КОНСУЛЬТАНТ

Директиви щодо лікування міастенії —
німецький досвід

Клінічні прояви, патогенез і лікування міастенії: додаток до директив Німецького неврологічного товариства (Deutsche Gesellschaft für Neurologie [DGN])

(скорочений виклад)

1. ВСТУП

Міастенія — автоімунний розлад нервово-м’язової синаптичної передачі. Клінічна картина захворювання включає коливання втомлюваності та слабості, що залучають скелетні м’язи очей, бульбарної групи та проксимальних відділів кінцівок. Міастенія може виникати як автоімунне захворювання з чіткими імуногенетичними характеристиками або як паранеопластичний синдром, пов’язаний з пухлинами вилочкової залози. Порушення центральних тимусних та периферичних механізмів автотолерантності в обох випадках вважають сприятливим для автоімунної CD4+ Т-клітинно-опосередкованої активації В-клітин і синтезу патогенних автоантитіл із високою афінністю або IgG підкласів 1, 3 або 4. Ці автоантитіла зв’язуються з рецепторами нікотинацетилхоліну, або м’язоспецифічною тирозинкіназою (MuSK), білком 4, зв’язаним із ліпопротеїновим рецептором (LRP4) та агрином, що беруть участь у кластеризації ацетилхолінових рецепторів у межах постсинаптичної мембрани та структурній підтримці нервово-м’язового синапсу. Це призводить до порушення нервово-м’язової передачі й подальших клінічних проявів захворювання. Далі представлено докази клінічних досліджень і поточні та майбутні стратегії лікування міастенії, розподілені на: (а) симптоматичні методи, що полегшують нервово-м’язову передачу, (б) методи, що усувають антитіла, та (в) імунотерапевтичні підходи.

2. ТЕРАПЕВТИЧНІ СТРАТЕГІЇ ПРИ МІАСТЕНІЇ

Значною мірою, незалежно від імунного стану, міастенія лікується за тотожними принципами. Стратегії лікування можна поділити на (а) симптоматичні, що полегшують нервово-м’язову передачу, та (б) імуносупресивні, орієнтовані на основну патологічну імунну відповідь у таких хворих.

2.1. Симптоматичне лікування

Інгібітори ацетилхолінестерази, наприклад піридостигміну бромід, є найпоширенішим симптоматичним методом лікування. Клінічна ефективність цих препаратів була підтверджена за допомогою електрофізіологічних вимірювань, однак їх широке застосування в лікуванні міастенії ґрунтується на неконтрольованих обсерваційних дослідженнях, серіях випадків, а також на індивідуальному клінічному досвіді. З етичних причин плацебо-контрольовані дослідження щодо клінічної ефективності цих агентів заборонені.

Пацієнти, серопозитивні щодо MuSK (MuSK+), зазвичай реагують гірше на антихолінестеразні препарати, ніж хворі, серопозитивні щодо рецепторів ацетилхоліну (AChR+). У цих випадках потрібні вищі дози для симптоматичного контролю, що часто призводить до зростання ризику системних побічних ефектів.

Нині для тривалого лікування міастенії використовують піридостигміну бромід перорально. Холінергічні побічні ефекти зазвичай не спостерігаються при дозі нижче 300 мг/добу. Однак під час внутрішньовенного застосування їх частота підвищується, зокрема, йдеться про бронхоспазм, гіперсекрецію дихальних шляхів, м’язову слабість, спазми в животі, часте сечовипускання, гіперсалівацію, пітливість, брадикардію, атріовентрикулярні блокади, міоз (синдром холінергічної інтоксикації). Внутрішньовенне введення піридостигміну броміду (в дозі до 24 мг/добу) завжди вимагає постійного контролю в умовах стаціонарного або інтенсивного лікування. Найчастішими системними побічними ефектами під час цього способу застосування названих ліків є шлунково-кишкові розлади, діарея та абдомінальні спазми (приблизно в 30%), гіперсалівація (приблизно в 6%), пітливість (приблизно в 4%), брадикардія та атріовентрикулярні блокади (приблизно в 1%).

Хлорид амбенію перорально можна застосовувати замість піридостигміну броміду при непереносимості брому (шлунково-кишкові побічні ефекти).

2.2. Імунотерапія

Ефективність імуносупресорів при генералізованій формі міастенії загальновизнана. Більше того, пацієнти з ізольованою очною формою хвороби демонструють знижену швидкість прогресування до генералізованої форми, коли вони приймають ці ліки. Однак у великих рандомізованих контрольованих дослідженнях було оцінено лише кілька імуносупресивних препаратів, що дають однозначні докази I класу на користь їх застосування в пацієнтів з міастенією. У деяких дослідженнях (хоча методологічно і слабких) позитивні клінічні ефекти певних медикаментів цього класу навіть не можуть бути доведені.

