КОНСУЛЬТАНТ

Церебральна амілоїдна ангіопатія

(тематичний огляд)

ВСТУП

Церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА) — некурабельне судинне захворювання головного мозку, що погано діагностується прижиттєво, характеризується відкладенням амілоїду в невеликих за калібром артеріях, артеріолах, капілярах і венулах головного мозку та й найчастіше трапляється в літньому і старечому віці.

Амілоїд — це еозинофільна гіалінова речовина, яка добре забарвлюється на гістологічних препаратах барвником Конго червоним, що дало захворюванню другу назву — конгофільна ангіопатія (нині вживається рідко).

ЦАА є самостійним розладом з вибірковим ураженням судин головного мозку, яке не поєднується з системним або вісцеральним амілоїдозом. Розрізняють спадкові й спорадичні форми ЦАА, які мають однакові клінічні, морфологічні та нейровізуалізаційні прояви, однак перші дебютують приблизно на 20 років раніше. ЦАА різного ступеня виявляється і при хворобі Альцгаймера (ХА), причому, за деякими даними, її вираженість корелює з кількістю сенільних бляшок і нейрофібрилярних сплетень — морфологічних маркерів ХА. Подібність деяких нейрогістологічних ознак ЦАА і ХА дає підстави думати, що ці самостійні захворювання мають спільні фактори ризику та ланки патогенезу. Однак слід зазначити, що при ідіопатичній дегенеративній деменції альцгаймерівського типу амілоїд складається з 42 амінокислот і відкладається переважно в паренхімі мозку, тоді як при ЦАА він складається з 40 амінокислот і акумулюється в судинній стінці.

Історія вивчення ЦАА стосується початку XX століття, коли ця хвороба була виділена як самостійна нозологічна одиниця. Перші дослідження були присвячені морфологічним змінам у мозку, інтерпретація яких за відсутності молекулярних методів була не завжди достатньо обґрунтована. Вони не отримали необхідного продовження, і тільки в другій половині XX століття ЦАА знову привернула до себе увагу. Це було пов’язано з двома причинами: по-перше, було засвідчено, що захворювання є однією з найчастіших причин внутрішньомозкових крововиливів у хворих з нормальним АТ, особливо в літньому віці; по-друге, було встановлено, що ЦАА перебуває в тісній асоціації з мікроскопічними маркерами ХА. В середині 1980-х років почалося вивчення нейровізуалізаційних проявів ЦАА, а в 1990-ті роки були ініційовані молекулярно-генетичні дослідження. Інтенсивні клінічні, патологоанатомічні та нейровізуалізаційні дослідження лягли в основу розробки в 1996 р. критеріїв клінічної діагностики “достовірної”, “ймовірної” і “можливої” ЦАА. Цінність цих критеріїв полягає насамперед у тому, що вони були обґрунтовані патоморфологічно.

ПОШИРЕНІСТЬ

Поширеність ЦАА може бути оцінена за частотою характерних для неї лобарних (периферичних) крововиливів в осіб похилого віку. Частота симптоматичних лобарних крововиливів у хворих віком понад 70 років становить 30–40 випадків/100 тис. населення. Згаданий розлад є причиною 56–74% лобарних крововиливів. За морфологічними даними японських дослідників, ЦАА викликає 38% нетравматичних лобарних крововиливів, тобто рідше, ніж в Америці та Європі. Можливо, це пов’язано з вищою частотою в Японії артеріальної гіпертензії (АГ) і зумовлених нею крововиливів у мозок, а також тим, що дані були отримані в ході дослідження, що проводилося в 1979–1990 рр., коли контроль за рівнем артеріального тиску був недостатнім. З віком частота помірної та тяжкої ЦАА зростає, становлячи, за даними автопсії, 2,3% у віці 65–74 років, 8% — 75–84 років і 12,1% — у віці понад 85 років. K. Jellinger і співавт., вивчивши ретроспективно 1100 послідовних секцій в осіб старечого віку (середній вік — 78,3 ± 6,8 року), виявили ЦАА в 50%. Мабуть, ці автори враховували не тільки випадки тяжкої і помірної, а й легкої ЦАА. При ХА, згідно з автопсією 117 послідовних випадків, помірна або тяжка ЦАА була виявлена в 25,6%, причому в 5,1% випадків вона асоціювалася з внутрішньомозковим крововиливом.

