов’язане формування епілептичної системи з “дзеркальними” і “вторинними” вогнищами. При цьому в систему включаються компенсаторні механізми мозку, що формують анти-епілептичну систему. Баланс антагоністичних патологічних систем визначає прогредієнтність епілепсії та формування ремісій. Природно, що для епілептичної хвороби характерна складність ієрархічної організації взаємодії відповідних структур.

Вище були розглянуті електрофізіологічні процеси, які беруть участь у розвитку захворювання. Однак, уже на рівні формування нейронів вторинного типу величезна роль (при взаємодії нейронів або популяцій клітин) в поширенні патологічної епілептиформної активності належить нейрохімічним процесам. Останні беруть участь в іррадіації патологічної активності між клітинами в епілептогенному вогнищі, популяціях нейронів, що отримують патологічне бомбардування з первинного епілептогенного вогнища як по генетично детермінованих фізіологічним шляхах, так і по наново сформованих “патологічних” зв’язках. До найважливіших нейрохімічних механізмів, що становлять суттєвий компонент патогенезу епілепсії, можна віднести:

1) функціональну слабкість систем гальмування, перш за все ГАМК-ергічної передачі. Однак в окремих регіонах мозку “амбівалетні” медіатори теж можуть грати свою роль, гальмуючи систему на рівні як функціонування епілептогенного вогнища, так і віддаленої взаємодії між популяціями нейронів;

2) гіперактивність збуджуючих нейрохімічних систем, що беруть участь в поширенні епілептиформних разрядів, перш за все — ЗАК (збуджуючі амінокислоти — глутамінова і аспарагінова). Необхідно також підкреслити, що в деяких областях мозку “амбівалентні” медіатори теж можуть грати роль збуджуючих передавачів.

Розглядаючи роль “амбівалентних” медіаторів як окремого випадку, що визначає специфічність передачі в конкретних регіонах мозку, є сенс зупинитись детальніше на універсальних передавачах поширення збудження або гальмування в головному мозку.

Основними медіаторними механізмами, що призводять до зниження гальмівних ефектів, є порушення ГАМК-ергічних процесів через ГАМК-А- і ГАМК-В-рецептори. Як відомо, перші визначають переважно постсинаптичні реакції, пов’язані з функціонуванням хіміозалежних хлорних каналів, що є основною мішенню для більшості протиепілептичних препаратів (ГАМК-потенціюючі ефекти). Дія ГАМК-В-рецепторів пов’язана з механізмом розвитку пресинаптичного гальмування при участі не тільки хлорних, але і калієвих каналів, що може визначати тривалість генерації потенціалу дії. При парціальній епілепсії в епілептичних вогнищах спостерігається дефіцит ГАМК-ергічного гальмування інтер-нейронів, що, найімовірніше, пов’язано зі слабкістю зворотнього гальмування.

Останнє здійснюється, наприклад, гліцином у спинному і довгастому мозку, а також ГАМК в центрах головного мозку і периферичних синапсах ракоподібних. Вже відомі нейрони, котрі виконують специфічну гальмівну функцію (клітини Реншоу спинного мозку, клітини Пуркіньє мозочка, корзинчасті клітини гіпокампу і ін.). Утворені ними синапси мають специфічну ультраструктуру, що дозволяє відрізняти їх від збуджуючих контактів. У частині нейронів гальмівні синапси локалізуються на тілах і близьких до них ділянках дендритів, що внаслідок сусідства з критичною зоною генерації поширюваного збудження забезпечує високу ефективність гальмівних процесів. Особливо виражені гальмівні впливи визначаються в мозочку, де зірчасті клітини контролюють гальмівні процеси на віддалених ділянках дендритів.

Однак феномен гальмування завжди розвивається вторинно у відповідь на порушення гальмівних нейронів. Як відомо, спрямованість постсинаптичного ефекту (збудження або гальмування) пов’язана із змінами іонної проникності постсинаптичної мембрани після взаємодії медіаторів з рецепторами. Тому деякі медіатори (амбівалетні) можуть викликати як збудження, так і гальмування залежно від того, яка генетично детермінована чутливість нейрона до даного медіатора в конкретній структурі мозку або при зміні умов нейронального функціонування. Наприклад, ацетилхолін викликає гальмування волокон міокарда, але збудження скелетних м’язів хребетних. У нервових гангліях молюсків знайдені холінергічні нейрони, синапси яких на одних клітинах викликають збудження, на інших — гальмування. Посилення серотонінергічної передачі в гіпокампі призводить до підвищення порогу збудження структури (обмеження активності епілептичної системи), а ті ж процеси в префронтальній корі, навпаки, викликають зниження збудливості нейронів (поліпшення когнітивних здібностей).

