ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Циркадні і біотемпоральні ланки патогенезу мігренозних цефальгій

Мігрень — хронічне захворювання нервової системи, важливою особливістю якого є епізодичний характер нападів болю голови. Ґрунтуючись на клінічних спостереженнях і дослідженнях часового розподілу нападів, багато дослідників схильні розглядати мігрень як розлад, фундаментальною характеристикою якого є періодичність. Як і багато інших епізодичних захворювань, мігрень проявляється нападами перехідних больових і небольових розладів, розділених безсимптомними інтервалами. Добре відомо, що однією з особливостей мігрені є надзвичайна різноманітність клінічних форм, котра відображена в її класифікації. Поряд з тим, що виділяють дві основні форми захворювання — мігрень без аури і мігрень з аурою, які залежно від неврологічних симптомів аури, в свою чергу, поділяються на підтипи, існує безліч клінічних варіантів перебігу мігрені, зумовлених впливом різноманітних факторів (часу доби, сезонних коливань, менструального циклу та ін.). З іншого боку, фундаментальною властивістю мігрені є закономірний перебіг нападів з послідовною зміною їх фаз: продрома — аура — цефальгія — постдрома. Ці та багато інших характерних особливості ставлять питання: чи є мігрень періодичним захворюванням? Напади мігрені виникають у випадковому порядку чи існує тенденція їх появи відповідно до визначеного часового патерну? Наявність періодичних закономірностей перебігу мігрені передбачає можливу участь ендогенних циркадних процесів у патофізіології цього захворювання.

Клінічні та експериментальні дослідження останніх років дозволили істотно розширити уявлення про патогенез формування болю та інших проявів мігрені, однак досі залишається невідомим, чому, де і коли зароджується сам мігренозний напад. Аналіз даних нейровізуалізаційних і нейрофізіологічних досліджень, проведених протягом останніх 20 років, свідчить, що ініціація нападу мігрені зумовлена існуванням “мігренозного генератора” як основного механізму, який запускає закономірний багатофазний процес цефальгічного нападу. Вивчення біотемпоральних закономірностей перебігу мігрені в майбутньому, можливо, служитиме одним із головних ключів до розуміння патофізіологічних механізмів цього захворювання.

* * *

Більшість живих організмів мають автономно регульовані комплекси ендогенних тимчасових програм, які синхронізовані з 24-годинним циклом зміни світла і темряви. Ці внутрішні ендогенні ритми називаються циркадними і запускаються механізмами, які метафорично називають біологічним годинником. Термін “хронобіологія” (від грец. сhronos — час і bios — життя) запропонував F. Halberg для позначення ефектів впливу часу на живі системи, але практично хронобіологія передбачає дослідження біологічних ритмів і біологічного годинника. Існують ритми з вищою і з нижчою частотою, ніж циркадні, відповідно, ультрадіанні і інфрадіанні. У клінічних дослідженнях періодичності мігрені предметом особливого інтересу є циркадні й інфрадіанні ритми.

Біологічні ритми генеруються автономно завдяки наявності циркадних систем, що функціонують за рахунок синхронізуючих дій зовнішніх датчиків часу. При цьому основна роль у регуляції ритмів циркадної системи належить гіпоталамо-гіпофізарній ділянці. Паралельно існує пейсмейкерна зона в мозку ссавців, яка відраховує час основних фізіологічних флюктуацій — супрахіазматичне ядро (СХЯ), що є скупченням приблизно 10 тис. нейронів. В ньому зосереджена велика кількість нейротрансмітерів і провідних шляхів. Існують приблизно три висхідні шляхи, які передають інформацію до СХЯ. У тварин ідентифіковано прямі проекції від сітківки до дорзального ядра шва (ДЯШ) і виявлено здатність серотоніну впливати на активність СХЯ за допомогою прямих і непрямих серотоніненергічних проекцій з ядер шва. Імпульси, спричинені дією світла через СХЯ, проходять у паравентрикулярне ядро (ПВЯ) гіпоталамуса, супроводжуючи медіальний пучок переднього мозку (медіальна петля) і ретикулярну формацію і закінчуються в інтермедіолатеральних клітинах верхніх сегментів грудного відділу спинного мозку. Через верхній шийний ганглій норадренергічні волокна іннервують шишкоподібну залозу. Як індуковані світлом, так і ендогенні впливи з СХЯ, пригнічуючи бета-адренергічний симпатичний потік з ганглію, пригнічують синтез і секрецію мелатоніну. Мелатонін (N-ацетилметокситриптамін), похідний від серотоніну (5-гідрокситриптаміну), є ключовою субстанцією організації циркадної системи. Передбачаються різні ефекти цього гормону, але найбільш важлива його функція — вплив як хронобіотика і зміна часу циркадних годин. Концентрація мелатоніну в плазмі низька вдень і висока вночі. Дія яскравого світла в нічний час пригнічує як сон, так і секрецію мелатоніну.