ЦАА — захворювання осіб похилого та старечого віку, вона нерідко виникає на 6–7-му десятилітті життя. Середній вік хворих у морфологічно верифікованих випадках становив 73–79 років. На відміну від спорадичних випадків, спадкові форми захворювання дебютують раніше. Одні автори стверджують, що чоловіки і жінки страждають однаково часто, причому крововиливи в мозок (основне ускладнення ЦАА) розвиваються у них в одному й тому ж віці, інші — що серед таких пацієнтів переважають жінки.

НЕЙРОМОРФОЛОГІЯ

Морфологічна картина ЦАА характеризується сегментарним відкладенням амілоїду в лептоменінгеальних артеріях і судинах кори головного мозку. Уражаються артерії невеликого і середнього калібру, артеріоли, капіляри і венули, причому найбільш виражені зміни відзначаються в задніх відділах головного мозку порівняно з передніми. При мікроскопічному дослідженні відкладення амілоїду в судинній стінці може бути запідозрене вже при рутинному забарвленні гематоксиліном-еозином, яке виявляє згладженість нормальної структури судинної стінки через наявність гіалінового еозинофільного матеріалу. При фарбуванні Конго червоним амілоїд у судинній стінці виявляється краще. Він відкладається в середній (медії) і зовнішній (адвентиції) оболонках артерій, тоді як ендотелій залишається відносно інтактним. Структура судинної стінки може бути настільки змінена, що інколи стає важко відрізнити артерії від вен. Сегменти артерій, інфільтровані амілоїдом, можуть піддаватися фібриноїдній дегенерації і некрозу з розвитком локального розширення артерій і виникненням мікроаневризм. Наявність фібриноїдного некрозу вважається маркером тяжкої ЦАА. Порушення структури артеріальної стінки, зумовлене відкладенням амілоїду, особливо у випадках, що супроводжуються фібриноїдним некрозом, є джерелом крововиливів. Еластична мембрана в лептоменінгеальних артеріях відносно великого діаметра залишається збереженою. Іноді відкладення амілоїду призводить до стенозу просвіту судини, призводячи до розвитку вогнищ ішемії. Цей патологічний процес може викликати вторинні запальні зміни як у самій стінці, так і периваскулярно, що є основою для діагнозу ЦАА-асоційованого васкуліту. Гістологічні ознаки васкуліту нагадують ознаки при ревматоїдному артриті або гігантоклітинному ангіїті.

При електронно-мікроскопічному дослідженні судин при ЦАА були виявлені неправильно розташовані, нерозгалужені фібрили із середнім діаметром 7–9 нм, типові для всіх форм амілоїду. Фібрили заміщають клітини гладких м’язів медії і викликають відшарування внутрішньої еластичної і зовнішньої базальної мембран різного ступеня вираженості, іноді вони поширюються на паренхіму головного мозку. При морфологічному дослідженні церебральної речовини виявлено також плямисту деструкцію мієліну, гліоз, втрату білої речовини, крововиливи й інфаркти в корі, сенільні бляшки, котрі в частині випадків поєднуються з нeйpoфібpиляpними змінами в нейронах.

На рис. 1 графічно відображено деякі патоморфологічні зміни при ЦАА (джерело — https://www.researchgate.net/figure/41429809_fig3_Cerebral-amyloid-angiopathy-CAA-a-Ab-deposition-in-the-vessel-wall-of-leptomeningeal).

img 1

Рис. 1. Нейроморфологія ЦАА.
(a) Відкладення β-амілоїду в судинній стінці лептоменінгеальних артерій (A) та вен (V), а також у кіркових артеріях (стрілки).
(b) Капілярна ЦАА характеризується відкладенням β-амілоїду в основній оболонці капілярів кори (стрілки).
(c) Тяжка ЦАА, ускладнена крововиливом. В ураженій артерій наявні множинні аневризматичні розширення (стрілки). Відкладення β-амілоїду забарвлені червоним.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

Клініка ЦАА представлена скороминущими неврологічними симптомами, зумовленими поверхнево розташованими крововиливами, когнітивними порушеннями різного ступеня тяжкості й неврологічними симптомами васкулітного генезу. Захворювання легкого ступеня клінічно безсимптомне.

