КОНСУЛЬТАНТ

Диференціальна діагностика підвищеної кровоточивості та появи синців у практиці сімейного лікаря

Легка поява синців та підвищена кровоточивість часто трапляються у практиці сімейного лікаря і можуть проявлятися надмірною появою синців після травми, кровотечею з носа, менорагією або тривалою кровоточивістю під час операції чи стоматологічних маніпуляцій. Вважають, що приблизно в 26–45% здорових осіб ускладнений анамнез щодо розвитку кровотечі з носа, легкої появи синців або кровотечі з ясен (James AH et al., 2006). Приблизно 5–10% жінок репродуктивного віку звертаються за медичною допомогою з приводу менорагії, і в 29% з них виявляють первинні розлади згортання крові (Knol HM et al., 2013). У жінок із хворобою фон Віллєбранда в 5 разів вищі шанси появи менорагії, ніж у пацієнток без цього захворювання крові. Хоча на хворобу фон Віллєбранда чоловіки і жінки хворіють в однаковій пропорції, жінки частіше звертаються за медичною допомогою через важкі місячні.

Діагностика етіології кровоточивості й появи синців з відповідним лікуванням може допомогти зменшити тяжкість перебігу захворювання та знизити смертність. Обстеження таких пацієнтів потребує докладного збору анамнезу хвороби та сімейного анамнезу, аналізу медикаментів, які приймає хворий, виконання фізикального та лабораторного обстеження.

Патофізіологічні механізми кровоточивості та появи синців

Кровотеча виникає внаслідок руйнування стінки судини. У здорових осіб, якщо дефект ендотелію не надто великий, оголені субендотеліальні протеїни взаємодіють з факторами згортання крові і тромбоцитами для утворення кров’яного згустка. Петехії виникають внаслідок екстравазації крові з невеликої кількості судин, а синець — коли внаслідок ушкодження судин формується підшкірна гематома.

Анамнез та фізикальне обстеження

Анамнез кровоточивості

Під час обстеження хворих з патологічною кровоточивістю та утворенням синців слід брати до уваги вік та стать пацієнта. Тяжкі вроджені розлади згортання крові часто починають проявлятися в немовлят або в ранньому дитинстві. Жінки частіше повідомляють про кровотечі у зв’язку з менструаціями та народженням дітей навіть при відсутності патології згортання крові. Пацієнта слід розпитати про вид кровоточивості або утворення синців (кровотечі з носа, менорагія або утворення гематом) та провокуючі обставини (наприклад, травма, стоматологічні маніпуляції, оперативні втручання). Слід звернути увагу на те, чи застосовувалися для лікування кровотечі препарати крові, медикаменти (наприклад, оральні контрацептиви) чи інші гемостатики (наприклад, інгібітори фібринолізу, десмопресин, рекомбінантні препарати).

Також слід виключити фізичне насильство, особливо якщо є клінічна підозра та нетипове розміщення синців. Додаткова інформація про особливості харчування, вживання алкоголю, захворювання печінки або нирок, нещодавно перенесені інфекції або інші захворювання може дати діагностичні підказки про первинну етіологію, особливо якщо кровоточивість або синці появилися вперше (табл. 1).

Таблиця 1. Клінічні вказівки на етіологію підвищеної кровоточивості або легкого утворення синців (за Ballas M et al., 2008; Konkle BA., 2015)