І навпаки, клінічних досліджень щодо тривалості та критеріїв припинення імунотерапії мало. Зазвичай після кількох років стабільної клінічної ремісії можливе довготермінове зменшення доз імуносупресивних ліків. Різка відміна, особливо в клінічно нестабільній ситуації, може спричинити різке погіршення симптомів міастенії, а також міастенічний криз. В реальності ж більшість таких пацієнтів потребують пожиттєвго імуносупресивного лікування, що сприяє ятрогенним, умовно патогенним інфекціям, лімфомі та іншим тяжким побічним ефектам. Загальною метою симптоматичної та імунотерапії повинна бути повна або майже повна клінічна ремісія.

2.2.1. Базисна імунотерапія

Глюкокортикостероїди та азатіоприн — препарати першого ряду для імуносупресії при міастенії. Інші імуносупресивні засоби можна застосовувати при наявності протипоказань, непереносимості або недостатньому клінічному контролі захворювання під час адекватно застосованої терапії першого ряду. Імуносупресорами другого ряду є циклоспорин А (1 позитивне контрольоване дослідження), метотрексат (1 позитивне контрольоване дослідження), мікофенолат мофетил (два негативні контрольовані дослідження, хоча з дуже коротким періодом спостереження) і такролімус (1 негативне контрольоване дослідження, хоча з дуже коротким періодом спостереження).

2.2.1.1. Глюкокортикостероїди

У ретроспективних дослідженнях засвідчено, що глюкокортикостероїди (ГКС), наприклад преднізолон та метилпреднізолон, поліпшують клінічні симптоми протягом терапевтичного періоду кілька тижнів або місяців (як правило, протягом 4–8 тижнів) приблизно в 70–80% пацієнтів. Через побічні ефекти тривалий режим прийому гормонів перорально зазвичай поєднують із стероїдо-зберігаючими імуносупресивними препаратами — азатіоприном, циклоспорином А, метотрексатом, мікофенолату мофетилом або такролімусом. Протягом перших днів після початку терапії ГКС може спостерігатися тимчасове погіршення симптоматики міастенії, особливо в пацієнтів із вираженим ураженням бульбарних м’язів.

Нині у клінічній практиці застосовуються три різні режими дозування:

1. Початкова доза еквіваленту преднізолону 10–20 мг/добу та нарощення дози на 5 мг/добу на тиждень до досягнення стабільної ремісії (в дозі приблизно 1 мг/день/кг маси тіла). Перевага: запобігання тимчасовому погіршенню симптоматики міастенії протягом перших днів лікування. Недолік: повільне клінічне поліпшення.

2. Починають із дози еквіваленту преднізолону 1–1,5 мг/добу/кг маси тіла в комбінації зі стероїд-зберігаючим імуносупресором до індукції стабільної клінічної ремісії та подальше зниження дози на 5 мг/добу кожні 4 тижні з метою повного припинення терапії ГКС. Перевага: швидке клінічне поліпшення. Недолік: тимчасове погіршення симптоматики міастенії протягом перших днів лікування приблизно в 10% пацієнтів.

3. Внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном у дозі 500–2000 мг/добу протягом 3–5 днів поспіль із подальшим переходом на пероральні форми та зниження доз останніх. Цей режим лікування може призвести до тимчасового погіршення симптомів міастенії, потенційно спричинити міастенічний криз через пряму мембранну дію ГКС. Крім того, гостра стероїдна міопатія може в деяких випадках сприяти загальному погіршенню клінічної картини. Цей режим лікування застосовується лише при явних міастенічних кризах і в поєднанні з плазмаферезом (ПФ), імуноадсорбцією (ІА) або внутрішньовенним введенням імуноглобуліну (ВВІГ) в стаціонарних умовах або як елемент інтенсивної терапії.

Частота й вираженість побічних ефектів ГКС корелюють із тривалістю та кумулятивною дозою. Особливо ризикують пацієнти з іншими супутніми захворюваннями, наприклад цукровим діабетом. Якщо передбачувана тривалість терапії — більше 3 місяців із застосуванням дози, еквівалентної 7,5 мг преднізолону, то пацієнтів слід лікувати кальцієм (1000–1500 мг/добу) та вітаміном D (400–800 МО/добу) для запобігання остеопорозу. Рівень вітаміну D слід визначати до початку такого лікування та контролювати протягом періоду, коли воно триває. У жінок після менопаузи бісфосфонати можна застосовувати для профілактики остеопорозу, спричиненого ГКС. Доказів щодо профілактичного впливу бісфосфонатів проти остеопорозу, спричиненого ГКС, та переломів кісток у чоловіків наразі недостатньо для загальних рекомендацій. Крім того, доцільна гастропротекція з допомогою інгібіторів протонної помпи чи інших ліків.

Для зниження побічних ефектів деякі центри переходять від щоденного до альтернуючого режиму перорального прийому ГКС під час тривалої терапії в діапазоні низьких доз. Корисність такого підходу необхідно перевіряти в конкретних пацієнтів, оскільки систематичних даних недостатньо.

