фундаментальна медицина

Міастенія – патогенетичні аспекти

Вступ

Міастенія автоімунне захворювання, в основі якого лежать синтез антитіл до структур нервово-м’язових синапсів. Причини, що запускають зрив імунологічної автотолерантності, повністю не визначені, тому її вважають мультифакторним захворюванням. Хвороба має високий рівень клінічної гетерогенності, хронічний прогресуючий перебіг, інвалідизуючий характер, уражає переважно осіб молодого віку. Автоімунна міастенія є найбільш поширеною нервово-м’язовою патологією, на неї припадає близько 60% пацієнтів. Незважаючи на високу поширеність, патогенез міастенії залишається маловивченим, зважаючи на різноманітність антигенних мішеней на рівні нервово-м’язового синапсу.

Активні дослідження автоімунних хвороб, зокрема міастенії, тривають протягом десятків років. Увагу вчених привертають як серологічні й імунологічні, так і генетичні особливості, роль ендогенних і екзогенних чинників, а також можливе залучення в патогенез цієї хвороби білкових (наприклад, сурвівіну) та клітинних (мікро-РНК) структур, синаптичних холінорецепторів, змін будови іонних каналів аксона, м’язових структур та ін.

Останнім часом вивчається роль білка сурвівіну в патогенезі міастенії. Він функціонально важливий для поділу клітин, апоптозу і, можливо, біогенезу мікро-РНК, а також бере участь у реалізації адаптивних імунних реакцій, контролює диференціювання Т-клітин пам’яті CD4+ і CD8+ та дозрівання В-клітин. У літературі є відомості про можливе застосування сурвівіну як діагностичного та прогностичного маркера при ревматоїдному артриті, псоріазі, артеріальній гіпертензії, розсіяному склерозі, запальних захворюваннях кишківника, міастенії.

На думку низки вчених, компоненти системи комплементу беруть участь у блокуванні нервово-м’язової передачі, яке клінічно проявляється розвитком м’язової втомлюваності. Блокування ж активності системи комплементу в пацієнтів привело до полегшення симптомів хвороби.

В історії вивчення патогенезу міастенії вже досягнуто певних успіхів. Визначено низку антитіл до антигенних структур, що може служити додатковим діагностичним критерієм цього захворювання і бути джерелом інформації, що дозволяє прогнозувати перебіг хвороби. Дослідження концентрації сироваткових маркерів є стандартом для діагностики цієї патології. У генетиці захворювання визначено низку генів HLA-системи, поліморфізм яких, можливо, впливає на розвиток міастенії. Далі описано існуючі напрями в дослідженні питань її патогенезу.

Антитіла

Метод визначення маркерних антитіл широко застосовується в діагностиці автоімунних захворювань. У літературі описано низку серологічних маркерів, що стосуються міастенії. Це підкреслює різноманіття механізмів патогенезу і, можливо, пояснює існування відмінностей у клінічних проявах. Визначення титру антитіл до структур ацетилхолінових рецепторів входить до низки критеріїв діагностики серопозитивної міастенії. Перевищення референтних величин, за даними літератури, визначається у 80-85% хворих, серед яких переважають пацієнти з генералізованою формою. Епідеміологічний аналіз пацієнтів виявив бімодальний розподіл підвищення титру антитіл до ацетилхолінових рецепторів – серопозитивні пацієнти переважали серед жінок віком 20-40 років і чоловіків похилого віку (60-80 років).

Крім субодиниць нікотинового рецептора, імуногенні властивості має низка інших постсинаптичних утворів (мускаринові рецептори, ліпопротеїн-пов’язаний рецепторний білок 4- LRP4), а також м’язові структури (титин, ріанодинові рецептори, агрин).

Приблизно в 70% випадків серонегативної міастенії виявляють антитіла до структур мускаринових рецепторів (MuSK), причому багато хто з цих пацієнтів має тенденцію до тяжкого перебігу хвороби, коли уражається дихальна та бульбарна мускулатура. Такі варіанти захворювання слабо реагують на кортикостероїди і вимагають призначення комбінованої імуносупресивної терапії.