Клінічні дані Можлива етіологія
Гостре захворювання/госпіталізація*
Анемія, неврологічна патологія (афазія, геміплегія, порушення розумового статусу, судоми, парестезія, порушення зору, ниркова недостатність) Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (рідко)
Реакція на гемотрансфузію, інфекція, злоякісна пухлина, панкреатит, вагітність (прееклампсія, гостра кровотеча після пологів, септичний аборт) ДВЗ-синдром (рідко)
Інфекція
Інфекційна діарея в дітей (Escherichia coli O157:H7), ниркова недостатність Гемолітично-уремічний синдром
Інфекція верхніх дихальних шляхів, артральгії, симптоматика з боку ШКК (зазвичай у дітей) Пурпура Шенляйн-Геноха
Вроджені/аутоімунні синдроми
Кровотеча з носа, ясен і менорагія (часто тривалістю все життя), але з негативними результатами лабораторного обстеження (протромбіновий час, активований частковий тромбопластиновий час) Хвороба фон Віллєбранда
Гіпермобільність суглобів з вивихами, підвищене розтягнення шкіри Синдром Елерса-Данлоса (колагеноз), інші хвороби сполучної тканини
Крововиливи в суглоби/м’які тканини в чоловіків Гемофілія A (фактор VIII) або B (фактор IX), дефіцит інших факторів згортання крові
Висипка у формі метелика, артральгії, ускладнений сімейний анамнез щодо аутоімунних захворювань Системний червоний вовчак
Телеангіектазії (на губах, язику, шкірі, у ШКК, носовій порожнині), кровотеча з носа Вроджена геморагічна телеангіектазія (синдром Ослера-Вебера-Ренду)
Вірусна інфекція; можливий безсимптомний перебіг або кровотеча зі слизових і шкіри при низькому рівні тромбоцитів Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (імунна тромбоцитопенічна пурпура)
Злоякісні пухлини
Лімфаденопатія, ниркова недостатність, спленомегалія Гематологічні злоякісні захворювання
Харчування
Зловживання алкоголем, асцит, гінекомастія, іктеричність склер, зірчасті ангіоми, спленомегалія Алкогольна хвороба печінки
Недостатнє харчування (фрукти та овочі) Дефіцит вітаміну C (цинга), дефіцит вітаміну K
Фізіологічні чинники / дія зовнішніх сил
Поява синців на верхній частині стегон і плечей (часто в жінок) Проста пурпура (легкий розвиток синців)
Дані про травму або нетипове розташування синців, яке не збігається з анамнезом; синці в дитини, яка не рухається; синці у формі об’єктів Фізичне насильство
Тонка шкіра з синцями темного кольору, часто в осіб старшого віку (найчастіше на розгинальній поверхні верхніх кінцівок) Сенільна пурпура
Пов’язана з вагітністю
Прееклампсія Гемоліз, підвищений рівень печінкових ферментів, синдром низького рівня тромбоцитів

Примітка. Багато симптомів можуть збігатися при різній патології. При підозрі на специфічну етіологію кровотечі слід виконати сфокусоване обстеження.

*Ця патологія характеризується комбінацією кровоточивості та підвищеного утворення згустків.

Методи оцінки тяжкості кровоточивості

Для оцінки суб’єктивного досвіду пацієнтів щодо тяжкості кровоточивості та утворення синців розроблено кілька анкет. Чутливість їх сягає 41–100%, а специфічність — 81–99%, відношення правдоподібності позитивного результату становить 2–71%, а прогностична цінність негативного результату перевищує 99% (Bowman M et al., 2008; Rodeghiero F et al., 2006). Для зменшення варіабельності між анкетами Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу (ISTH) розробило стандартизовану анкету для застосування в дітей та дорослих, яку подано в табл. 2 (Rodeghiero F et al.; 2010). (Повна безкоштовна версія анкети — за посиланням). На підставі результатів дослідження за участю 1040 дорослих та 328 дітей встановлено, що в нормі верхня межа індексу ISTH-BAT для чоловіків становить 3, для жінок — 5 і для дітей — 2 (Elbatarny M et al., 2014). Заповнення анкети медпрацівником або спеціально тренованим персоналом триває приблизно 20 хв. Незабаром з’явиться версія анкети, яку пацієнти зможуть заповнювати самостійно.

Таблиця 2. Анкета Міжнародного товариства з вивчення тромбозу та гемостазу для оцінки кровоточивості (за Rodeghiero F. et al., 2010)