2.2.1.2. Азатіоприн

Азатіоприн (AZA) — найчастіше використовуваний імуносупресивний засіб для лікування міастенії. Це пуриновий аналог, який швидко метаболізується до похідних цитотоксичних та імуносупресивних дериватів 6-меркаптопурину та тіоїнозинової кислоти. Ця кислота інгібує синтез пурину й тим самим погіршує активацію та проліферацію і спричиняє апоптоз Т- та В-клітин через відсутність метаболічних шляхів для “порятунку” нуклеотидів. Лікування розпочинають із дози 2–3 мг/добу/кг маси тіла із можливим її зниженням при клінічно стійкій ремісії до приблизно 2,5 мг/добу/кг маси тіла і далі — до 1 мг/добу/кг маси тіла. Ефекту від лікування не можна очікувати раніше, ніж через кілька місяців. Разом з тим доведено стероїд-зберігаючий ефект AZA під час тривалого лікування. Поєднання цього препарату та преднізолону є ефективнішим, оскільки спостерігаються триваліша ремісія та менше побічних ефектів порівняно з монотерапією цими середниками. У 10–20% пацієнтів комбінація AZA та ГКС не приводить до достатньої клінічної стабілізації чи ремісії, що вимагає застосування стероїдів у дозах еквіваленту преднізолону понад 7,5 мг/добу, а в довготерміновій перспективі потребує інших імуносупресивних методів лікування (терапевтична резистентність). Раптова відміна AZA може спричинити повторне виникнення симптомів захворювання аж до розвитку міастенічного кризу навіть у пацієнтів, які перебувають у повній і стабільній клінічній ремісії.

Приблизно у 80% пацієнтів на фоні прийому цього агента можна спостерігати збільшення середнього об’єму еритроцита (MCV), яке є вираженішим та частішим у терапевтичних респондентів порівняно з нереспондерами. Завдяки своєму механізму дії AZA приводить до потенційно зворотної лімфопенії в стаціонарних умовах. Абсолютна кількість лімфоцитів повинна бути в діапазоні 600–1200 клітин/мкл, а загальна кількість лейкоцитів — перевищувати 3500 клітин/мкл.

AZA — промедикамент, який метаболізується глютатіонтрансферазою в активний метаболіт 6-меркаптопурин та 1-метил-4-нітро-5-тіоімідазол. 6-меркаптопурин, своєю чергою, додатково метаболізується ксантиноксидазою або тіопурином-S-метилтрансферазою (TPMT). Інгібітори ксантиноксидази, наприклад алопуринол, пригнічують метаболізм азатіоприну. При застосуванні цієї ад’ювантної терапії азатіоприн можна застосовувати у зменшеній дозі (на 25% нижчій від стандартної, тобто 0,5–0,75 мг/добу/кг маси тіла) для запобігання мієлотоксичним побічним ефектам. Замість інгібіторів ксантиноксидази можна використовувати інші препарати, наприклад бензбромарон або пробенецид, для зниження рівня сечової кислоти в разі необхідності застосування AZA.

У невеликої кількості пацієнтів (до 1%) гострі тяжкі побічні ефекти, такі як нудота та блювання, шлунково-кишкові розлади з діареєю та серцево-судинною декомпенсацією, можуть виникнути як ідіосинкратична гостра реакція; ці ефекти утримують пацієнтів від подальшого прийому АZА. Щоб виключити такі ускладнення, можна рекомендувати разову пероральну дозу 50 мг перед початком тривалого застосування АZА.

При генетично зумовленій низькій активності ТРМТ АZА призводить до несподівано вираженої сильної мієлосупресії відразу після початку лікування. Тестування на активність або генотип TPMT можна проводити до початку лікування, щоб з’ясувати, що (a) пацієнтів, у яких повністю відсутня активність цього ферменту (частота 1:300), або гомозиготних осіб із чітко вираженим одномолекулярним поліморфізмом TPMT не можна лікувати AZA. Однак цей генотип трапляється дуже рідко (близько 0,5%). Чи пов’язаний він із вищезазначеною ідіосинкратичною реакцією, наразі невідомо. (б) У випадках надзвичайно високої активності ТРМТ АZА може швидко метаболізуватися, не даючи клінічного ефекту.

Підвищений ризик виникнення злоякісних пухлин під час лікування АZА тривалістю менше 10 років не є очевидним. У пацієнтів із міастенією повідомляють про рідкісні випадки гематологічних злоякісних новотворів та умовно патогенних інфекцій. Крім того, існують дані про підвищену частоту шкірного гіперкератозу та раку шкіри на фоні прийому цього препарату, ймовірно, через підвищену фоточутливість. Пацієнтам, які перебувають на тривалій терапії AZA, рекомендують регулярні консультації дерматолога. При виникненні генералізованих бородавок або множинної базаліоми дозування медикаменту необхідно зменшити або перевести хворого на інший препарат. Повідомляли про кілька випадків гострих фототоксичних реакцій після вживання AZA при міастенії на фоні інтенсивного сонячного опромінення.