При цьому є цілком ймовірним, що характер дії окремих амбівалентних медіаторів в “ключових епілептичних структурах” мозку (мигдалини, гіпокамп, хвостате ядро, мозочок) може визначати спрямованість перебігу захворювання. Іншими словами, серотонінегічні засоби, знижуючи епілептиформну активність в гіпокампі, в цілому будуть проявляти себе як “протиепілептичні засоби”, навіть не дивлячись на те, що в інших регіонах мозку вони можуть стимулювати процеси збудження окремих популяцій нейронів. Це пов’язано з більш вагомою роллю гіпокампальної закрутки в епілептогенезі, ніж, наприклад, префронтальної кори, оскільки низький поріг збудливості цієї структури в поєднанні з великої кількістю її зв’язків з іншими регіонами мозку визначає цю значимість. Тому, зниження збудливості клітин в таких структурах, як мигдалини і гіпокамп, є сприятливою ознакою переривання епілептичних нападів і перебігу хвороби, так як ці структури диригують всім “проепілептичним ансамблем”. Зниження порогу збудливості і підвищення тонусу в стріо-палідарній системі і мозочку також можна розглядати як активацію “антиепілептичної системи”, оскільки ці структури в цілому обмежують процеси церебрального збудження.

Спільними факторами, які зумовлюють надлишок стимулюючих механізмів, є підвищення тонусу ЗАК-ергічних систем і активація специфічних рецепторів, пов’язаних з кальцієвими каналами. Припускають, що для цих рецепторів може мати місце спадкова схильність до швидкої тривалості активації. Порушення ЗАК-ергічних рецепторів лежить в основі розвитку морфологічних змін в структурах мозку при багатьох нейродегенеративних захворюваннях, в тому числі — епілепсії. Якщо абсолютними збудливими передавачами в ЦНС є ЗАК, то на периферії вегетативна збудлива передача здійснюється за участю ацетилхоліну, в деяких відділах головного мозку ацетилхолін також грає роль збудливого медіатора, а його надлишок призводить до розвитку дегенеративних змін. Вище вже зазначалося, що нейропередавачі амбівалентної дії стимулюються в одних структурах процесами гальмування, а в інших можуть опосередковуватися збуджуючими ефектами.

Раніше зазначалося, що розвиток нейродегенеративних проявів епілепсії пов’язаний з механізмом збудження і формуванням гіперосмолярного стану нейронів при пароксизмі (перевантаженням натрієм і затримкою води). Однак не можна виключати, що можливий й інший шлях розвитку дегенеративних змін у таких хворих, ініційований стимуляцією ЗАК-ергічних систем і залученням кальцій-залежних ферментів, що визначають механізми розвитку нейродеструкцїі. З іншого боку, стимуляція ЗАК-ергічних систем здійснює тонізуючий вплив на мозок, активує всі процеси, пов’язані з пластичністю, що також має своє відображення в патогенезі хвороби при формуванні “нових” морфологічних зв’язків між структурами (проростання аксонів) і консолідації активності нейронів на функціонально новому ієрархічному патологічному рівні. Ймовірно, це може обумовлювати і більш високий потенціал психічної активності.

Переходячи до фармакології протиепілептичних препаратів, слід підкреслити, що доклінічна оцінка потенційної активності нових засобів проводиться на стандартних моделях епілепсії, де механізми формування судомних нападів в повній мірі погоджуються з основними етапами патогенезу хвороби.

У більшості відомих моделей епілепсії в якості основного патогенетичного фактора постулюється слабкість гальмівних систем і насамперед функціональна недостатність ГАМК-ергічної передачі. Навіть коли має місце первинне переважання збудливих механізмів (електричне чи механічне подразнення, стимуляція ЗАК-ергічних процесів), генералізація епілептиформних розрядів пов’язана з недостатністю процесів гальмування. Останнім часом до найперспективніших моделей відносять моделі на генетичних лініях тварин зі спонтанними судомами. У багатьох інших моделях навряд чи можливо відтворити наявність первинних патологічних пейсмейкерів у вогнищах гіперсинхронної активності.