Симптоматика (до моменту встановлення діагнозу) Сума балів
0* 1* 2 3 4
Кровотеча з носа Немає/незначна Більш як 5 разів на рік або тривалістю більш як 10 хв Потребувала лише консультації лікаря Потребувала тампонади, коагуляції або призначення антифібринолітиків Потребувала гемотрансфузії, замісної терапії (гемостатичних компонентів крові та рекомбінантного активованого VII фактору згортання крові) або призначення десмопресину
Дерматологічна симптоматика Немає/незначна Як мінімум 5 синців (>1 см) на ураженій поверхні Потребувала лише консультації лікаря Поширена Спонтанна гематома, яка потребувала гемотрансфузії
Кровотеча з невеликих ран Немає/незначна Більш як 5 разів на рік або тривалістю більш як 10 хв Потребувала лише консультації лікаря Гемостаз хірургічним шляхом Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Симптоматика з боку ротової порожнини Немає/незначна Наявна Потребувала лише консультації лікаря Гемостаз хірургічним шляхом або призначення антифібринолітиків Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Кровотеча з ШКК Немає/незначна Наявна (не пов’язана з виразкою, портальною гіпертензією, гемороєм або ангіодисплазією) Потребувала лише консультації лікаря Гемостаз хірургічним шляхом або призначення антифібринолітиків Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Гематурія Немає/незначна Наявна (макроскопічно) Потребувала лише консультації лікаря Гемостаз хірургічним шляхом або призначення препаратів заліза Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Екстракція зуба Немає/незначна Трапляється в 25% або меншій кількості маніпуляцій; не потребує інтервенцій Трапляється в більш як 25% маніпуляцій; не потребує інтервенцій Потребує ушивання або тампонади Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Оперативні втручання Немає/незначна Трапляється в 25% або меншій кількості маніпуляцій; не потребує інтервенцій Трапляється в більш як 25% маніпуляцій; не потребує інтервенцій Гемостаз хірургічним шляхом або призначення антифібринолітиків Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин
Менорагія Немає/незначна Потребувала лише консультації лікаря, заміна прокладок частіше, ніж кожні 2 год, утворення згустків та раптовий початок рясних виділень, або сума балів більш як 100 згідно з ілюстрованою діаграмою оцінки крововтрати§ Пропуск роботи/шкільного навчання більш як двічі на рік; антифібринолітики, гормони або препарати заліза Комбінована терапія антифібринолітиками та гормонами або наявна з часу менархе і триває більш як 12 місяців Гостра менорагія потребує госпіталізації та невідкладної терапії; гемотрансфузія або замісна терапія або десмопресин; або вишкрібання чи абляція ендометрію або гістеректомія
Кровотеча після пологів Немає/незначна Потребувала лише консультації лікаря, окситоцин або лохії тривають більш як 6 тижнів Препарати заліза або антифібринолітики Гемотрансфузія, замісна терапія, десмопресин або потребує огляду під знечуленням і/або введення внутрішньоматкового балона/тампона для тампонади матки Будь-яка маніпуляція, яка потребує реанімаційних заходів або оперативного втручання (наприклад, гістеректомія, перев’язування внутрішньої клубової артерії, емболізація маткової артерії, накладення швів)
Гематома м’язів Ніколи Після травми, лікування не потребує Спонтанно, лікування не потребує Спонтанно або після травми, потребує лікування десмопресином або замісної терапії Спонтанно або після травми, потребує оперативного втручання або гемотрансфузії
Гемартроз Ніколи Після травми, лікування не потребує Спонтанно, лікування не потребує Спонтанно або після травми, потребує лікування десмопресином або замісної терапії Спонтанно або після травми, потребує оперативного втручання або гемотрансфузії
Крововилив у ЦНС Ніколи Субдурально, будь-яка інтервенція Інтрацеребрально, будь-яка інтервенція
Інша кровотеча¶ Немає/незначна Наявна Потребувала лише консультації лікаря Хірургічний гемостаз, антифібринолітики Гемотрансфузія, замісна терапія або десмопресин

*Відмінність між 0 і 1 балом критично важлива: один бал означає, що симптом наявний в анамнезі пацієнта, але не відповідає критеріям присвоєння двох балів або вище.

Пацієнт звернувся за медичною допомогою і був скерований до вузького спеціаліста або призначено докладне лабораторне обстеження.

Наприклад, дають один бал, якщо відбулося 4 екстракції/операції, з яких тільки одна супроводжувалася кровотечею (25%); два бали дають, якщо одна екстракція супроводжувалася кровотечею (100%), якщо тільки одна з двох екстракцій (50%) супроводжувалася кровотечею або якщо тільки одна з трьох екстракцій (33%) супроводжувалася кровотечею.

§Якщо вже наявне в момент збору анамнезу.

Включає кровотечу із залишку пуповини, енцефалогематому, гематому щоки, викликану смоктанням під час грудного вигодовування/годування з пляшечки, крововилив кон’юнктиви та надмірну кровотечу під час обрізання або пункції вени. Якщо ця патологія трапляється в немовлят, незалежно від загальної суми балів показане докладне обстеження.


Анкета ISTH-BAT була розроблена передусім для виявлення вроджених розладів згортання крові, проте вона менш ефективна для діагностики вродженої патології функції тромбоцитів (чутливість = 49%; специфічність = 53%; співвідношення правдоподібності позитивного результату = 1,4). Тому при обґрунтованій підозрі на наявність розладів згортання крові показана консультація гематолога.