2.2.1.3. Циклоспорин A

Циклоспорин A (CSA) довів свою ефективність у пацієнтів з міастенією в одному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні з доказами I класу. Препарат зв’язується з цитозольним протеїном циклофіліном у лімфоцитах і тим самим інгібує кальцій-кальмодулін-індуковану активацію кальциневрину після антиген-рецепторної стимуляції, необхідної для активації антиген-специфічних лімфоцитів, диференціації та здійснення ефекторних функцій.

Порівняно з вищеназваним клінічним дослідженням (монотерапія CSA в дозі 6 мг/добу/кг маси тіла на два одиничні прийоми), нині медикамент застосовують у комбінації з ГКС в нижчій дозі (спочатку 3–4 мг/добу/кг маси тіла, з подальшим зниженням до 2–2,5 мг/добу/кг маси тіла на два одиничні прийоми). Моніторинг лікування слід здійснювати шляхом загального аналізу крові (перший вимір — у кінці 12-годинного інтервалу від останнього прийому). Порівняно з AZA, клінічний ефект CSA виникає швидше — переважно протягом 4–6 тижнів. Однак CSA має набагато ширший спектр побічних ефектів, які виникають залежно від дозування і включають умовно патогенну інфекцію, мієлосупресію, гіперплазію ясен, гастроентерологічні порушення, а також нефротоксичність із гіперкаліємією (що вимагає моніторингу функції нирок під час терапії) та артеріальну гіпертензію. Специфічними побічними ефектами є тремор, біль голови, підвищена схильність до епілептичних нападів і рідко — синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії.

Більше того, CSA демонструє численні взаємодії з іншими лікарськими засобами, що особливо актуально для літніх та мультиморбідних пацієнтів і потребує інтенсивного моніторингу.

2.2.1.4. Метотрексат

Метотрексат (МТХ) використовують уже кілька десятиліть для лікування міастенії. Він конкурентно інгібує дигідрофолатредуктазу (DHFR) з афінністю приблизно в 1000 разів вищою, ніж дигідрофолат. DHFR каталізує перетворення дигідрофолату в активний метаболіт тетрагідрофолат, що бере участь у синтезі пуринових та піримідинових нукледотидів de novo. Таким чином, МТХ пригнічує синтез ДНК, РНК та білків і тому знижує проліферацію різних типів лімфоцитів. Найбільш помітними побічними ефектами препарату є гепатотоксичність, виразковий стоматит, лейкопенія, анемія, інфекції, нудота та блювання, біль у животі, гострий пневмоніт і рідко — легеневий фіброз і ниркова недостатність.

Незважаючи на його тривале використання при міастенії, контрольованих клінічних досліджень донедавна бракувало. В нещодавно проведеному клінічному дослідженні порівнювали MTX (доза — 17,5 мг/тиждень) у 24 пацієнтів із генералізованою формою міастенії і AZA (2,5 мг/добу/кг маси тіла) щодо його стероїдозберігаючої дії, засвідчено еквівалентний ефект протягом 2-річного періоду лікування.

Таким чином, МТХ у дозі 7,5–25 мг/тиждень у поєднанні з фолієвою кислотою можна розглядати як препарат другого ряду для лікування міастенії. Через менш часту взаємодію з іншими лікарськими засобами йому можна віддавати перевагу, особливо в літніх мультиморбідних пацієнтів.

2.2.1.5. Мікофенолату мофетил

Мікофенолату мофетил (ММF) неконкуренто інгібує інозин-монофосфат-дегідрогеназу (IMPDH), а отже, і синтез пуринових нуклеотидів de novo, які особливо необхідні для клітинної проліферації лімфоцитів.

Найбільш помітними побічними ефектами MMF є хронічна діарея, гемолітична анемія та набряки. Повідомляли про кілька випадків прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії на фоні лікування цим препаратом. Більше того, він виявився тератогенним. Отже, лікування ММF слід припинити в разі планової вагітності як мінімум за 4 місяці до зачаття. При незапланованій вагітності його слід негайно відмінити та дотримуватися рекомендацій гінеколога.

У кількох обсерваційних когортних дослідженнях щодо застосування ММF в дозі 1500–2000 мг/добу під адекватним моніторингом пацієнти з міастенією демонстрували клінічне поліпшення із стероїд-зберігаючим ефектом.

Однак у двох клінічних дослідженнях III фази медикамент не перевершував преднізолон як початкова терапія і не виявляв стероїд-зберігаючих ефектів протягом 9 місяців. Зважаючи на відтермунвання клінічних ефектів, що, як відомо, виникають під час терапії MMF, період спостереження, який не перевищує 36 тижнів, у двох дослідженнях III фази видається досить коротким. Більше того, ефект від преднізолону був несподівано добрим. Отже, ефекти MMF, мабуть, недооцінені на основі методологічних помилок. У подальших неконтрольованих когортних дослідженнях сприятливий ефект препарату як монотерапія або в поєднанні з преднізолоном може бути засвідчений через 6 місяців лікування.