Антитіла до ліпопротеїн-пов’язаного рецепторного білка 4 (LRP4) виявляють у 2-27% випадках у подвійних серонегативних (антитіла до ацетилхолінових і мускаринових рецепторів у крові в таких пацієнтів не визначаються) пацієнтів. Серед LRP4-позитивних пацієнтів переважають пацієнти жіночої статі (2 : 1), м’язова слабкість має помірний характер, розподіл за м’язовими групами подібна до серопозитивних пацієнтів, але в кожного п’ятого хворого клінічна картина обмежується лише очними проявами. Такі пацієнти демонструють позитивну відповідь на інгібітори ацетилхолінестерази.

Ще одним компонентом постсинаптичної мембрани є агрин. Нейронний агрин білок позаклітинного матриксу, який використовується мотонейронами для індукування кластеризації і постфункціонального диференціювання ацетилхолінових рецепторів. Агрин зв’язується з LRP4 з утворенням тетрамерного комплексу, який взаємодіє з MuSK й активує його, щоб ініціювати подальші сигнальні шляхи.

На думку F. Romi та інших дослідників, у серонегативних пацієнтів у сироватці крові перспективним є вивчення антитіл до структур поперечно-смугастих м’язів. До них зараховують антитіла до компонентів поперечносмугастих скелетних або серцевих м’язів (SH-антитіла), антитіла до екстракту лимонної кислоти поперечносмугастих м’язів (CA-антитіла) та антитіла до титину і ріанодинових рецепторів (RyR), які використовуються в діагностиці міастенії, пов’язаної з тимомою. Серед них визначення комбінації серологічних показників до м’язів, особливо до титину і ріанодинових рецепторів, дає максимальну чутливість і специфічність для виявлення пухлин вилочкової залози.

Антитіла до структур калієвих каналів були зареєстровані у 12-28% хворих на міастенію в Японії. Наявність цих антитіл пов’язана з бульбарними порушеннями, можливими міастенічними кризами, тимомою, міокардитом і подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі, виявленням нейроміотонії при електрофізіологічних дослідженнях. Однак в європейській популяції зазначені маркери виділено у пацієнтів з локальними різновидами міастенії, переважно очною формою, у яких при нейроміографії не виявляють нейроміотонії.

У частини пацієнтів, які належали до категорії двічі серонегативних, Gallardo E. в 2014 р.

виявив антитіла до кортактину, ключового регулятора перебудови актину у відповідь на зміну сигналізації тирозинкінази. Відомо, що актинові ланцюги виконують важливу роль у різних клітинних процесах, які забезпечують ремоделювання плазматичної мембрани і рух внутрішньоклітинних частинок. Кортактин піддається дії тирозинкіназ, його фосфорилювання знижує активність Src-кіназ. Фосфорилювання кортактину забезпечує місця зв’язування специфічних сигнальних білків в SH2-доменах, які можуть регулювати ряд клітинних функцій. Слід також зазначити, що кортактин експресується при раку молочної залози і плоскоклітинній карциномі голови та шиї.

Визначення сироваткових антитіл до структурних компонентів нервово-м’язового сполучення є важливим інструментом, який застосовують у медичній практиці. Різноманіття серологічних маркерів можна використовувати для прогнозування характеру перебігу захворювання.

Цитокіни

Цитокіни відіграють важливу роль у розвитку автоімунних захворювань, зумовлюючи інтенсивність перебігу запальних змін у тканинах, включаючи нервово-м’язові структури. Як посередники вони беруть участь у диференціюванні імунокомпетентних і гемопоетичних клітин, формуванні механізмів міжклітинної взаємодії, що лежать в основі імунної відповіді. Основна їх біологічна активність – регуляція імунної відповіді на всіх етапах її розвитку.