Сімейний анамнез

У пацієнтів з ускладненим сімейним анамнезом щодо підвищеної кровоточивості слід виключити хворобу фон Віллєбранда та гемофілію. Якщо в пацієнта запідозрено гемофілію, важливо розпитати про декілька поколінь і родичів другого ступеня, наприклад дядьків по матері. Проте негативний сімейний анамнез ще не дозволяє виключити генетичну патологію: приблизно в третини пацієнтів-гемофіліків сімейний анамнез не ускладнений. Аналогічно неускладнений сімейний анамнез не дозволяє виключити наявність хвороби Віллєбранда, оскільки на спадковість впливає неповна пенетрація та різна експресія генів. Докладний збір сімейного анамнезу особливо важливий у дітей, оскільки в них система згортання крові ще могла не стикатися з такими викликами, як оперативні втручання або стоматологічні маніпуляції.

Дія медикаментів

Для виключення кровотечі, зумовленої дією медикаментів, треба зібрати анамнез щодо прийому ліків та харчових добавок (табл. 3). Навіть якщо хворий справді приймає препарат, який може викликати синці або кровотечу, не можна виключити наявність первинної патології системи згортання крові. Деякі препарати клінічно показані, незважаючи на підвищену кровоточивість та утворення синців (наприклад, клопідогель [Плавікс] після стентування коронарних артерій). Слід обговорити переваги та ризики прийому таких медикаментів зі своїми пацієнтами. Якщо причиною кровотечі чи появи синців вважають дію певного препарату, але, незважаючи на його відміну, симптоматика утримується більш як 7–10 днів, показане подальше обстеження. Найчастіше кровотечу та появу синців викликають антитромбоцитарні препарати та антикоагулянти. Тромбоцитопенію, зумовлену дією медикаментів, слід запідозрити тоді, коли після відміни препаратів рівень тромбоцитів відновлюється, але потім знову знижується після відновлення прийому ліків. Хоча в пацієнтів з тромбоцитопенією, викликаною гепарином (внаслідок імунної реакції), можливе зниження рівня тромбоцитів, найчастіше ускладнення — тромбоз, а не кровотеча.

Таблиця 3. Медикаменти, які можуть викликати кровотечу або появу синців (за George JN, Aster RH, 2009)

Механізм дії Препарати
Інгібіція згортання крові Апіксабан (Eliquis)*, дабігатран (Pradaxa)*, еноксапарин*, гепарин, ривароксабан (Xarelto)*, варфарин*
Руйнування колагену Кортикостероїди
Інгібіція функції тромбоцитів Аспірин/НСПЗП*, клопідогрель*, риб’ячий жир, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Тромбоцитопенія Алкоголь, антибіотики (цефалоспорини, лінезолід [Зивокс], фурагін, пеніцилін, рифампіцин, сульфаніламіди, ванкоміцин), карбамазепін, хінін, тіазидові діуретики, вальпроєва кислота

* Найчастіше викликає кровотечу.

Фізикальне обстеження

Під час фізикального обстеження можна встановити причину кровотечі. У пацієнтів з спонтанними гемартрозами, крововиливами в м’язи або ретроперитонеальний простір слід запідозрити гемофілію або інші вроджені розлади згортання крові. Кровотеча із слизових та шкірних покривів (наприклад, петехії, кровотеча з носа, ясен, ШКК або сечостатевої системи) характерна для патології тромбоцитів. Гепатомегалія буває при печінковій недостатності, тоді як спленомегалія — при онкопатології або ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі (трапляється дуже рідко).

Лабораторне обстеження

Якщо індекс ISTH-BAT перевищує верхню межу норми для відповідної статі і віку, показане лабораторне обстеження. Коли загортальна система маленької дитини ще не стикалася з відповідними викликами, показанням для лабораторного обстеження може бути ускладнений сімейний анамнез. Початкове обстеження (розгорнутий загальний аналіз крові, протромбіновий час (ПЧ) і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)) допоможе виявити патологію функції тромбоцитів або системи згортання крові, й таким чином коло захворювань для диференціальної діагностики звузиться (див. рис. 1). Також варто визначити показники функції нирок та печінки.

Обстеження з приводу патологічної кровоточивості та утворення синців

img 1

Рис. 1. Алгоритм обстеження хворого з патологічною кровоточивістю та утворенням синців (за Rydz N., James PD., 2012; Gresele P., 2015).
* Цей тест повинен призначати тільки гематолог.