2.2.1.6. Такролімус

Такролімус (TCM), подібно до CSA, є інгібітором кальциневрину, він ефективно пригнічує антиген-специфічну активацію лімфоцитів, диференціювання та посилення ефекторних функцій у лімфоцитах. Його ефективність порівняно з CSA в 10–100 разів сильніша. Побічні ефекти такі ж самі й чітко дозозалежні. TCM був розроблений в Японії і схвалений ддя лікування міастенії в цій країні. В кількох відкритих клінічних дослідженнях та менших серіях випадків повідомляли про позитивні клінічні ефекти ТСМ (доза 3–5 мг/добу) в пацієнтів із медикаментозно рефрактерною міастенією. У багатоцентровому відкритому когортному дослідженні в 79 пацієнтів низькодозований ТСМ (0,1 мг/добу/кг маси тіла) міг замінити комбіновану терапію (CSA та преднізолон) і забезпечити добру клінічну стабілізацію, включаючи регресію титрів антиацетилхолінових антитіл. У рандомізованому, плацебо-контрольованому, клінічному дослідженні в 80 пацієнтів з мінімальною клінічною активністю в межах терапії преднізолоном перорально (10–20 мг/добу) було вивчено стероїд-зберігаючий ефект ТСМ (доза — 3 мг на добу) протягом 28 тижнів. Пероральні дози преднізолону зменшували поетапно, починаючи через 4 тижні від початку лікування ТСМ. Однак не було виявлено суттєвої різниці між ТСМ і плацебо щодо середньої дози преднізолону перорально протягом останніх 12 тижнів періоду спостереження. Через особливості досліджуваної популяції та короткочасність спостережень це дослідження не дало достатніх доказів щодо довготермінової ефективності ТСМ у пацієнтів з міастенією та недостатньої терапевтичної реакції на лікування стероїдами. Як і CSA, TCM є нефро- та нейротоксичним і демонструє складні міжмедикаментозні взаємодії.

2.2.2. Eскалаційна терапія

2.2.2.1. Ритуксимаб та інші моноклональні антитіла

Існує ряд клінічних повідомлень і серій випадків про ефективність ритуксимабу — моноклонального антитіла проти CD20, що знижує рівень циркулюючих В-лімфоцитів у пацієнтів із тяжкою, терапевтично рефрактерною міастенією. Однак дані рандомізованих контрольованих досліджень все ще відсутні. Нещодавно було проведено метааналіз 15 неконтрольованих обсерваційних досліджень, включаючи загалом 168 пацієнтів (125 жінок та 43 чоловіків; 91 AChR+ пацієнт, 70 MuSK+ хворих, 7 пацієнтів — подвійно серонегативні). Середній термін спостереження становив 16 місяців для AChR+ пацієнтів, 26 місяців для MuSK+ пацієнтів і 12 місяців для подвійно серонегативних осіб. Режим дозування ритуксимабу варіювався між дослідженнями.

Загальний рівень терапевтичної відповіді становив 83,9%. Зокрема, цей показник був більшим у MuSK+ пацієнтів (88,8%) порівняно з AChR+ пацієнтами (80,4%) та подвійно серонегативними хворими (85,6%). Ці відмінності між різними групами пацієнтів із міастенією не були статистично значущими. Ритуксимаб був ефективним у всіх терапевтичних схемах.

Було висунуто гіпотезу, що антитіла IgG 4 проти MuSK продукуються майже виключно короткоживучими плазматичними клітинами CD20+ на відміну від антитіл IgG 1 та 3 проти ацетилхолінових рецепторів AChR, які, ймовірно, синтезуються довгоживучими плазмоцитами CD20. Це може пояснити тенденцію до вищої ефективності ритуксимабу в MuSK+ хворих порівняно з AChR+ пацієнтами. У MuSK+ хворих, які клінічно реагують на препарат, титри антитіл, як правило, знижуються, тоді як певна дисоціація між титрами антитіл і клінічною реакцією на ритуксимаб спостерігалась у AChR+ пацієнтів.

Крім того, спостерігалася зворотна (хоча статистично і незначуща) кореляція між тривалістю захворювання та швидкістю терапевтичної відповіді на ритуксимаб. Ця тенденція була також пов’язана з пулом довгоживучих плазматичних клітин, кількість яких збільшується паралельно із зростанням тривалості захворювання і які, таким чином, призводять до зменшення терапевтичного ефекту цього препарату. Побічні ефекти зареєстровано у 7/168 пацієнтів (4,2%), з них інфекції — у 4 осіб (по 1 випадку герпесу, лямбліозу, бронхіту і пневмонії), тривале зниження рівня B-клітин — у 2 пацієнтів та серцева недостатність — в 1 пацієнта. Не було зафіксовано жодного випадку ятрогенної прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії.

Отже, дані цього метааналізу неконтрольованих обсерваційних досліджень підтверджують можливість застосування ритуксимабу в пацієнтів із рефрактерною міастенією. І все ж таки потрібні багатоцентрові рандомізовані контрольовані дослідження, щоб точно встановити ефективність та безпеку препарату в таких хворих.