* * *

Характеризуючи тенденцію формування нападів мігрені в певні періоди (кластери), J. Merdina і S. Diamond запропонували термін “циклічна мігрень”. Найяскравішим проявом періодичного перебігу цієї хвороби є “менструальна мігрень”. Про існування закономірного зв’язку між менструальним циклом і виникненням мігренозного болю відомо ще з часів Гіппократа. Концепція “мігрені вихідного дня” описує щотижневий патерн почастішання приступів у вихідні дні порівняно з іншими днями тижня. Численні спостереження сезонної періодичності мігрені пов’язані з існуванням поширеного терміна “сезонна мігрень”. Точно кажучи, визначення періодичності передбачає, що початок атак передбачуваний. Описуючи періодичні феномени графічно, можна виявити часовий розподіл, оцінити частоту мігренозних нападів, а також денну, тижневу і сезонну періодичність.

Однією з найхарактерніших особливостей виникнення нападів мігрені є чіткий зв’язок з певним періодом дня. При виникненні нападів під час нічного сну або рано-вранці при пробудженні раніше використовували термін “нічна мігрень”, J. Dexter і T. Riley назвали цей феномен як “мігрень сну”. Традиційно таку закономірність прийнято пов’язувати з інсомнією і недостатністю відновлювальної функції сну — відповідно, мігрень виникає чітко в ранкові години, що розглядається як прояв хронотипу. Вперше на закономірну тенденцію виникнення мігренозних приступів переважно в ранкові години було звернено увагу в дослідженні G. Selby і J. Lance. G. Solоmon проаналізував 211 нападів мігрені і виявив значне збільшення частоти приступів у ранкові години й еквівалентне зниження — у вечірній і нічний час. Це спостереження підтвердили A. Fox і R. Davies, які вивчали щоденники пацієнтів з мігренню. Вони проаналізували 3583 напади і виявили, що в цілому добовий розподіл нападів мігрені має чіткий циркадний патерн із збільшенням частоти атак у ранкові години. Наявність циркадної закономірності розподілу мігренозних нападів було підтверджено у 169 пацієнтів у дослідженні K. Alstadhaug і співпр. Аналіз щоденників пацієнтів з фіксацією часу виникнення атак протягом дня за 12-місячний період засвідчив, що в 2314 нападах виявлявся чіткий циркадний тренд їх періодичності з піком частоти нападів о 10–12 годині дня. Циркадні флюктуації нападів мігрені відзначаються і в дитячій популяції, хоч є й деякі часові відмінності. S. Soriani і співпр. виконали дослідження добового розподілу нападів мігрені у 115 дітей з аналізом 2517 мігренозних атак. Вони виявили значну циркадну закономірність із наявністю двох піків частоти нападів у середині дня (16–18 год) і рано-вранці (7–11 год).

Існування 7-денного циклу визнається не всіма, і виявлення закономірної тижневої періодичності більшості клінічних феноменів пов’язують скоріше з екзогенними ритмічними процесами і соціальними факторами. Наприклад, тривало існуючі тижневі патерни явно пов’язані з 5–6-денними циклами зміни робочих і вихідних днів. Класичними прикладами впливу таких факторів є вплив стресових подій, зміна соціальної, фізичної і сексуальної активності, режим сну, відмінності в споживання напоїв, кави, харчових продуктів. Всі ці чинники можуть бути підставою для пояснень тижневого циркадного патерну і в пацієнтів з мігренню. У кількох дослідженнях розподілу нападів мігрені протягом тижня зазначено, що найвища їх частота відзначається в вихідні дні, а найнижча — в понеділок і вівторок (“мігрень вихідного дня”). Суперечливість впливу основних тригерів мігрені (стресових подій, надлишкового сну та ін.), які можуть різноспрямовано впливати на її перебіг, спеціально не досліджувалася і залишається до кінця не зрозумілою.