Мазок периферичної крові відіграє важливу роль для встановлення етіології кровоточивості. Передусім за його допомогою можна підтвердити тромбоцитопенію, оскільки автоматичні аналізатори часто недо- або переоцінюють кількість тромбоцитів, якщо їх розмір відрізняється від нормального. До того ж етиленедіамінтетраоцтова кислота (один з антикоагулянтів, які застосовують в автоматичних аналізаторах) може викликати псевдотромбоцитопенію внаслідок агрегації тромбоцитів. Зрештою, аналіз морфології та характеристик тромбоцитів може дати важливу інформацію щодо можливого злоякісного гематологічного захворювання або гіперпроліферативних розладів.

Нормальні показники протромбінового часу / активованого часткового тромбопластинового часу

Нормальні показники протромбінового часу/часткового тромбопластинового часу вказують на те, що каскад згортання крові не порушений, за винятком випадків легкого дефіциту факторів згортання крові. Тому подальше обстеження слід сфокусувати на оцінці активності тромбоцитів. Нині час кровотечі не вважають тестом вибору, оскільки він потребує багато часу персоналу і має низьку чутливість та специфічність. Аналізатор функції тромбоцитів (PFA-100), розроблений ще в 1990-х роках, автоматично оцінює процес агрегації тромбоцитів, пропускаючи кров пацієнта через дві мембрани. Хоча за допомогою апарата PFA-100 можна діагностувати тяжкі форми хвороби фон Віллєбранда, легші форми, які трапляються найчастіше при цьому захворюванні, можна пропустити, оскільки чутливість становить лише 61,5–71% (Rydz N, James PD., 2012). Крім того, чутливість апарата PFA-100 для діагностики патології функції тромбоцитів коливається в широких межах (24–81%). Тому застосування цього апарата для скринінгу хвороби фон Віллєбранда або розладів функції тромбоцитів не рекомендується Міжнародним товариством з вивчення тромбозу та гемостазу (ISTH).

Хвороба фон Віллєбранда (порушення агрегації тромбоцитів) — найчастіша причина вродженої коагулопатії. Тому, якщо показники протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу в межах норми, наступний крок полягає у визначенні антигену фактору фон Віллєбранда, активності фактору фон Віллєбранда (ристоцетин-кофакторна активність) і рівня фактору VIII. Якщо якийсь із цих показників патологічний — подальше обстеження повинне встановити вид хвороби фон Віллєбранда. Якщо результати скринінгу негативні, то тестом вибору для діагностики порушення функції тромбоцитів є оптична агрегометрія (Gresele P., 2015). Оскільки цей тест дорогий, його повинен призначати тільки гематолог.

Нормальні показники протромбінового часу / патологічні показники активованого часткового тромбопластинового часу

Подовжений показник часткового тромбопластинового часу при нормальному показнику протромбінового часу вказує на патологію внутрішнього шляху згортання крові. Наступний крок — виконати змішувальний тест АЧТЧ для виключення патології факторів згортання крові (VIII, IX і XI) на противагу інгібіторам факторів згортання крові: інгібітору VIII фактору та вовчакового антикоагулянту. Нормальну плазму змішують з плазмою пацієнта у співвідношенні 1:1 та повторно визначають рівень АЧТЧ. Якщо наявний дефіцит фактору згортання крові, АЧТЧ після змішування коригується і залишається скоригованим після інкубації, але якщо наявний інгібітор фактору згортання крові — після інкубації порушення АЧТЧ утримується. Для цих тестів немає стандартизованих методів або пограничних значень, тому чутливість і специфічність у різних лабораторіях можуть різнитися. Під час інтерпретації результатів важливо знати границі норми конкретної лабораторії.

Треба зазначити, що рівень фактору VIII може бути низьким у пацієнтів з хворобою фон Віллєранда на фоні дещо подовженого АЧТЧ. Тому для скринінгу цього захворювання варто призначити змішувальний тест (Yawn B et al., 2009).

Патологічні показники протромбінового часу / нормальні показники активованого часткового тромбопластинового часу

Подовжені показники ПЧ на фоні нормальних показників АЧТЧ трапляються рідко і вказують на патологію зовнішнього шляху згортання крові. Якщо ПЧ нормалізується після призначення вітаміну К, то причиною був дефіцит вітаміну К. Якщо ж ПЧ залишається подовженим, потрібно визначити рівень фактору VII.