Екулізумаб — гуманізоване моноклональне антитіло, що блокує утворення термінального комплементу, запобігаючи ферментативному розщепленню комплементу 5 (С5). Нещодавно в рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні II фази вивчали клінічну ефективність екулізумабу в 14 пацієнтів із тяжкою рефракторною генералізованою міастенією. Пацієнти отримували 4-тижневі внутрішньовенні вливання 600 мг екулізумабу або плацебо (індукційна фаза) з подальшими сімома додатковими 2-тижневими внутрішньовенними вливаннями 900 мг екулізумабу або плацебо (фаза підтримки). Шість із семи пацієнтів, які протягом 16-ти тижнів отримували екулізумаб (86%), досягли первинної кінцевої точки 3-бального зниження кількісного показника міастенії (QMG). Більше того, загальна зміна цього параметра та загальна зміна середнього показника QMG порівняно з початковими показниками також були достовірно відмінними між екулізумабом і плацебо. Медикамент добре переносився. Вищеназване дослідження підтримує роль цього препарату в пацієнтів із тяжкою, рефракторною генералізованою міастенією. Наразі триває дослідження ІІІ фази екулізумабу при рефрактерній міастенії.

Клінічний досвід терапевтичного застосування інших моноклональних антитіл, які нині широко використовують при розсіяному склерозі, наприклад алемтузумабу та даклізумабу, у пацієнтів із міастенією є обмеженим, питання про їх застосування слід розглядати лише в окремих рідкісних випадках.

2.2.2.2. Циклофосфамід

Циклофосфамід (CPP) — хлоретиламіновий алкілуючий засіб, що додає алкільні групи до ДНК. Це заважає її реплікації, утворюючи внутрішньо- та міжспіральні перехресні зв’язки в молекулах ДНК. CPP може бути застосований при тяжкому перебігу міастенії після невдачі стандартної терапії. Крім того, його призначають пацієнтам, які потребують повторної імуноадсорбції або плазмаферезу на основі висновків кількох досліджень у невеликих контрольованих серіях випадків. У тяжких, фармакорезистентних та загрозливих для життя варіантах міастенії CPP може бути використаний як останній засіб, оскільки існують позитивні клінічні дані для таких режимів лікування:

1. Пульс-терапія CPP: у дозі 500 мг/м² площі поверхні тіла кожні 4 тижні до досягнення ремісії при одночасному застосуванні меркаптоетансульфонату натрію.

2. Імуно- або мієлоаблятивна терапія CPP: у дозі 50 мг/добу/кг маси тіла протягом 4-х днів поспіль із подальшим застосуванням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (GCSF), а потім — з авто- або алогенною трансплантацією стовбурових клітин.

Кумулятивні дозування і тривалість лікування повинні бути ретельно задокументовані через зростаючий ризик порушення фертильності обох статей і ризик виникнення злокісних пухлин (у середньому — близько 1%).

У поодиноких випадках можна досягти кумулятивної дози 50–70 г. Оскільки цих значень досягають набагато швидше при пероральному застосуванні CPP порівняно з внутрішньовенним, більш пізнім повинен бути ліпший спосіб введення. Ускладненнями терапії цим препаратом можуть бути серед іншого злоякісні пухлини, легеневий фіброз, кардіоміопатія та дерматофіброма.

2.3. Інтервенційна терапія

Наступні терапевтичні заходи використовують для профілактики та лікування міастенічного кризу та в особливих ситуаціях, наприклад, при нестабільній міастенії у вагітних та окремих випадках фармакорезистентності хвороби з розвитком виражених інвалідизуючих симптомів.

2.3.1. Внутрішньовенний імуноглобулін

До складу внутрішньовенних імуноглобулінів (ВВІГ) входять поліклональні імуноглобуліни, отримані від кількох тисяч здорових донорів. Точний механізм, за допомогою якого вони пригнічують автоімунне запалення, остаточно не встановлений, але, ймовірно, він передбачає багато молекулярних ефектів, опосередкованих Fab- або Fc-фрагментами.

Побічні ефекти ВВІГ включають біль голови, гіпертензію, алергічні/анафілактичні реакції (особливо в пацієнтів із недостатністю IgA), дерматити, інфекції (ВІЛ або вірусний гепатит), набряк легень через перевантаження рідиною внаслідок високого колоїдного онкотичного тиску імуноглобулінів, венозний тромбоз, асептичний менінгіт і гемоліз. Їх слід застосовувати в дозі 0,4 г/добу/кг маси тіла 5 днів поспіль, альтернативна схема — 1 г/добу/кг маси тіла протягом 2 днів поспіль.