Загалом слід зазначити, що вся ця велика група ендогенних регуляторів бере участь у розподілі й диференціюванні клітин-попередників функціонально активних імунокомпетентних клітин, зміні експресії антигенів і різних маркерів, хемотаксисі, перемиканні синтезу імуноглобулінів, індукції цитотоксичності в макрофагів, проліферації антиген-чутливих лімфоцитів, диференціюванні B-клітин у продуценти імуноглобулінів, перемиканні синтезу імуноглобулінів з одного ізотипу на інший, забезпеченні дозрівання попередників цитотоксичних Т-клітин до зрілих ефекторів, індукції цитотоксичності у макрофагів, формуванні вогнища запалення.

Цитокіни при цьому відіграють координуючу роль у патогенезі автоімунних захворювань, беручи участь у взаємодіях В-лімфоцитів і Т-хелперів (Th). Так, цитокін може впливати на рецептори клітини, яка його синтезує, прилеглі клітини, а також клітини віддалених органів. У 2015 р.Yilmaz і співавт. на експериментальній моделі автоімунної міастенії засвідчили, що зменшення кількості цитокінів корелює зі зниженням рівня антитіл до ацетилхолінових рецепторів.

Вчені виявили зв’язок між підвищенням рівня ФНП-α (фактор некрозу пухлини α), інтерлейкіну 17А і 21 (ІЛ-17A та ІЛ-21) і тяжкістю захворювання при MuSK-позитивній міастенії. ФНП-α пригнічує активність Т-регуляторних клітин, які знижують автореактивність імунокомпетентних клітин, при цьому зниження рівня ФНП-α приводить до відновлення функції цих клітин.

Здатність ІЛ-10, який синтезується регуляторними T-клітинами 1 типу, стримувати активацію ефекторних імунних клітин під час автоімунних відповідей підкреслює їх суттєву роль у підтримці імунної толерантності. Інтерлейкін-27 (ІЛ-27), член сімейства гетеродимерних цитокінів, був ідентифікований як важливий цитокін, що пригнічує ефектор Th17 і сприяє утворенню клітин Th1.

Клітини типу Th17 беруть участь у розвитку автоімунітету. Т-клітини, що продукують ІЛ-17 і ІЛ-10, функціонують у режимі пригнічення запальних реакцій. ІЛ-17 присутній в місцях запалення тканин при автоімунних захворюваннях. Також Т-хелперами синтезується ІЛ-23, який бере участь у механізмах порушення автотолерантності в центральній нервовій системі.

Дослідники на експериментальній моделі міастенії засвідчили, що ІЛ-12 – вирішальний цитокін для диференціації Th1-клітин, що беруть участь у розвитку міастенії, а ІЛ-10, який є потужним фактором диференціювання В-клітин, також сприяє розвитку цього захворювання. Навпаки, ІЛ-4 має антагоністичні ефекти, перешкоджаючи розвитку симптомів міастенії. Збільшення рівня ІЛ-10 у пацієнтів з генералізованою формою значуще вище, ніж у пацієнтів із локальною формою згаданої патології.

У низці робіт засвідчено, що в пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, збільшується кількість клітин пам’яті. При стимуляції CD40 у пацієнтів з міастенією було отримано значно нижчі рівні ІЛ-10 і ІЛ-6, ніж у групі контролю. При стимуляції CD40 і В-клітинних рецепторів на додаток до змін з боку цих цитокінів також зменшувалося утворення ФНП-α.

Праці Akiyuki Uzawa і співавт. (2016 р.) засвідчили, що в сироватці крові в серопозитивних пацієнтів відбувається збільшення вмісту ІЛ-15, ІЛ-19, ІЛ-20, ІЛ-28A, ІЛ-35, які індукують проліферацію ліганда, судинного ендотеліального фактору росту. Зміна цитокінового профілю у хворих вказує на роль цих молекул у розвитку міастенії.

Можливо, виявлення змін цитокінового профілю у хворих на міастенію може служити важливим прогностичним фактором у діагностиці, а також використовуватися в розробці препаратів з новим механізмом дії.