Мігрень — захворювання, поширеність якого в 3 рази вища серед жінок репродуктивного віку. У дитячій популяції (до 12 років) вона більше поширена серед хлопчиків, ніж серед дівчаток, а з настанням пубертатного віку ці співвідношення змінюються. Менструація є добре відомим тригерним фактором нападів мігрені. Близько 60% жінок, що мають менструацію з мігренню, відчувають чіткий зв’язок нападів з початком критичних днів. Щодо таких форм мігрені, при яких спостерігається чіткий зв’язок з менструальним циклом, але при цьому іноді атаки можуть виникати в інші дні менструального циклу, використовується термін “менструально-асоційована мігрень”. В цілому жінки відчувають мігренозні атаки в 2,5 разу частіше в перші 3 дні менструації, ніж в інші дні менструального циклу. Форми мігрені, коли напади виникають виключно в передменструальному вікні (2 дні до і перші 3 дні менструації) і не виникають в інші періоди циклу, означують як “катаменіальна” або “істинна менструальна мігрень”. Зіставлення профілю рекурентних гормональних флюктуацій, які визначають нормальний менструальний цикл, з початком менструальної мігрені чітко вказує, що падіння рівня естрогенів у пізню лютеїнову фазу циклу є очевидним провокатором цієї форми цефальгії.

E. MacGregor і співпр. дослідили взаємозв’язок нападів мігрені й рівнів репродуктивних стероїдів у 38 жінок з регулярним менструальним циклом протягом 9 послідовних циклів. Падіння рівня метаболітів естрогену в пізню лютеїнову фазу менструального циклу було чітко асоційоване з найбільшою частотою днів з мігренозним болем голови. При цьому частота нападів була значно меншою в фази підвищення рівнів естрогенів.

Незважаючи на численні клінічні спостереження, існує лише кілька спеціальних досліджень, в яких оцінювали сезонний розподіл нападів мігрені. Ретроспективний аналіз звернень до лікаря з приводу мігрені в штаті Південна Кароліна за 20-річний період засвідчив, що найбільша кількість звернень наявна у весняний період (21 березня — 20 червня). У своєму дослідженні A. Fox і R. Davies, крім циркадних закономірностей, також виявили значне почастішання нападів у літні місяці, але воно не мало статистично значущого характеру. Згідно з результатами дослідження, побудованого на аналізі даних питальників пацієнтів, які проживають у зоні Арктичного поясу, у хворих на мігрень, на відміну від інших форм цефальгій, відзначалося почастішання нападів у літній період. У невеликому дослідженні, проведеному в Італії, реєстрували напади послідовно протягом 12 місяців. Був виявлений чіткий сезонний тренд — почастішання нападів у серпні. В іншому дослідженні з Норвегії у 2/3 пацієнтів відзначалося значне почастішання нападів у літні місяці, причому достовірно частіше це спостерігалося у пацієнтів з мігренню з аурою порівняно з пацієнтами з мігренню без аури. Серед пацієнтів з мігренню з аурою 62% відзначали підвищену чутливість до світла в період між нападами і 86% скаржились на провокацію нападів впливом яскравого світла. А серед пацієнтів з мігренню без аури фотофобію в період між нападами відзначали 41% пацієнтів з провокацією нападом світла в 59% випадків.

H. Lilleng і S. Bekkelung виконали великі (1569 хворих) популяційні дослідження серед жителів північних широт, які засвідчили, що 25% пацієнтів з мігренню з аурою і 20% з мігренню без аури відзначали чітке закономірне почастішання нападів у літні періоди і зниження частоти взимку. Вища частота осіб, чутливих до світла в період між нападами в літні місяці, може бути пов’язана з пригніченням секреції мелатоніну. І навпаки, в зимовий час відзначається пролонгована секреція мелатоніну, що може посилювати біологічний ефект у періоди, коли бракує сонячного світла. У цьому дослідженні також засвідчено, що більше половини пацієнтів з тяжкими нападами мігрені під час арктичного літнього періоду постійно носять сонцезахисні окуляри, щоб не спровокувати приступи мігрені сонячним світлом.

* * *

Відповідно до сучасних уявлень мігрень, розглядається як первинна нейрогенна дисфункція, і в патофізіології її нападу ключова роль належить тригеміно-васкуляній системі. Але механізми, які запускають послідовний ланцюг, що активує напад, залишаються незрозумілими.