Засвідчено, що ВВІГ за ефективністю аналогічний ПФ та ІА в сенсі скорочення часу перебування на ШВЛ під час міастенічного кризу. Більше того, його можна застосовувати для клінічної передопераційної стабілізації (включаючи тимектомію) або перед початком пульс-терапії ГКС при тяжких формах міастенії. Частота клінічної відповіді згідно з даними кількох відкритих клінічних досліджень лежить у межах 80%. Для застосування ВВІГ в ситуаціях, відмінних від міастенічного кризу (індукційна або підтримуюча терапія, моно- або терапія, ад’ювантна до імуносупресивних препаратів), немає висновків рандомізованих контрольованих досліджень. Однак імуноглобулін можна застосовувати з цією метою (спочатку 5 разів по 0,4 г/добу/кг маси тіла, згодом 1 раз по 0,4 г/день/кг маси тіла кожні 4–8 тижнів) протягом тривалішого періоду. Деякі пацієнти з симптомами міастенії, стійкими до терапії, ймовірно, одержать свої переваги від тривалого застосування ВВІГ. Останній можна також застосовувати у хворих, які мають протипоказання для інших імуносупресивних засобів (особливо ГКС).

2.3.2. Плазмаферез та імуноадсорбція

При терапевтичному ПФ плазму відокремлюють від складових частин крові й компенсують замісною рідиною. Таким чином, це неспецифічний метод лікування з видаленням цільної плазми. Терапевтичний ефект грунтується на елімінації циркулюючих, патогенних, імунних факторів, включаючи автоантитіла. І навпаки, ІА є більш селективною методикою видалення антитіл шляхом зв’язування з певною матрицею (наприклад, білком А або триптофаном).

ПФ успішно застосовують для лікування міастенічного кризу. Більше того, він корисний в терапії фармакорезистентності для передопераційної стабілізації пацієнтів (включаючи тимектомію) або перед ініціацією високодозової пульс-терапії ГКС при тяжкому перебігу міастенії. Як правило, до досягнення клінічної ремісії проводять 6–8 сеансів. Без супутньої імуносупресії клінічний ефект триває протягом кількох тижнів завдяки повторному синтезу патогенних автоантитіл.

Після кожного окремого сеансу потрібна замісна терапія альбуміном, а в разі вторинного дефіциту імуноглобуліну може бути проведена замісна терапія полівалентним IgG. Виснаження факторів згортання крові також обмежує частоту лікування та потребує терапії антикоагулянтами. При міастенічному кризі ПФ і ВВІГ є однаково ефективними, їх можна використовувати еквівалентно. Рандомізоване контрольоване дослідження не виявило суттєвої різниці між обома терапевтичними стратегіями. Крім того, контрольоване перехресне дослідження та ретроспективне когортне дослідження також не засвідчили значущої різниці. Недавнє порівняльне дослідження з участю 84 пацієнтів із середньотяжкою та тяжкою міастенією (Кількісний бал міастенії [QMGS] >10,5) та клінічним загостренням також засвідчило подібну ефективність ВВІГ та ПФ щодо первинної кінцевої точки зниження показника QMGS (69% для ВВІГ та 65% для ПФ), а також вторинних клінічних та електрофізіологічних кінцевих показників протягом 60-денного періоду спостереження.

Нині замість ПФ часто застосовують ІА як для лікування міастенічного кризу, так і для підтримуючої терапії пацієнтів із недостатнім контролем хвороби або протипоказаннями для стандартного імуносупресивного лікування. Засвідчено, що ІА еквівалентно ефективна при лікуванні міастенії, подібно до ПФ. До її переваг можна зарахувати відсутність потреби в замісній терапії білками плазми та факторами згортання, що забезпечує можливість швидкого забору значно більших обсягів плазми, ніж при ПФ. Більше того, ускладнення та побічні ефекти цього методу, ймовірно, значно менші, ніж ПФ.

2.4. Тимектомія

Тимектомію в пацієнтів із міастенією завжди слід виконувати за стабільних клінічних умов, тобто після ефективного попереднього лікування з використанням ГКС та інших імуносупресивних заходів і/або ПФ/ІА або ВВІГ, що знижує периопераційну смертність до <1%. Клінічний ефект тимектомії в конкретного пацієнта зазвичай проявляється ретроспективно через кілька років.

2.4.1. Тимектомія при міастенії на фоні тимоми

При тимомі показання для тимомектомії існують незалежно від наявності або клінічної тяжкості супутньої міастенії або інших автоімунних станів.

2.4.2. Тимектомія при AChR+ міастенії без тимоми

Враховуючи роль тимуса в імунопатогенезі міастенії, асоційованої з антиацетилхоліновими антитілами, тимектомію розглядали як варіант лікування ще від 1942 р. Однак рандомізовані контрольовані дослідження ефективності цієї операції як сам по собі, так і порівняно зі стандартними імуносупресивними методами лікування міастенії є нині недоступні. Результати багатоцентрового, одинично сліпого, рандомізованого дослідження ІІІ фази, в якому порівнюють розширену трансстернальну тимектомію та її відсутність у пацієнтів з AChR+ міастенією без тимоми, котрі отримують преднізолон (дослідження MGTX), очікуються в 2016 р.

Крім того, тимектомію слід розглядати в таких клінічних ситуаціях: (a) пацієнти з генералізованою формою міастенії без тимоми, щодо яких існують дані метааналізу; (б) пацієнти з очною формою міастенії без тимоми, в яких можуть застосувати тимектомію на підставі єдиного рішення через відсутність достатніх доказів клінічних досліджень. Припускають, що тимектомія при очній формі без тимоми може запобігти генералізації міастенічних симптомів протягом подальшого перебігу захворювання.