ЦАА є причиною первинних нетравматичних церебральних крововиливів приблизно в 10–20% хворих похилого віку; в літературі є чимало описів крововиливів у хворих віком 50–60 років. У старечому віці, згідно з морфологічними даними К. Jellinger і співавт., ЦАА є причиною 42,4% внутрішньомозкових крововиливів, в основному лобарних, причому тяжкість і поширеність захворювання в цих випадках більша, ніж при ЦАА, не ускладненій геморагіями. Більшість хворих з лобарними крововиливами, зумовленими ЦАА, не страждають на АГ. В цілому частота останньої при ЦАА не відрізняється від частоти в загальній популяції.

Характерною рисою крововиливів при ЦАА є їх периферична (кіркова або кірково-підкіркова) локалізація. В її основі, як вже зазначалося, лежить вибіркове ураження кортикальних і лептоменінгеальних артерій. Зазвичай геморагії розташовуються в лобній, тім’яній і тім’яно-потиличній областях. У рідкісних випадках вони виникають у мозочку або мозолистому тілі, тоді як крововилив у стовбур мозку нехарактерний для ЦАА. Розмір внутрішньомозкових крововиливів різний: від великих, що перебігають з клінікою інсульту, до невеликих і петехіальних, що виявляються тільки при магнітно-резонансній томографії (МРТ). У зв’язку з їх поверхневою локалізацією кров нерідко потрапляє в субарахноїдальний простір. У рідкісних випадках розвиваються ізольовані субарахноїдальні і субдуральні крововиливи.

Крововиливи при ЦАА часто перебігають без загальномозкових симптомів, у зв’язку з чим клінічно до проведення нейровізуалізаційного дослідження помилково може припускатися ішемічний характер інсульту. Відновлення порушених функцій у таких пацієнтів краще, а смертність нижча, ніж при крововиливах, зумовлених артеріальною гіпертензією. Ще однією характерною рисою геморагій при ЦАА є їх схильність до рецидивів, причому лобарна локалізація і сторона розвитку повторних крововиливів нерідко різні. Частота клінічно значущих рецидивів залежить від терміну спостереження за хворими і тяжкості захворювання. Крововиливи, зумовлені ЦАА, за наявних показань з хорошим ефектом можуть видалятися хірургічно.

Диференціальний діагноз крововиливів, зумовлених ЦАА, проводиться з геморагіями, пов’язаними з АГ. Останні найчастіше розташовуються в глибоких відділах півкуль головного мозку. Крім того, при диференціальному діагнозі слід мати на увазі, що лобарні крововиливи можуть бути зумовлені травмою, мальформацією, васкулітом, крововиливом у пухлину або зону інфаркту.

Минущі неврологічні симптоми порівняно з лобарними крововиливами є менш відомим клінічним проявом ЦАА. Вони представлені стереотипними, часто виникаючими вогнищевими неврологічними симптомами: локальною слабкістю в кінцівках, занімінням, парестезіями, зоровими порушеннями. В основі цих симптомів лежить скороминуща ішемія кори головного мозку, невеликі кіркові інфаркти або крововиливи. Ще одним “тимчасовим” проявом ЦАА є фокальні або вторинно генералізовані епілептичні напади, які можуть бути першим клінічним проявом хвороби. Згодом у деяких хворих у зоні мозку, топічно співвідносною із скороминущим неврологічним симптомом, можуть розвиватися лобарні крововиливи або з нею можуть бути пов’язані фокальні епілептичні напади.