Походження неврологічних симптомів аури пов’язують із феноменом поширюваної кіркової депресії (ПКД), яка реєструється як хвиля деполяризації нейронів кори. У фазі мігренозної аури спостерігається зниження церебрального кровопостачання, яке починається в одній частці потиличної кори, і ця олігемія поширюється зі швидкістю 2–3 мм/хв до передніх відділів кори. ПКД не обмежена великими артеріальними басейнами, це повільно поширювана хвиля нейрональної і гліальної деполяризації, яка просувається вентрально зі швидкістю 3–5 мм/хв. Вона супроводжується коротким періодом кіркової гіперперфузії, що згодом змінюється олігемією. Дисбаланс нейронально-гліального гомеостазу, імовірно, ініціює ПКД і подальшу мігренозну ауру. Тимчасові характеристики ПКД також підтверджуються даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) і можуть пояснювати походження симптомів аури.

Одна з головних проблем теорії ПКД полягає в тому, яким чином первинно кіркова подія, пов’язана тільки з мігренозною аурою, може ініціювати біль і пояснювати доведене залучення стовбура мозку при мігрені. Інша проблема стосується того, як виникають транзиторні порушення іонного гомеостазу. У 2002 р. H. Bolay і співпр., узагальнивши результати клінічних і експериментальних досліджень, висловили гіпотезу, що ПКД може активувати тригемінальні аференти, за допомогою чого вторинно формуються запальні зміни в іннервованих оболонках, що генерують біль, а також активуються певні системи стовбура мозку. У 1992 р. K. Welch висунув теорію, що мігрень є станом підвищеної кіркової збудливості. З клінічних спостережень добре відома підвищена чутливість пацієнтів з мігренню до впливу сенсорних стимулів, серед яких найбільш значущим є світло. Використовуючи метод транскраніальної магнітної стимуляції, в 1999 р. S. Aurora і співпр. продемонстрували, що в пацієнтів з мігренню з аурою наявне зниження порога збудження потиличної кори порівняно з особами, які не страждають на мігрень. Подальші дослідження також вказували на відмінності порогів у пацієнтів з мігренню з аурою і без аури. І все ж таки нині немає точної відповіді на питання, де запускається “мігренозний каскад”.

У 1987 р. N. Raskin і співпр. опублікували дані, що електрична стимуляція мезенцефалічної ділянки викликає мігреноподібні болі голови, контралатеральні щодо сторони стимуляції. Через вісім років C. Weiler і співпр. виявили активацію цих ділянок за допомогою ПЕТ у 8 пацієнтів при спонтанних нападах мігрені без аури. Ці дослідження разом з експериментальними клінічними і лабораторними даними привели до ідеї, що мігрень — це підкіркове захворювання з наявністю “мігренозного генератора” в мозковому стовбурі. Незважаючи на те, що ця ділянка активації розглядається стосовно до первинних болів голови, вона є найважливішою частиною антиноцицептивних систем мозку, і виявлена в експерименті її активація може бути відображенням модуляції потоку больових імпульсів. Недавні дослідження з використанням високороздільної ПЕТ підтвердили активацію задніх відділів моста під час цефальгічної фази мігрені.

Ще до запровадження методів функціональної нейровізуалізації було засвідчено значення певних структур — ДЯШ і блакитної плями (БП), функціональний стан яких відіграє певну роль у розвитку нападів мігрені. В експериментальних умовах стимуляція проекції цих зон у котів і мавп знижує церебральне кровопостачання, особливо в потиличній корі, і пригнічує відповідь каудального ядра трійчастого нерва на пошкоджуюючі стимули. Є очевидні докази участі БП в функціонуванні висхідної активуючої системи і регуляції циклу сон-неспання. Існують щільні реципрокні зв’язки між ДЯШ і БП. Водночас центральні серотонінергічні системи відіграють важливу роль у патогенезі мігрені. ДЯШ і БП є не лише важливою частиною антиноцицептивної системи, а й реалізовують модулюючий вплив на збудливість кіркових нейронів. За даними C. Saper і співпр., висхідна ретикулярна активуюча система має більше контактів з каудальним гіпоталамусом і верхніми відділами стовбура, перш за все з БП, ДЯШ і серединними ядрами шва. Ці моноамінергічні ядра також іннервують і можуть пригнічувати невелику клітинну групу в гіпоталамусі — вентролатеральне преоптичне ядро, що відіграє важливу роль в ініціації сну. Під час фази швидкого сну (ФШС) нейронні мости латерального колінчастого ядра і потиличної кори порушуються інтенсивними розрядами, призводячи до т. зв. понто-генікуло-окципітальних спайок на електроенцефалограмі. ДЯШ, відіграючи роль шлюзу для цих впливів, “замикає” поширення спайкової активності й таким чином може впливати на кіркову збудливість нейронів потиличної кори.