Імуноцити

Захисна функція імунної системи забезпечується за рахунок здатності розпізнавати практично повний спектр збудників, наявності імунологічної пам’яті, спрямованої на генерацію швидкої відповіді, імунологічної толерантності, що дозволяє уникнути пошкодження власних структур. Відомо, що основною причиною виділення в організмі великої кількості автоантитіл є позитивний відбір автореактивних Т-клітин та вибіркова втрата регуляторних Т-клітин. Саме тому ще одним напрямом у дослідженні особливостей патогенезу міастенії є вивчення механізмів автотолерантності на міжклітинному рівні.

Беручи участь у формуванні імунологічної пам’яті, розпізнаванні антигену й індукції імунної відповіді, Т-клітини є однією з ключових ланок патогенезу автоімунних захворювань. Т-лімфоцити також здатні розпізнавати антигени на поверхні допоміжних клітин (антиген-презентуючих) у комплексі з власними антигенами гістосумісності.

Існує кілька типів Т-клітин. Їх популяції розрізняються як за мембранними маркерами, так і за способом розпізнавання антигену і виконуваними функціями. На поверхні Т-клітин функціонує рецепторний комплекс із унікальною структурою, що зумовлює функціонування цих клітин. Крім основного рецепторного комплексу, на поверхні експресується низка допоміжних білкових комплексів – корецепторів. CD4, CD8, СD3, CD28 – найбільш значущі з них. Функціонально важливі корецептори CD4 і CD8 пов’язані з тирозинкіназною системами і костимулюючою молекулою.

Частина Т-клітин функціонує як цитотоксичні клітини, знижуючи надмірно інтенсивну імунну відповідь і автоагресію і виконуючи роль регуляторних Т-клітин (T_reg). В бар’єрних тканинах вони взаємодіють з епітеліоцитами, стимулюючи їх виживання та функціональну активність, сприяючи відновленню епітелію при його пошкодженнях.

Природні регуляторні Т-клітини запобігають реакції інших Т-лімфоцитів на власні антигени організму, обмежуючи всі форми імунної відповіді. Саме ці клітини гарантують пригнічення активності автореактивних клітин, які уникли негативної селекції при розвитку. Також у процесі диференціювання регуляторних клітин на їх поверхні експресуються інші функціонально значущі мембранні молекули. Вчені також виявили зниження супресивної активності лімфоцитів при наявності дефекту в структурі T_reg.

Клітини T_reg є субпопуляцією Т-клітин, які пригнічують активацію інших імуноцитів і тим самим підтримують гомеостаз імунної системи. Вплив T _reg на патогенез автоімунних захворювань, зокрема міастенії, вивчає низка дослідників з різних країн. Вчені припускають, що функціональний дефіцит клітин T_reg може призвести до нездатності пригнітити автореактивні Т-клітини. Вплив на останні, за деякими даними, є перспективним напрямом у терапії автоімунних розладів. На думку низки дослідників, саме регуляторні Т-лімфоцити є найцікавішими у вивченні патогенезу міастенії.

Крім Т-клітин, В-клітини також беруть участь у розвитку міастенії шляхом продукування автоантитіл. Вивчення клітинних механізмів автоімунного захворювання є перспективним напрямом для таргетної терапії. Дослідження порушення функції регуляторних Т-клітин, які пов’язані з тяжкістю захворювання, викликають найбільший інтерес. Активно розробляються підходи щодо поліпшення, навіть корекції функції Т-лімфоцитів, що можна використати в лікуванні міастенії та інших споріднених захворювань.

Рецептори і ферменти

Результатом всіх взаємодій, що відбуваються на клітинному рівні, є хімічні перетворення. Раніше вивчення каскаду сигнальних шляхів з технічних причин було недоступним, вченим залишалося тільки припускати про можливу роль тих чи інших біологічних речовин. Зовнішні фактори, що впливають на рецептори клітинної мембрани, призводять до конформаційних змін їх структури, тим самим спричиняючи активацію ферментативних систем, що відіграють роль вторинних посередників у реалізації конкретного сигналу.

Ще одним напрямом у вивченні патогенезу міастенії та інших автоімунних захворювань є дослідження каскаду сигнальних шляхів, що забезпечують функціонування імунних клітин. На різних етапах передачі сигналу її здійснюють молекули-ферменти (головним чином протеїнкінази, що активують білки на кожній черговій стадії передачі сигналу), а також адапторні та ГТФ-зв’язуючі білки.