Когнітивні порушення з швидко прогресуючою деменцією є ще одним клінічним проявом ЦАА. Вони належать до підкіркових варіантів і характеризуються сповільненням всіх видів психічної діяльності, порушенням виконавчих функцій за відсутності симптомів ураження вищих психічних функцій за вогнищевим типом. В їх основі лежить пошкодження білої речовини, причому перивентрикулярної, а не підкіркової. Це свідчить, що когнітивні розлади зумовлені пошкодженням довгих асоціативних волокон, що зв’язують між собою віддалені одна від одної ділянки кори головного мозку, а не коротких асоціативних волокон, що забезпечують контакт між суміжними ділянками. Крім того, має значення пошкодження проекційних волокон, які об’єднують структури різних рівнів головного мозку. Когнітивні порушення можуть бути першим клінічним проявом захворювання або виявлятися після розвитку крововиливу. Їх спостерігають більш ніж у 40% хворих з крововиливами на фоні ЦАА.

Причиною пошкодження білої речовини мозку при цьому захворюванні є його гіпоперфузія. Вона спричинена порушенням реактивності артерій кори головного мозку, від яких відходять судини, що забезпечують кров’ю білу речовину. Цей процес пов’язаний з некрозом гладких м’язових клітин і вазоактивною дією амілоїдного білка. Крім того, має значення звуження просвіту кіркових артерій через відкладення в них амілоїду. Тяжкість пошкодження білої речовини корелює з вихідною кількістю лобарних крововиливів, включаючи мікрогеморагії, і підвищеним ризиком рецидиву. Це є непрямим підтвердженням того, що в основі таких крововиливів і ураження білої речовини лежить єдиний патологічний процес — ЦАА. Роль останньої в пошкодженні білої речовини півкуль головного мозку підтверджується морфологічним дослідженням як спорадичних, так і спадкових випадків.

При нейровізуалізаційному дослідженні ураження білої речовини при ЦАА представлене лейкоареозом, що нагадує хворобу Бінсвангера. Диференціально-діагностичне значення має виявлення поряд з лейкоареозом крововиливів різної давності в корі і підкірковій білій речовині, що патогномонічно для цих пацієнтів.

Оскільки можлива асоціація ЦАА з ХА, постає питання про потенційну роль останньої в генезі когнітивних порушень при ЦАА. Проведені морфологічні дослідження засвідчили відсутність зв’язку когнітивних розладів при ЦАА зі змінами, характерними для ХА. Крім того, когнітивні порушення при ЦАА не асоціюються з кірковою атрофією і АРОЕ ε4 алелем — фактором ризику ХА.

Одним із проявів ЦАА є неврологічні порушення, пов’язані з розвитком імунного запалення у відповідь на відкладення амілоїду в судинах (клінічні, морфологічні та нейровізуалізаційні прояви в цих випадках схожі на менінгоенцефаліт, що розвивається у деяких хворих на бронхіальну астму, імунізованих амілоїдом). Вік хворих із запальними змінами, зумовленими ЦАА, дещо нижчий, ніж у типових випадках. Аналіз 14 морфологічно верифікованих випадків ЦАА, ускладненої імунним запаленням, засвідчив, що захворювання майже завжди дебютує гострим розвитком когнітивних порушень, епілептичними нападами, болями голови, а не крововиливами. МРТ демонструє великі зливні асиметричні вогнища, розташовані в субкортикальній білій речовині, що часто залучають кору головного мозку. У Т2-зваженому режимі вогнища представлені сигналом підвищеної інтенсивності, характеристики якого відповідають вазогенному набряку. Більш ніж у половині випадків відзначається добрий клінічний ефект і зменшення розміру вогнищ за даними нейровізуалізації при імуносупресивній терапії (кортикостероїди або їх комбінація з циклофосфаном). В інших випадках початкове поліпшення після відміни імуносупресорів змінюється рецидивом захворювання або з самого початку лікування не дає ефекту. В експерименті на клітинах гладких м’язів судин мозку людини засвідчено, що дексаметазон не впливає на відкладення амілоїдного білка, але зменшує викликане останнім підвищення рівня інтерлейкіну-6 і матриксної металопротеїнази, які сприяють розвитку запалення і порушенню неперервності судинної стінки. Нестероїдні протизапальні препарати такого ефекту не мають. З плином часу в зоні запальних змін мозку може розвинутися лобарний крововилив. Залишається не зовсім зрозумілим, чому запальні зміни розвиваються не у всіх хворих з ЦАА. Припускають, що це пов’язано з генотипом аполіпопротеїну Е (АРОЕ). Так, у 77% хворих із запальною ЦАА порівняно з 5% хворих з клінічно значущим незапальним варіантом хвороби виявляли АРОЕ ε4/ε4 генотип. Він асоціюється з підвищеним відкладенням амілоїду в судинах і, можливо, специфічно впливає на імунну відповідь.