Дослідження з ПЕТ, виконані M. Denuelle і співпр. під час спонтанних нападів мігрені, продемонстрували наявність фокусів активації, локалізованих більш вентрально, ніж це було виявлено при кластерному болю голови та інших тригемінально-вегетативних цефальгіях. Досліджуючи 7 пацієнтів зі спонтанними нападами мігрені, автори продемонстрували наявність зон активації в проекції гіпоталамічних утворів. Характерно, що після ефективного переривання нападів суматриптаном ця локальна активація мала тривалий персистуючий характер у межах 4–6 год. Таким чином, у цьому дослідженні клінічні припущення про участь гіпоталамуса в патофізіології мігрені отримали нейровізуалізаційні підтвердження.

Всі ці дані вказують на те, що при мігрені існують зони активації, які можуть відіграти роль пейсмейкера, що запускає послідовний ланцюг подій в цефальгічному нападі. Ґрунтуючись на даних досліджень останніх років, є всі підстави припустити, що однією з ключових структур у цих процесах є гіпоталамус.

* * *

Гіпоталамус — маленька структура на основі мозку вагою близько 4–5 г і розміром близько 4 см, що має складну будову. Важливо розділяти медіальний, латеральний гіпоталамус і перивентрикулярну зону. Організація аферентних і еферентних зв’язків гіпоталамуса свідчить про те, що він є важливим інтегративним центром для соматичних, вегетативних та ендокринних функцій. Латеральний гіпоталамус утворює двосторонні зв’язки з верхніми відділами стовбура мозку, центральною сірою речовиною середнього мозку і лімбічною системою. Еферентні зв’язки гіпоталамуса з вегетативними і соматичними ядрами стовбура головного мозку і спинного мозку утворені полісинаптичними шляхами, що йдуть у складі ретикулярної формації. Медіальний гіпоталамус має двосторонні зв’язки з латеральним, крім того, він безпосередньо одержує сигнали від деяких інших відділів головного мозку. За допомогою невральних проекцій медіальна ділянка гіпоталамуса керує діяльністю нейрогіпофіза, а через гормональні — аденогіпофіза.

Ідея про те, що гіпоталамічна дисфункція може відігравати певну роль у патогенезі мігрені, не нова. Вперше на підставі клінічних спостережень це припущення висловили G. Selby і J. Lance. Наприкінці 1960-х рр. J. Pearce припустив, що періодичність виникнення нападів мігрені зумовлена гіпоталамною дисфункцією, що пояснює механізм, за допомогою якого емоційні реакції, які модулюються шляхами з лімбічної системи в гіпоталамус, можуть впливати на перебіг захворювання. Серед безлічі факторів, що провокують напади мігрені, найчастішим є стрес, який супроводжується сомато-вегетативними проявами. Провідна роль гіпоталамуса в психосоматичній взаємодії відносин добре відома. Припускають, що основна роль у формуванні поведінкових реакцій на тривалий вплив стресових факторів належить мигдалеподібному комплексу і його зв’язкам з перивентрикулярним ядром. Ці реакції персистують тривалий час після закінчення стресового впливу, що, можливо, пояснює, чому мігрень може виникати як під час гострого стресу, так і після його припинення. Хоча стрес розглядається як найвагоміший фактор провокації нападів мігрені, виявлені й інші чинники, які можуть впливати на гомеостатичні процеси в гіпоталамусі (алкоголь, голод та ін.) і, відповідно, провокувати атаки.

Іншим вагомим аргументом участі гіпоталамуса в патогенезі мігрені є виникнення симптомів продроми. Близько 25% пацієнтів з мігренню приблизно за 24 години до розвитку аури і болю голови відзначають “гіпоталамічні” продромальні симптоми — відчуття голоду, спраги, часті позиви до сечовипускання, позіхання, втомлюваність, пригніченість, роздратованість і ейфорію. Під час нападу мігрені засвідчено значне зниження рівня вазопресину в сечі при одночасному підвищенні діурезу і натрійурезу.