Безумовно, епілептизовані пейсмекери будуть визначатися в епілептогенних вогнищах, сформованих під будь-яким конвульсогенним впливом, проте механізм їх утворення не має відношення до механізмів генерування епілептиформної активності в первинних пейсмейкерах, які формують генуїнну епілепсію. На відміну від останніх всі інші “патологічні” нейрони за механізмом їх появи швидше за все слід віднести до розряду вдруге епілептизованих “водіїв” ритму, котрі реалізовують механізми “нормального” електрогенезу. Відомі препарати, що змінюють універсальні механізми генерування “природної електроенергії” (мембранні стабілізатори), як відомо, впливають на діяльність не лише патологічних, а й фізіологічних пейсмейкерів (протисудомні, антиаритмічні, місцевоанестезуючі ліки). Відсутність вибірковості в спектрі дії не дозволяє розглядати будь-який з них як принципово новий протиепілептичний препарат.

Слід підкреслити, що, незважаючи на “таємничість” механізмів електрогенезу патологічних пейсмейкерів (генерація ПДС), все ж досить важко уявити його радикальні відмінності від того, що в тій чи іншій мірі відомо фізіологам (мова йде про зміну кінетики транспорту іонів через клітинну мембрану). З огляду на цей факт, можна поставити під сумнів ймовірність появи оригінальних протиепілептичних агентів, котрі вибірково пригнічують тільки первинні патологічні пейсмейкери. З іншого боку, в розпорядженні фармакологів є протиепілептичні препарати з доведеною клінічною активністю, розроблені на основі відомих наукових положень. Частина з них розглядається як еталонні засоби (“золотий стандарт”), з якими порівнюється антиконвульсивна активність розроблених нових препаратів. До таких відносять вальпроати і карбамазепін, що з’явилися ще в 1960–1970-х роках. Ці засоби в якості клінічних стандартів протиепілептичної активності позиціонуються і в даний час.

З огляду на сказане вище, перспектива появи принципово нових протиепілептичних засобів при подібній методології виглядає ефемерною, оскільки більшість “верифікованих” моделей прийшло з експериментальної практики середини минулого століття як і “еталонні препарати”, в порівнянні з активністю яких виявляються “нові” потенційно ефективні засоби. Очевидно, що при такому підході в принципі є неможливою розробка по справжньому нових протиепілептичних ліків, необхідність яких для оптимізації терапії сумнівів не викликає.

Таким чином, об’єктивно оцінюючи наукову парадигму, в межах якої проводиться розробка протисудомних засобів нового покоління, слід розуміти відсутність кардинальних перспектив на цьому шляху дослідження. У той же час не можна не враховувати, що при певних перспективах розвитку експериментальної і клінічної епілептології подібний висновок будується на тому, що в даний час для оцінки потенційно активних препаратів все частіше застосовуються оригінальні моделі. Однією з них є раніше згадана модель епілептичних судом. До того ж несподівано для самих розробників був виявлений новий протиепілептичний препарат — леветирацетам (похідний ноотропів). На жаль, слід визнати, що механізм протиепілептичної активності цього засобу все ще невідомий, оскільки як і раніше, позиціонуються ті ж самі добре відомі властивості еталонних препаратів (потенціювання ГАМК-ергічної передачі, вплив на мембранні механізми, що змінюють активність натрієвих, кальцієвих і калієвих каналів, обмеження активності ЗАК-ергічних систем).

При цьому оригінальний механізм дії, що полягає у впливові на якийсь “специфічний” білок, скоріше породжує безліч питань, ніж розкриває істинну протиепілептичну дію препарату. У зв’язку з обговоренням даної проблеми не можна не звернути увагу на те, що, крім протиепілептичної активності, всі використовувані препарати мають досить виражені побічні ефекти. З точки зору фармакології, побічні ефекти еталонних протиепілептичних препаратів швидше нагадують цитостатики, ніж засоби, що впливають на медіаторні процеси (потенціація ГАМК і гальмування ЗАК). Спектр побічної активності типових ГАМК-потенціюючих агентів — похідних бензодіазепінів не має нічого спільного з побічними ефектами протиепілептичних препаратів, і навіть побічна дія клоназепаму (бензодіазепіну, що володіє протиепілептичною активністю) не вписується в “типові” побічні ефекти бензодіазепінових похідних.