Найперспективнішими у вивченні патогенезу міастенії є сигнальні шляхи, пов’язані з Т-рецептором, зумовлені взаємодією основного рецептора лімфоцитів із молекулами коферментів, а також Toll-подібні рецепторні шляхи. Кінцевим продуктом є транскрипційні фактори, які призводять до зміни активності генів, як наслідок посилення або пригнічення секреторної функції клітин імунної системи.

Т-клітинний рецептор (TCR) зумовлює функціональну активність кожного Т-лімфоцита, це найважливіша структура на мембрані останнього. Він дозволяє розпізнавати тільки фрагменти антигену, пов’язані з молекулами гістосумісності. Кожна Т-клітина має свій унікальний за специфічністю рецептор. Кожен TCR тісно пов’язаний з CD3, а також з молекулами корецептора CD4 або CD8. TCR і корецептор пов’язані ферментом родини нерецепторних Src-тирозинкіназ (Fyn, Blk, Lyn у В-лімфоцитах, Lck і Fyn – у Т-лімфоцитах).

При антигенній стимуляції відбувається його дефосфорилювання за участю фосфатази CD45, що приводить до активації рецептора. Активована Src-кіназа (Lck) фосфорилює ITAM (Immune-receptor-Tyrosine-based-Activation-Motif – тирозинвмістні активаційні послідовності амінокислот в імунорецепторах), пов’язані зі згаданим рецептором, що приводить до підвищення активності іншої кінази – Zap70, яка починає фосфорилювати адапторні білки: LAT (Linker for Activation of Т cells) і SLP-76, BLNK і SLP-65.

Адапторні білки, зв’язуючись з ферментами (тирозинкіназами) Тес-сімейства, підвищують активність одного з найважливіших ключових ферментів – протеїнфосфоліпази Су, яка перетворює фосфатидилінозитдифосфат на клітинній мембрані на фосфатидилінозиттрифосфат і діацилгліцерин. Ці молекули приводять до активації шляхів, що відповідають за функцію факторів транскрипції NF-κB, NFAT і АР-1, ініціюючи транскрипцію генів, що відповідають за процеси диференціювання, проліферації й ефекторної активності Т-клітин.

В генерації сигналів, які передаються від поліпептидних ланцюгів комплексу TCR-CD3, найважливішою є наявність у цитоплазматичній частині комплексу активаційної послідовності ITAM, яка пов’язана з ZAP-70 — ключовим фактором у передачі сигналу від TCR при його зв’язуванні з лігандом.

Крім CD45, ще одним ключовим регулятором каскаду активації транскрипційних факторів, що впливають на функціонування імунокомпетентних клітин, є PTPN22 – регулятор імунного гомеостазу, який пригнічує передачу сигналів Т-клітинного рецептора і селективного промотування інтерферонів типу I, а після активації рецепторів впливає на активність ZAP-70 за допомогою Lck-кінази.

Слід також зазначити, що Т-клітинний рецептор за рахунок зв’язку з іншими молекулами, корецепторами, може передавати як сильні, так і слабкі сигнали, необхідні для підтримки виживання клітин на периферії і створення механізмів автотолерантності.

Таким чином, патології в структурі цього комплексу можуть призвести до дисфункції Т-клітин і розвитку автоімунних захворювань, наприклад, цукрового діабету, системного червоного вовчака та системної склеродермії. Оскільки більшість автоімунних захворювань вважаються специфічними до антигену, то патологія в структурі Т-клітинного рецептора або порушення його функціональної активності відіграють вирішальну роль у патогенезі згаданих розладів.

Кожен рецепторний комплекс має зв’язки з внутрішньоклітинною системою ферментів, найбільш важливими є тирозинкінази і фосфатази. Функція тирозинкіназ полягає в субстратному фосфорилюванні по залишку тирозину білків-мішеней для активації останніх. Найбільш доведено роль PTPN22 і CD45 у розвитку низки автоімунних захворювань, є окремі відомості про їх значення в патогенезі міастенії.