ДІАГНОСТИКА

При встановленні діагнозу ЦАА велику роль відіграють нейровізуалізаційні дослідження, оскільки вони дозволяють виявити характерні для неї крововиливи в кірково-підкірковій ділянці. Комп’ютерна томографія (КТ) є методом вибору для діагностики гострих кіркових геморагій, які можуть супроводжуватися субарахноїдальними, субдуральними і шлуночковими крововиливами. МРТ — метод вибору для діагностики невеликих кіркових крововиливів або ішемічних вогнищ. Велике значення у виявленні крововиливів, особливо давніх, має МРТ в режимі градієнтного ехо. Посилюючи “випадання” сигналу, викликане відкладенням залізовмісних продуктів, цей режим дозволяє виявити клінічно безсимптомні крововиливи невеликого розміру, що не виявляються в стандартних режимах. Порівняно з КТ і МРТ в стандартних режимах МРТ-градієнтне ехо підвищує частоту виявлення внутрішньомозкових геморагій з 28 до 73%, що надзвичайно важливо для клінічної діагностики ЦАА.

МРТ в режимі градієнтного ехо допомагає також оцінити субклінічне прогресування захворювання, на що вказує виявлення нових клінічно безсимптомних крововиливів. За даними S. Greenberg, повторна МРТ через 1,5 року виявляє від 1 до 10 нових невеликих крововиливів у хворих з ЦАА, причому їх кількість більша у випадках з великою вихідною кількістю вогнищ.

При нейровізуалізаційному дослідженні, як вже зазначалося, виявляється ще одна характерна ознака ЦАА — ураження білої речовини. За даними Е. Smith і співавт., воно наявне у 77% хворих, причому у 32% — виражене значною мірою. Найбільш чітке пошкодження перивентрикулярної білої речовини спостерігається в задніх відділах півкуль головного мозку.

На рис. 2–6 зображено головний мозок пацієнта із спорадичним варіантом ЦАА в різних томографічних режимах (джерело — http://www.ruralneuropractice.com/article.asp?issn=0976-3147;year=2011;volume=2;issue=1;spage=87;epage=91;aulast=Bano).

img 2

Рис. 2. Аксіальна КТ демонструє велику праву лобарну гематому тім’яної ділянки із незначною компресією задніх відділів гомолатерального бічного шлуночка та дифузним лейкоареозом.

img 3

Рис. 3. T1-зважена МРТ демонструє підгостру гематому правої тім’яної зони й асоційовану гіпоінтенсивність сигналу від білої речовини. Також наявна легка сенільна генералізована церебральна атрофія.

img 4

Рис. 4. T2-зважена МРТ демонструє дифузні, асиметричні, зливні (3 стадія), супратенторіальні гіперінтенсивні сигнали, більш виражені справа із залученням як перивентрикуляної білої речовини, так і підкіркових U-волокон (подвійні стрілки). Також видно множинні точкові (1 стадія) гіперінтенсивні вогнища (одиничні стрілки) в лобно-тім’яних зонах з обох боків і базальних ядрах зліва.