Тому розробка протисудомних засобів, що базується на теорії потенціювання ГАМК-ергічної передачі, може виявитися певною мірою малоперспективною, оскільки і з цих позицій не відображається суть сформованих ефектів. Як зазначалося вище, процеси гальмування завжди вторинні по відношенню до ініціального вогнища збудження, і є ймовірність, що стимуляція ГАМК-ергічної передачі вже буде фізіологічно неефективна, оскільки гальмівні ГАМК-ергічні системи вже виснажені або їх вторинна активація досягла граничного рівня. Зрозуміло, що в подібних умовах додаткова стимуляція вже гранично активованих гальмівних систем виявляється потенційно неефективною.

Тут слід враховувати, що і медикаментозне зниження ЗАК-ергічної передачі без паралельної стимуляції гальмівних процесів також приречене на терапевтичну невдачу, оскільки пригнічення активуючих процесів буде супроводжуватися вторинним зниженням гальмівних. Однак, викликає сумнів те, що на відміну від розглянутої вище ситуації, подібне може визначатися в умовах первинної епілептизації мозку (малоймовірно, що в фізіологічних умовах при зниженні активації медіаторних систем можливе виникнення епілепсії). Проте, відповідно до сказаного селективне фармакологічне пригнічення ЗАК-ергічних процесів не може вважатися адекватним коригуючим прийомом. Тому, розробку інверсних агоністів або часткових антагоністів глутамат-аспартат-ергічної передачі навряд чи можна розглядати як найбільш перспективний шлях розробки протиепілептичних засобів.

Сказане вище свідчить, що ідеальний протиепілептичний засіб повинен володіти широким спектром фізіологічної активності, впливаючи на патологічні пейсмейкери, вторинно епілептизовані нейрони і генералізацію епілептиформних разрядів в нейрональних мережах. У той же час очевидно, що використовувані в розробці нових препаратів технології не можуть забезпечити появу по справжньому нових засобів з оригінальним механізмом дії, оскільки в основі “стандартизованого” наукового пошуку лежить методологія, заснована на відомій нейрохімічній парадигмі, що вростає корінням в фундаментальні дослідження XIX–XX століть.

Слід зауважити, що не тільки клінічна фармакологія, а й експериментальні доклінічні дослідження, спрямовані на розробку протиепілептичних засобів, в даний час зосереджені в рамках робіт фармацевтичних компаній, яким невигідно вкладати кошти в дорогі фундаментальні дослідження, здатні служити базою для розробки нової наукової парадигми. Дешевшою і прибутковішою виявляється розробка аналогів відомих препаратів, а також зміна шляхів транспортування активних речовин в мозок через створення більш досконалих лікарських форм. На жаль, з подібними проблемами зіткнулася і психіатрія, де розробка сучасних препаратів також проводиться в рамках відомих, але застиглих теорій із застосуванням “перевірених часом” методологічних прийомів і препаратів порівняння.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Abou-Khalil BW. Update on Antiepileptic Drugs 2019. Continuum (Minneap Minn). 2019 Apr;25(2):508-536.
  2. Abou-Khalil B. Selecting Rational Drug Combinations in Epilepsy. CNS Drugs. 2017 Oct;31(10):835-844.
  3. Abram M, Jakubiec M, Kamiński K. Chirality as an Important Factor for the Development of New Antiepileptic Drugs. ChemMedChem. 2019 Oct 17;14(20):1744-1761.
  4. Bialer M, White HS. Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nat Rev Drug Discov. 2010 Jan;9(1):68-82.
  5. Franco V, Perucca E. The pharmacogenomics of epilepsy. Expert Rev Neurother. 2015 Oct;15(10):1161-70.
  6. Golyala A, Kwan P. Drug development for refractory epilepsy: The past 25 years and beyond. Seizure. 2017 Jan;44:147-156.
  7. Johannessen Landmark C, Johannessen SI, Patsalos PN. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs: current status and future prospects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Mar;16(3):227-238.
  8. Mula M. Emerging drugs for focal epilepsy. Expert Opin Emerg Drugs. 2018 Sep;23(3):243-249.
  9. Wang Y, Chen Z. An update for epilepsy research and antiepileptic drug development: Toward precise circuit therapy. Pharmacol Ther. 2019 Sep;201:77-93.
  10. Zaccara G, Schmidt D. Antiepileptic Drugs in Clinical Development: Differentiate or Die? Curr Pharm Des. 2017;23(37):5593-5605.