Статевий диморфізм є найважливішою характеристикою і приводом для обговорення участі гіпоталамічних систем в клінічному симптомоутворенні при мігрені. В 1/3 випадків захворювання дебютує з настанням менархе. У загальній популяції жінок із мігренню відносний ризик виникнення нападів у передменструальний період у 2 рази вищий від ризику їх виникнення в інші дні менструального циклу, а 7–19% жінок з мігренню відчувають напади виключно в дні менструації. F. Fachinetti і співпр. висловили припущення, що у формуванні статевого диморфізму мігрені бере участь система гіпоталамуса, пов’язана з секрецією лютеїнізуючого гормону. Водночас клінічна маніфестація мігрені має чітку залежність від динаміки рівнів естрогенів під час вагітності, і тому частота нападів поступово знижується після 1-го триместру. В межах гіпоталамічної системи ідентифіковано декілька структур, відповідальних за формування гендерних особливостей, найбільш значущою з яких є інтерстиціальне ядро переднього гіпоталамуса, яке також називають ядром статевого диморфізму преоптичної зони. Вікозалежний статевий диморфізм як з анатомічної, так і з гістологічної точки зору властивий і СХЯ, що може сприяти гендерним відмінностям поширеності мігрені. Існують також інші гіпоталамічні ділянки, які характеризуються статевим диморфізмом, і весь комплекс регульованих ними гормональних флюктуацій у процесі репродуктивних циклів відповідальний за домінування мігрені в жінок.

Наявність асоціацій між мігренню та ожирінням також є приводом для обговорення ролі гіпоталамічної дисфункції. Відомо, що пацієнти з мігренню порівняно із загальною популяцією мають підвищений індекс маси тіла. Засвідчено зв’язок між ожирінням і високою частотою нападів мігрені, а індекс маси тіла понад 33 є фактором ризику трансформації епізодичної мігрені в хронічну форму. Крім того, в когорті пацієнтів з мігренню порівняно з контрольною групою засвідчено значне зниження рівня лептину, дериватів жирових клітин, що викликає редукцію маси тіла.

Гіпоталамічна дисфункція як при епізодичній, так і при хронічній мігрені припускається на підставі девіації нормального циркадного патерну секреції гормонів пролактину, кортизолу і мелатоніну. Різні нейроендокринні синдроми описано в пацієнтів не тільки з мігренню, а й з кластерним болем голови й невральгією трійчастого нерва, що свідчить про відносну відсутність адресності цих нейроендокринних змін.

Встановлено факт наявності тісних взаємозв’язків між мігренню і сном. Порушення звичного патерну сну може провокувати напади, сон може полегшити або перервати розгорнутий приступ цефальгії. Надмірний сон у денний час асоційований з мігренню, особливо з хронічною її формою. В цілому пацієнти з розладами сну частіше відзначають ранкові болі голови, приблизно з такою ж частотою, як при хронічній мігрені.

Один з перших описів зв’язку нападів мігренозного болю голови зі сном належить Е. Liveing, праця якого під назвою “Ефект сну на полегшення болю голови” була опублікована в 1873 р. У 1970 р. J. Dexter і E. Wetzman висловили припущення про зв’язок атак мігрені з певними стадіями сну, перш за все з ФШС. J. Dexter і T. Riley дослідили 3 пацієнтів з “мігренню сну” і виявили тісні тимчасові зв’язки між цефальгією і ФШС. Нині цей факт підтверджений зв’язком виникнення нападів болю голови з ФШС — при цьому виявляється редукція тривалості цієї фази в пацієнтів з мігренню. У приступний період у хворих з мігренню сновидіння мають драматичний, нерідко жаский характер, але при цьому вони не є тригерами для мігренозних атак. Крім того, мігрень асоційована з сомнамбулізмом, який також спостерігається в цій фазі сну. Виникнення нападів болю спостерігається при переході від ФШС до повільного при кластерному болю голови і хронічній пароксизмальній гемікранії. Тим часом “нічна мігрень”, що виявляється переважно нічними приступами, загалом не настільки частий феномен, а циркадний патерн мігрені скоріш за все вказує на захисну роль сну. Сон справді є чудовим способом полегшення мігренозного болю, що було відзначено ще в 19 столітті.

Наявністю гіпоталамічної дисфункції пояснюють ефект швидких переходів між ФШС і фазою повільного сну. Цей механізм дискутують при нарколепсії і багатьох інших епізодичних нервових захворюваннях — епілепсії, мігрені й кластерному болю голови. Зростання частоти мігрені при нарколепсії, епілепсії та сомнамбулізмі підтверджує думку, що мігрень є одним із захворювань, у патофізіології якого відіграє роль дисфункція висхідної активуючої системи мозку. Тісні асоціації між мігренню й афективними і тривожними розладами, в симптомоутворенні яких беруть участь гіпоталамічні контурні ланцюги, також добре вивчені.

У 1986 р. J. Toglia припустив, що в патофізіології мігрені певну роль може відігравати недостатність секреції мелатоніну шишкоподібною залозою. У 2001 р. цей дослідник висловив припущення про дисфункцію гіпоталамо-пінеальної системи при мігрені. У контексті цих припущень N. Zurak вказав на СХЯ як основний фокус, звідки можуть ініціюватися атаки мігрені.