img 5

Рис. 5. МРТ у режимі FLAIR демонструє лобарну гематому із неправильними межами та супратенторіальні гіперінтенсивні сигнали від білої речовини, співвідносні з тими, що видно в T2-зваженому режимі.

img 6

Рис. 6. T2-зважена МРТ в режимі градієнтного ехо демонструє множинні локальні відкладення гемосидерину (старі мікрогеморагії) в кіркових та підкіркових зонах правої лобно-скроневої частки (товста стрілка, спрямована вниз), а також одиничний свіжий дрібний крововилив у лівій задньо-лобній ділянці (товста стрілка, спрямована вгору). Крім того, лінійні зони ослаблення сигналу (тонкі стрілки) по сусідству з великою первинною лобарною гематомою (подвійна стрілка) дають підстави думати про субарахноїдальний гемосидероз.


Церебральна контрастна артеріографія не має значення при уточненні діагнозу ЦАА, тому що звичайно не виявляє патологічних змін у зв’язку з ураженням артерій невеликого калібру.

У прижиттєвій діагностиці хвороби важливою є позитронно-емісійна томографія з використанням піттсбурзького компонента В, який зв’язує амілоїд і тому переважно накопичується в потиличних частках головного мозку — ділянці найбільшої вираженості ЦАА.

Біопсія головного мозку є вирішальною в постановці діагнозу ЦАА. Однак ця прижиттєва процедура в діагностично складних випадках має свої обмеження і труднощі. По-перше, розподіл ЦАА має сегментарний, плямистий характер, в зв’язку з чим навіть при тяжкій формі захворювання біоптат може бути отриманий з ділянки кори мозку, що не містить патологічних змін. По-друге, невелике відкладення амілоїду в основному відзначається у практично здорових осіб похилого віку. Специфічним для крововиливів, патогенетично пов’язаних з ЦАА, є наявність васкулопатії, яка характеризується відкладенням амілоїду в поєднанні з фібриноїдним некрозом і розривами стінок судин. Чутливість і специфічність біопсії підвищується при більш молодому віці хворого, більшій кількості досліджених судин і присутності в біоптаті судин м’якої мозкової оболонки.

Критерії клінічної діагностики хвороби розробила група дослідників на чолі з S. Greenberg. Згідно з ними, виділяють три ступені достовірності діагнозу: “достовірна”, “ймовірна” і “можлива” ЦАА. Ці критерії ґрунтуються на особливостях крововиливів у таких хворих з урахуванням їх множинності і розташування в корі, кірково-субкортикальних і лобарних ділянках головного мозку.

Діагноз “достовірної” ЦАА ставлять на основі патоморфологічного дослідження, що виявляє крововиливи типової локалізації і тяжку ЦАА за відсутності інших діагностично значущих ушкоджень мозку.

“Ймовірною” ЦАА вважають на основі клінічних даних і морфологічного дослідження біоптатів головного мозку або видаленої під час операції внутрішньомозкової гематоми, яке демонструє лобарні, кіркові, кірково-субкортикальні крововиливи і досить виражену ЦАА. При цьому інші діагностично значущі пошкодження головного мозку відсутні. Діагноз ймовірної ЦАА може бути також встановлений на основі клінічних та нейровізуалізаційних даних, які виявляють численні крововиливи зазначеної вище локалізації в осіб віком 55 років і вище за відсутності інших потенційних причин крововиливів (черепно-мозкова травма в анамнезі, ішемічний інсульт з вторинним крововиливом, пухлина головного мозку, судинна мальформація, васкуліт, коагулопатія).

Діагноз “можливої” ЦАА ставлять на основі клінічних та нейровізуалізаційних даних, які свідчитимуть про один крововилив типової локалізації у хворих віком 55 років і більше за відсутності інших потенційних причин крововиливу, зазначених вище.