Пацієнти віком 15–50 років із генералізованою формою AChR+ міастенії без тимоми, мабуть, отримують найбільші переваги від тимектомії, виконаної в інтервалі 1–2 років від початку захворювання. Однак ці вікові обмеження довільні, й деякі експерти не вважають їх жорсткими. Для дітей і підлітків віком 5–14 років із AChR+ міастенією без тимоми вважають ліпшим варіантом виконувати тимектомію лише після недостатньої реакції на симптоматичне та імуносупресивне лікування через важливу роль тимуса в розвитку імунної системи. Однак деякі дослідження свідчать, що тимектомія у віці навіть 1,5 року не погіршує імунну функцію.

2.4.3. Тимектомія при MuSK+ міастенії без тимоми

На відміну від AChR+ міастенії, патологія тимуса порівняно рідко трапляється в пацієнтів із MuSK+ варіантом. Відповідно, в одному з досліджень не могли довести жодного позитивного ефекту від тимектомії в 15 MuSK+ пацієнтів, тоді як антитіла до MuSK стали предикторами поганого результату цієї операції в іншому дослідженні. Отже, наявні дані свідчать, що тимектомію, як правило, не рекомендують при MuSK+ міастенії. Однак, згідно з ситуативними повідомленнями, у деяких MuSK+ пацієнтів загальний стан явно поліпшується після такого втручання і його можна розглядати в одиничних випадках із поганим контролем захворювання.

2.4.4. Тимектомія при серонегативній міастенії без тимоми

За результатами ретроспективного когортного дослідження тимектомії повідомляють про подібні післяопераційні результати в AChR+ і AChR– пацієнтів із періодом спостереження принаймні 3 роки. Ремісія або поліпшення після втручання були в 57% AChR– та в 51% AChR+ пацієнтів.

Загалом тимектомію рекомендують MuSK– і AChR– пацієнтам із генералізованою формою хвороби, подібно до AChR+ пацієнтів.

2.4.5. Хірургічна техніка тимектомії

Стандартною процедурою при міастенії є розширена трансстернальна тимектомія з висіканням усього тимуса і ретростернальної жирової тканини, мета якої — максимальна тимектомія. Однак мінімально інвазивні втручання стають усе популярнішими.

Незважаючи на те, що порівняльні дослідження різних оперативних технік не можна порівнювати через наявність багатьох ускладнюючих факторів, у літературі є повідомлення про рівнозначну ефективність терапевтичних і клінічних сурогатів. Отже, малоінвазивна тимектомія є альтернативним варіантом золотому стандарту — розширеній трансстернальній тимектомії, її використовують у все більшій кількості центрів.

Запропонований етапний терапевтичний режим при міастенії наведено в таблиці 1.

Tаблиця 1. Лікувальні стратегії при міастенії

3. ВИСНОВОК

Міастенія — автоімунне захворювання, опосередковане порушенням нервово-м’язової синаптичної передачі. Його характерна клінічна ознака полягає у флюктуації втомлюваності та слабості, що охоплюють очні, бульбарні м’язи та м’язи проксимальних відділів кінцівок. Розлад може виникати як автоімунне захворювання з чіткими імуногенетичними характеристиками або як паранеопластичний синдром, пов’язаний з пухлинами вилочкової залози. Порушення центральних тимусних і периферичних механізмів автотолерантності в обох випадках вважають сприятливим для автоімунної CD4+ Т-клітинно-опосередкованої активації В-клітин і синтезу патогенних автоантитіл із високою афінністю або IgG підкласів 1, 3 або 4.

Ці автоантитіла зв’язуються з рецепторами ацетилхоліну або MuSK, LRP4 та агрином, що беруть участь у кластеризації ацетилхолінових рецепторів у межах постсинаптичної мембрани та структурній підтримці нервово-м’язового синапсу.

Стратегії лікування міастенії можна розподілити на: (а) симптоматичні, що полегшують нервово-м’язову передачу (інгібітори ацетилхолінестерази), (б) напрями, метою яких є зниження вмісту антитіл (ВВІГ, ПФ або ІА) при невідкладному терапевтичному втручанні, та (в) імунотерапевтичні (ГКС плюс азатіоприн, циклоспорин А, метотрексат, мікофенолату мофетил або такролімус для основної терапії, циклофосфамід або ритуксимаб для ескалаційної терапії) як елемент підтримуючої терапії. Експериментальні лікувальні методи (інші моноклональні антитіла, інгібітори протеасом, імуно- або мієлоабляція, а також трансплантація стовбурових клітин) застосовують лише в окремих рідкісних випадках. Зважаючи на роль тимуса в імунопатогенезі міастенії з раннім початком та асоційованої з тимомою, тимектомію слід виконувати після достатньої клінічної стабілізації хворого.

Підготував Юрій Матвієнко

Література