Відтоді опубліковано кілька узагальнюючих оглядів, в яких зазначено про спільність нейрогенних механізмів, які беруть участь в організації циркадних ритмів та ініціації мігрені, в якій основна роль відводиться ретино-гіпоталамо-пінеальній системі. Основна ідея ретино-гіпоталамо-пінеальної гіпотези полягає в тому, що предиспозицією до мігрені є певні успадковані патерни циркадних ритмів. В умовах циркадного десинхронозу ефекти впливу факторів зовнішнього середовища залежать від активності ретино-гіпоталамо-пінеальної системи, що й визначає наявність лабільного “мігренозного порога”, який забезпечує можливість провокації нападів впливом певних тригерів.

Найвагоміші аргументи, що вказують на наявність тісних взаємозв’язків між анатомічними системами, які беруть участь у патогенезі мігрені, і циркадними ритмами, є зорова і центральна серотоноргічна системи. Відповідно до ретино-гіпоталамо-пінеальної теорії, періодичність клінічних проявів при мігрені зумовлена транзиторною циркарною десинхронізацією, яка розглядається як можлива причина зниження активності центральних моноамінергічних систем, функціонування вегетативної нервової системи і гіпоталамо-гіпофізарної осі, що в сукупності й визначає схильність до епізодичних приступів. Беручи до уваги, що моноамінергічна трансмісія відіграє ключову роль у функціонуванні висхідної активаційної системи, це може пояснювати тривалі персистуючі продромальні симптоми — втомлюваність, сонливість та ін. Центральна серотонін-ергічна система, безсумнівно, перебуває під контролем циркадної системи, і її добові й сезонні флюктуації добре вивчені. Хронічний дефіцит центрального серотоніну формує біологічну базу мігрені. Виходячи з цих уявлень особливу увагу привертає обговорення ролі мелатоніну, порушення секреції якого, ймовірно, відіграє свою роль у патогенезі мігрені. Відомо, що активація СХЯ, яка досягає найвищого рівня під час суб’єктивного дня порівняно з суб’єктивною ніччю, пригнічує симпатичні впливи з верхнього шийного ганглія і, відповідно, секрецію мелатоніну. Тим часом вплив тригерів, таких як світло, біогенні аміни або агоністи серотоніну, призводить до швидкого збільшення серотоніну, активації ДЯШ і ГП і полісистемного клінічного прояву продроми мігренозного приступу.

Експериментальні дані вказують на те, що інтеграція вегетативних, нейроендокринних і ноцицептовних процесів може бути пов’язана з участю орексинергічних механізмів гіпоталамуса. Орексини синтезуються латеральними, задніми і перивентрикулярними ядрами гіпоталамуса, звідки беруть початок дифузні проекції до різних утворів, у тому числі — ДЯШ і ГП. Орексини — це два нейропептиди (орексин А і орексин В), які зв’язуються зі специфічними рецепторами OX1R і ОХ2R. Орексин А має еквівалентний афінітет до обох типів рецепторів, тоді як орексин В демонструє афінітет до OX2R в 10 разів вищий, ніж до ОХ1R. На тваринних моделях тригеміно-васкулярної ноцицепції введення орексину А значно пригнічує ноцицептивні відповіді нейронів каудального ядра трійчастого нерва у відповідь на стимуляцію твердої мозкової оболонки, що оточує середню менінгеальну артерію. При цьому активація ОХ1R і OX2R в задньому гіпоталамусі викликає протилежні ефекти: активація ОХ1R реалізовує антиноцицептивний ефект, а OX2R — проноцицептивний. Перший пероральний орексинергічний антогоніст АСТ-078537 нині проходить клінічні дослідження при порушеннях сну, новий специфічний агоніст ОХ1R планують дослідити при лікуванні різних станів, у тому числі первинних болів голови і нарколепсії. Таким чином, орексинергічну систему гіпоталамуса нині розглядають як потенційний механізм центральної модуляції ноцицепції, який одночасно може бути зв’язуючою ланкою між болем при первинних цефальгіях і проявами гіпоталамічної дисфункції.