Надійність розроблених критеріїв була підтверджена порівнянням АРОЕ ε2 і ε4 алелів у хворих з діагностованою клінічно і верифікованою патоморфологічно ЦАА — частота їх виявилася подібною і значно перевищує частоту серед осіб похилого віку та у хворих з крововиливами, зумовленими АГ. Крім того, цінність розроблених критеріїв була продемонстрована верифікованими патоморфологічно випадками.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез ЦАА повністю не з’ясовано. Згідно з експериментальними дослідженнями, джерелом відкладення судинного амілоїду є 42-амінокислотний амілоїд. Порушення його розщеплення, наслідком чого є накопичення амілоїду, що складається з 40 амінокислот, який вибірково відкладається в судинах, призводить до розвитку ЦАА. Припускають, що з позаклітинного простору мозку амілоїд потрапляє в клітини гладких м’язів судинної стінки через ліпопротеїновий шлях. На відкладення амілоїду в судинній стінці та її деструкцію може впливати запалення, пов’язане з експресією цитокінів.

Амілоїдний білок, що відкладається при ЦАА, гетерогенний за своїм складом, але частіш за все він представлений β-амілоїдом, що складається з 40 амінокислот, на відміну від β-амілоїду при ХА, що включає 42 амінокислоти. До інших амілоїдних білків, ідентифікованих при ЦАА, належать цистатин С, пріоновий білок, транстиретин, гелсолін та ін. Спадкові форми захворювання зумовлені мутацією генів, що кодують ці білки або їх попередників. Спорадична ЦАА поєднується з генним поліморфізмом кількох білків: АРОЕ, пресеніліну I, al-антихімотрипсину і неприлізину — ферменту, який бере участь у деградації β-амілоїду і мультифункціонального цитокіну (трансформуючого фактору росту β1), залученого до відкладення β-амілоїду.

Генотип АРОЕ розглядають як генетичний фактор ризику ЦАА, хоча він не є ні чутливим, ні специфічним для цього захворювання. Ген АРОЕ представлений алелями ε2, ε3 і ε4, причому в популяції найчастіше трапляється алель ε3. Дослідження генотипу АРОЕ в морфологічно верифікованих випадках ЦАА, ускладненої крововиливами, засвідчило, що частота алелів АРОЕ ε2 і ε4 значно вища, ніж у цілому в популяції або контрольних групах, що дозволяє розглядати їх як фактор ризику розвитку хвороби. При цьому у хворих з ймовірною ЦАА, які є носіями АРОЕ ε2 або ε4 генотипу, внутрішньомозкові крововиливи розвиваються на 5–7 років раніше, ніж у носіїв ε3/ε3 генотипу, що також вказує на асоціацію генотипу з тяжкістю захворювання. Найбільш ранній дебют крововиливів відзначається у хворих з рідкісним ε2/ε4 генотипом, на підставі чого припускають, що комбінація двох чинників ризику може більшою мірою підсилювати розвиток захворювання. Незважаючи на чітку асоціацію між ЦАА і генотипом АРОЕ ε2/ε4, третина хворих з морфологічно верифікованою ЦАА не є його носіями, тому цей показник не включений до Бостонівських критеріїв діагностики цієї хвороби.

Слід відзначити, що АРОЕ ε4 алель є фактором ризику і ХА, тоді як ε2 алель, на відміну від ЦАА, виявляється рідше. На цій підставі вважають, що перший з них потенціює розвиток ХА, а другий має протекторну дію.

Останніми роками засвідчено, що провідним фактором ризику для ЦАА є АРОЕ ε2 алель. Він асоціюється з підвищеними ризиком розвитку і частотою внутрішньомозкових крововиливів, васкулопатії і фібриноїдного некрозу, зумовленого відкладенням амілоїду, а також ураженням білої речовини. Все це дозволяє припустити роль АРОЕ ε2 в розвитку судинних ушкоджень при ЦАА. Певне значення в розвитку ЦАА відводиться цитокінам, супероксидним радикалам та імунним реакціям.