Основну роль у переведенні рецепторних кіназ у робочий стан виконує молекула CD45, яка володіє активністю тирозинфосфатази (подвійної). Дефіцит CD45 призводить до розвитку проявів тяжкого комбінованого імунодефіциту. CD45 виконує роль генетичного модифікатора при автоімунних, інфекційних і онкологічних захворюваннях. Її експресія обмежується всіма ядрами гемопоетичних клітин, в цілому, рівні експресії зростають з дозріванням клітин. Існує кілька ізоформ, функціональна активність яких впливає на функціонування Т-клітин.

У деяких роботах засвідчено зниження експресії CD45 у пацієнтів з системним червоним вовчаком порівняно з групою контролю. Однак відомості про можливу участь CD45 у патогенезі міастенії суперечливі.

Ще одним ферментом, що відіграє роль потужного інгібітору активації Т-клітинної сигналізації за рахунок процесів дефосфорилювання, є PTPN22. Він пригнічує функцію Lck і Fyn та активує Lyp-ферментативний шлях.

У низці досліджень засвідчено зв’язок PTPN22 з розвитком цукрового діабету 1 типу, ревматоїдного артриту і системного червоного вовчака, а також його роль у підвищенні ризику виникнення ювенільного ідіопатичного артриту, тиреотоксикозу, тиреоїдиту, міастенії, генералізованого вітиліго та інших автоімунних патологій.

Гени

За сучасними даними, механізми порушення толерантності до автоантигенів пов’язують зі змінами експресії автоантигенів, викликаними впливом пошкоджуючих факторів, а також генетичними особливостями. Багато генетичних чинників впливають на схильність і вік початку захворювання. Відомо, що відсутність імунної відповіді на власні антигени є наслідком формування імунологічної толерантності на певному етапі індивідуального розвитку. Існують як активні, так і пасивні механізми формування автотолерантності. Пасивні механізми – ігнорування автоантигенів імунною системою, зумовлене їх низькою концентрацією або ізоляцією від неї. Активні механізми включають елімінацію автоспецифічних клонів, корекцію генів авторецепторів, індукцію анергії автоспецифічних клонів, пригнічення імунної відповіді регуляторними клітинами. Нині ведеться пошук нових генів-кандидатів, які беруть участь у патогенезі захворювання.

Більше тридцяти років тому ідентифіковано гени HLA-системи (головного комплексу гістосумісності (МНС)), які пов’язують із підвищеним ризиком розвитку міастенії. Під час досліджень, проведених в останнє десятиліття, виділено такі гени, як ген протеїнтирозинфосфатази нерецепторного типу 22 (PTPN22), TNFAIP3 – ген взаємодіючих білків 1 (TNIP1), ген цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білка 4 (CTLA4), а також низка інших генів.

У хворих на міастенію дитячого віку також виявлено взаємозв’язок із зазначеними генами. Цей факт може стати аргументом на користь теорії єдиних генетичних механізмів формування порушень нервово-м’язової передачі.

Вважається, що зв’язок міастенії з низкою інших автоімунних захворювань останнім часом стає більш очевидним, у багатьох пацієнтів часто наявний обтяжений особистий або сімейний анамнез щодо інших розладів, найчастіше згадується про зв’язок міастенії з автоімунним тиреоїдитом, ревматоїдним артритом, цукровим діабетом 1 типу.

За даними різних авторів, у хворих молодого віку найчастіше міастенія асоційована з генами PTPN22 (ген, що кодує тирозинфосфатазу, його дефект призводить до підвищення автореактивності), HLA і TNFAIP3. Ключовими генами, які беруть участь у розвитку міастенії, є IRF5 (ген регуляторного фактору інтерферону-5), TNFAIP3 (ген предиспозиції ФНП-α-індукованого білка 3, також відомий як А20) і ген інтерлейкіну-10 (IL10); гени TNFSRF11 і СТLA4

через їх регулюючої функції мають зв’язок з міастенією в осіб похилого віку. Тому доцільно вивчення в патогенезі цього захворювання генів, що належать не лише до HLA-системи.