Періодичність розглядається як ключовий прояв схожого на мігрень за своїми проявами кластерного болю голови. Клінічні спостереження свідчать про чіткий циркадний як добовий, так і сезонний патерн цього стану. Дослідження методами функціональної нейровізуалізації, виконані під час нападів пучкової цефальгії, виявили активацію ділянки заднього гіпоталамуса, а також ефективність методу глибокої стимуляції мозку в цих пацієнтів. При кластерному болю голови у хворих порівняно зі здоровими особами виявляють і структурні зміни щільності сірої речовини гіпоталамуса. Ділянка заднього гіпоталамуса є частиною модулюючої антиноцицептивної системи, і її активація при цефальгічному приступі не доводить первинну роль циркадної системи при цьому захворюванні. При тому стимуляція верхнього сагітального синуса в котів, яка традиційно використовується як можлива модель мігрені, також активує задні гіпоталамічні ядра, і ця ділянка, імовірно, відіграє роль у модуляції тригеміно-васкулярних ноцицептивних аферентів. Стереотактичні пошкодження заднього гіпоталамуса можуть також полегшувати персистуючий біль. В цьому контексті особливий інтерес викликають спостереження за розвитком мігреноподібних болів голови у пацієнтів, яким були імплантовані електроди в мезенцефально-діенцефальному переході при глибокій стимуляції мозку з приводу болю іншої (окрім цефальгії) локалізації.

* * *

Мелатонін є найдавнішою ендогенною речовиною, що регулює біоритми живих організмів. Він в основному секретується в епіфізі, його джерелом є триптофан. Існує циркадна організація вироблення біологічно активних сполук у пінеалоцитах, і синтез мелатоніну активно відбувається з настанням темряви і знижується в світлий час доби. У людини ядерні рецептори до мелатоніну трьох підтипів (MT1, MT2 і MT3) ідентифіковані в системах, що визначають добові ритми організму, а саме, в СХЯ, сітківці ока й епіфізі. Біологічні ефекти мелатоніну пов’язані з регулюванням циклу сну-неспання. Концентрація його в крові зростає з настанням темноти і сягає свого максимуму за 1–2 год до пробудження. Мелатонін має сомногенний ефект і використовується як снодійний засіб.

Клінічні дослідження свідчить, що у хворих з мігренню між нападами є порушення секреції мелатоніну, а застосування його протягом кількох тижнів здійснює профілактичний ефект. B. Claustrat і співпр. досліджували динаміку рівня цієї речовини в плазмі у відповідь на вплив світла і виявили, що супресія його секреції була достовірно вища в пацієнтів з мігренню. J. Brun і співпр. досліджували нічну екскрецію мелатоніну в 10 жінок з менструально-асоційованою мігренню. Вони виявили значне зниження його екскреції з сечею в пацієнток з мігренню порівняно з особами контрольної групи протягом всього менструального циклу. Подібні дані отримали G. Murialdo і співпр. у 12 пацієнток: властиве здоровим жінкам деяке збільшення екскреції мелатоніну в сечі в лютеїнову фазу циклу в хворих з мігренню було достовірно нижчим, ще більше знижуючись у цефальгічній фазі. Результати досліджень гомеостазу мелатоніну в хворих з мігренню дозволяють виявити кілька фактів, які свідчать про порушення його ритмічної секреції: зниження екскреції в нічні години, супресія секреції при світловій стимуляції і наявність гіперчутливості до світла.

У кількох відкритих дослідженнях засвідчено ефект мелатоніну як засобу профілактичного лікування мігрені, який супроводжувався зниженням частоти нападів болю голови. Механізми, за допомогою яких здійснюється його терапевтична дія у пацієнтів з мігренню, можуть пояснюватися багатьма ефектами: протизапальною дією, пригніченням утворення вільних радикалів, пригніченням активності протизапальних цитокінів та синтезу оксиду азоту, зниженням утворення дофаміну, мембраностабілізуючою дією, потенціацією ГАМК і опіоїдної анальгезії, протекцією глютаматної нейротоксичності, нейроваскулярними ефектами і схожістю з хімічною структурою індометацину. Необхідні докладніші дослідження терапевтичних ефектів мелатоніну й інших хронобіологічних агентів, наприклад агомелатоніну. Останній, будучи агоністом мелатоніненергічних MT1- та MT2-рецепторів і антагоністом серотонінергічних 5-HT–рецепторів підкласу 2С, не виявляє значущого афінітету до інших центральних рецепторів або переносників моноамінів і не впливає на рівень серотоніну. Враховуючи, що в клінічних дослідженнях засвідчено не тільки його антидепресивну дію, а й модулюючий ефект на регуляцію циклу сну-неспання, такий підхід не тільки відкриває нові перспективи терапії, а й дозволяє істотно розширити наші уявлення про патофізіологічні механізми генерування нападів мігрені.

Підготував Юрій Матвієнко

Література