ПРОФІЛАКТИКА І ЛІКУВАННЯ

Нині ЦАА вважається некурабельним захворюванням. Тому може йтися лише про симптоматичну терапію, але і в цьому випадку повинна бути взята до уваги можливість церебральних крововиливів, тому таким хворим протипоказане призначення антикоагулянтів і антиагрегантів (навіть за наявності миготливої аритмії). Потенційні підходи до профілактики ЦАА включають блокування продукції і відкладення амілоїду в судинній стінці й пов’язаних з ними змін: пригнічення відщеплення амілоїдного білка від прекурсора, потенціювання його розщеплення, застосування антагоністів вазоактивних цитокінів, інгібування зв’язування амілоїдного білка з аполіпопротеїном Е або судинним позаклітинним матриксом, гальмування токсичності амілоїдного білка, застосування протизапальних засобів.

На закінчення ще раз слід підкреслити, що ЦАА характеризується відкладенням амілоїду в лептоменінгеальних і кіркових артеріях і трапляється головним чином у похилому і старечому віці, нерідко є причиною лобарних крововиливів (особливо в осіб з нормальним АТ), когнітивних порушень і епілептичних нападів, про що необхідно пам’ятати при диференціальному діагнозі.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Berlit P, Keyvani K, Krämer M, Weber R. Cerebral amyloid angiopathy and dementia. Nervenarzt. 2015 Oct;86(10):1248-54.
  2. Boulouis G, Charidimou A, Greenberg SM. Sporadic Cerebral Amyloid Angiopathy: Pathophysiology, Neuroimaging Features, and Clinical Implications. Semin Neurol. 2016 Jun;36(3):233-43.
  3. Carare RO, Hawkes CA, Jeffrey M, Kalaria RN, Weller RO. Review: cerebral amyloid angiopathy, prion angiopathy, CADASIL and the spectrum of protein elimination failure angiopathies (PEFA) in neurodegenerative disease with a focus on therapy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2013 Oct;39(6):593-611.
  4. Charidimou A, Song M. Evolving trends in cerebral amyloid angiopathy research themes: insights from medical subject heading analysis. J Neurol Sci. 2015 Oct 15;357(1-2):341-2.
  5. Cupino TL, Zabel MK. Alzheimer’s silent partner: cerebral amyloid angiopathy. Transl Stroke Res. 2014 Jun;5(3):330-7.
  6. Esiri M, Chance S, Joachim C, Warden D, Smallwood A, Sloan C, Christie S, Wilcock G, Smith AD. Cerebral amyloid angiopathy, subcortical white matter disease and dementia: literature review and study in OPTIMA. Brain Pathol. 2015 Jan;25(1):51-62.
  7. Gahr M, Nowak DA, Connemann BJ, Schönfeldt-Lecuona C. Cerebral Amyloidal Angiopathy--a disease with implications for neurology and psychiatry. Brain Res. 2013 Jun 26;1519:19-30.
  8. Illsley A, Ramadan H. Cerebral amyloid angiopathy: a transient ischaemic attack mimic. Clin Med (Lond). 2014 Jun;14(3):255-9.
  9. Reijmer YD, van Veluw SJ, Greenberg SM. Ischemic brain injury in cerebral amyloid angiopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Jan;36(1):40-54.
  10. Skeik N, Porten BR, Delgado Almandoz JE, Uittenbogaard KM, McDonald W. A unique case report of cerebral amyloid angiopathy with literature review. Ann Vasc Surg. 2014 Jul;28(5):1316.e1-6.
  11. Tai LM, Thomas R, Marottoli FM, Koster KP, Kanekiyo T, Morris AW, Bu G. The role of APOE in cerebrovascular dysfunction. Acta Neuropathol. 2016 May;131(5):709-23.
  12. Wilson D, Charidimou A, Werring DJ. Advances in understanding spontaneous intracerebral hemorrhage: insights from neuroimaging. Expert Rev Neurother. 2014 Jun;14(6):661-78.
  13. Wu Y, Chen T. An Up-to-Date Review on Cerebral Microbleeds. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Jun;25(6):1301-6.
  14. Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy: emerging concepts. J Stroke. 2015 Jan;17(1):17-30.
  15. Yamada M. Brain hemorrhages in cerebral amyloid angiopathy. Semin Thromb Hemost. 2013 Nov;39(8):955-62.