Висновок

Нині залишається ще багато питань, що стосуються особливостей патогенезу міастенії. Дослідники продовжують пошуки нових мішеней, що дозволяють удосконалити діагностику та розробити нові напрями терапії. Так, крім виділених ще в 1970–1980-х рр. антитіл до ацетилхолінових рецепторів, визначено інші антитіла (до мускаринових, ріанодинових рецепторів, титину, ліпопротеїн-пов’язаного рецепторного білка 4 та ін.). Описано відмінності клінічних проявів міастенії в пацієнтів із різними серологічними маркерами.

З розвитком біотехнологічних методів дослідники змогли ідентифікувати підтип лімфоцитів, що беруть участь у розвитку міастенії. Стало доступно виділення окремих популяцій цих клітин у крові пацієнтів, вивчення їх функції in vitro. Розвиток генетичних технологій, розшифровка генома людини дозволили вивчати роль генів, що стосуються не тільки HLA-системи, в патогенезі міастенії. Однак, незважаючи на активне вивчення різних механізмів розвитку хвороби, ще залишається багато невирішених проблем.

Досягнуті успіхи є передумовою для пошуку нових терапевтичних мішеней. З кожним роком зростає кількість досліджень, спрямованих на зіставлення клінічних проявів залежно від серологічних і генетичних особливостей пацієнтів.

Графічне зображення патогенезу міастенії наведено на рис. 1.

Рис. 1. Нейро-м’язовий синапс і ключові елементи патогенезу міастенії.
Нейро-м’язова передача включає пресинаптичне вивільнення ацетилхоліну, який зв’язується з ацетилхоліновими рецепторами постсинаптичної мембрани. Ці рецептори взаємодіють із кількома білками згаданої мембрани, зокрема Dok7 і рапсином. Їх мутантні форми важливі для розвитку вроджених варіантів міастенії. Антитіла до ацетилхолінових рецепторів, м’язово-специфічної кінази (MuSK) і ліпопротеїн-пов’язаного рецепторного білка 4 (LRP4) спричиняють м’язову слабість у таких хворих. Антитіла до внутрішньом’язових білка титину та ріанодинових рецепторів є релевантними біомаркерами в певних підгрупах пацієнтів з міастенією. Ацетилхолін розпадається під дією ацетилхолінестерази, а пригнічення останньої спричиняє симптоматичне поліпшення у хворих
Джерело: N Engl J Med 2016; 375:2570-2581.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Binks S, Vincent A, Palace J. Myasthenia gravis: a clinical-immunological update. J Neurol. 2016 Apr;263(4):826-34.

2. Evoli A. Myasthenia gravis: new developments in research and treatment. Curr Opin Neurol. 2017 Oct;30(5):464-470.

3. Gilhus NE, Skeie GO, Romi F, Lazaridis K, Zisimopoulou P, Tzartos S. Myasthenia gravis ­autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nat Rev Neurol. 2016 May;12(5):259-68.

4. Howard JF Jr. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann N Y Acad Sci. 2018 Jan;1412(1):113-128.

5. Kaminski H., Kusner L. Myasthenia Gravis and Related Disorders. – Humana; 2018. – 370 p.

6. Mantegazza R, Bernasconi P, Cavalcante P. Myasthenia gravis: from autoantibodies to therapy. Curr Opin Neurol. 2018 Oct;31(5):517-525.

7. Morren J, Li Y. Myasthenia gravis with muscle-specific tyrosine kinase antibodies: A narrative review. Muscle Nerve. 2018 Sep;58(3):344-358.

8. Yi JS, Guptill JT, Stathopoulos P, Nowak RJ, O'Connor KC. B cells in the pathophysiology of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2018 Feb;57(2):172-184.

9. Zhong H, Zhao C, Luo S. HLA in myasthenia gravis: From superficial correlation to underlying mechanism. Autoimmun Rev. 2019 Sep;18(9):102349.