Патологічні показники протромбінового часу / патологічні показники активованого часткового тромбопластинового часу

Подовження ПЧ і АЧТЧ характерне для печінкової недостатності, ДВЗ-синдрому або дефектів загальної ланки зовнішнього і внутрішнього шляху згортання крові. Показане обстеження відповідно до функції печінки (якщо ще не виконувалося), рівня фібриногену або окремих факторів згортання крові.

Показання для скерування до гематолога

Пацієнта слід скерувати до гематолога, якщо початкове лабораторне обстеження не дозволяє встановити патологію згортання крові, незважаючи на наявність переконливої клінічної підозри. Крім того, якщо під час передопераційного обстеження виявлено відхилення лабораторних показників, операцію слід відтермінувати до завершення обстеження або отримання консультації гематолога.

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Ballas M, Kraut EH. Bleeding and bruising: a diagnostic work-up. Am Fam Physician. 2008;77(8):1117–1124.
  2. Biss TT, Blanchette VS, Clark DS, et al. Quantitation of bleeding symptoms in children with von Willebrand disease: use of a standardized pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost. 2010;8(5):950–956.
  3. Bowman M, Mundell G, Grabell J, et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2008;6(12):2062–2066.
  4. Cattaneo M. Are the bleeding time and PFA-100 useful in the initial screening of patients with mucocutaneous bleedings of hereditary nature? J Thromb Haemost. 2004;2(6):890–891.
  5. Deforest M, Grabell J, Albert S, et al. Generation and optimization of the self-administered bleeding assessment tool and its validation as a screening test for von Willebrand disease. Haemophilia. 2015;21(5):e384–e388.
  6. Dilley A, Drews C, Miller C, et al. von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia. Obstet Gynecol. 2001;97(4):630–636.
  7. Dovlatova N. Current status and future prospects for platelet function testing in the diagnosis of inherited bleeding disorders. Br J Haematol. 2015;170(2):150–161.
  8. Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, et al.; Zimmerman Program Investigators. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia. 2014;20(6):831–835.
  9. George JN, Aster RH. Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:153–158.
  10. Gresele P; Subcommittee on Platelet Physiology. Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;13(2):314–322.
  11. Harrison P, Robinson M, Liesner R, et al. The PFA-100: a potential rapid screening tool for the assessment of platelet dysfunction. Clin Lab Haematol. 2002;24(4):225–232.
  12. Hayward CP, Harrison P, Cattaneo M, Ortel TL, Rao AK; Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Platelet function analyzer (PFA)-100 closure time in the evaluation of platelet disorders and platelet function. J Thromb Haemost. 2006;4(2):312–319.
  13. Neutze D, Roque J. Am Fam Physician. Feb 15;93(4):279-286.
  14. Hoyer LW. Hemophilia A. N Engl J Med. 1994;330(1):38–47.
  15. Israels SJ, Kahr WH, Blanchette VS, Luban NL, Rivard GE, Rand ML. Platelet disorders in children: a diagnostic approach. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(6):975–983.
  16. James AH, Ragni MV, Picozzi VJ. Bleeding disorders in premenopausal women: (another) public health crisis for hematology? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:474–485.
  17. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA. Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet. 1998;351(9101):485–489.
  18. Kershaw G, Orellana D. Mixing tests: diagnostic aides in the investigation of prolonged prothrombin times and activated partial thromboplastin times. Semin Thromb Hemost. 2013;39(3):283–290.
  19. Knol HM, Mulder AB, Bogchelman DH, Kluin-Nelemans HC, van der Zee AG, Meijer K. The prevalence of underlying bleeding disorders in patients with heavy menstrual bleeding with and without gynecologic abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(3):202.e1–202.e7.
  20. Konkle BA. Disorders of platelets and vessel walls. In: Harrison TR, Kasper DL, Fauci AS, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
  21. Lowe GC, Lordkipanidzé M, Watson SP; UK GAPP study group. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013;11(9):1663–1668.
  22. Neutze D, Roque J. Clinical Evaluation of Bleeding and Bruising in Primary Care. Am Fam Physician. 2016;93(4):279-286.
  23. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study [published correction appears in J Thromb Haemost. 2006;4(4):925]. J Thromb Haemost. 2005;3(12):2619–2626.
  24. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al.; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8(9):2063–2065.
  25. Rydz N, James PD. Approach to the diagnosis and management of common bleeding disorders. Semin Thromb Hemost. 2012;38(7):711–719.
  26. Srámek A, Eikenboom JC, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Intern Med. 1995;155(13):1409–1415.
  27. Yawn B, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician. 2009;80(11):1261–1268.