КОРИФЕЇ МЕДИЦИНИ

Костянтин фон Економо

1. ВСТУП

На початку 20 століття німецькомовні дослідні та навчальні інституції домінували в європейській медичній науці. Якщо тоді неврологію не вивчали як окрему спеціальність, а лише як елемент психіатрії, кілька корифеїв сприяли розділенню цих споріднених сфер. Одним з них був барон Костянтин фон Економо, котрого знають головним чином за перший опис летаргічного енцефаліту, хоча водночас він заклав основи нейрофізіології сну, а також гістології та анатомії кори головного мозку. Сміливість та допитливість дослідника в науці супроводжували не менш значними досягненнями у світі авіації.

Цього року минає 140 років від дня народження Костянтина фон Економо, і це добра нагода ще раз розглянути його внесок у розвиток різних аспектів медицини (рис. 1).

Він народився 21 серпня 1876 року в румунському місті Браїла. Його родина мала частково грецьке походження і в 1877 році переїхала до Трієста. Тоді це процвітаюче портове місто перебувало під управлінням Габсбургів і в його німецькомовних школах молодий чоловік одержав початкову освіту. Спочатку фон Економо цікавився інженерною справою, але згодом, у 1895 р. вступив на медичний факультет Віденського університету. Після його закінчення в 1901 р. він назавжди захопився австрійською гуманістичною культурою, її класичною літературою, філософією та мистецтвом.

Медичний факультет Віденського університету на початку 20 століття славився плеядою визначних клініцистів та науковців, серед яких були імена Майнерта, Нотнагеля і Більрота. Відомими представниками гістологічної школи були Теодор Майнерт, Йозеф Шаффер, Віктор Ебнер, Зигмунд Екснер і Гайнріх Оберштайнер. Будучи ще студентом, Економо навчився готувати гістологічні препарати та забарвлювати їх. Перед закінченням університету він навіть опублікував працю про особливості ультраструктури гіпофіза в птахів, а через рік після одержання медичного диплома завершив дослідження, присвячене трактам головного мозку, що регулюють жування і ковтання.

Вже на ранній стадії своєї кар’єри молодий дослідник демонстрував особливу ретельність при виконанні експериментів на тваринах та практикуванні мікроанатомічних методик. Його прагнення досконалості в усьому визначило вибір напряму післядипломного навчання — неврологія і психіатрія. Їх освоєння включало роботу під керівництвом багатьох визначних фахівців того часу — невролога Шарко (Париж, 6 місяців), нейроанатома Бете (Страсбург, 6 місяців), психіатра Креппеліна (Мюнхен, 6 місяців), після чого Економо завершив свої спеціалізовані студії в Берліні за сприяння Оппенгайма і Цієна. Після повернення до Відня молодий лікар став добровільним асистентом Юліуса Вагнер-Яурегга — в майбутньому лауреата Нобелівської премії 1927 р. за використання піротерапії з допомогою інокуляції збудником малярії для лікування паралітичної деменції при нейросифілісі. Слід зазначити, що й Економо тричі висували на цю премію.

Він залишився вірний як своїй alma mater, де спочатку одержав пост доцента (1913 р.), а потім і професора (1920 р.), так і науковим дослідженням, відмовившись від крісла завідувача кафедри, коли його наставник Вагнер-Яурегг пішов у відставку.

Вчений опублікував понад 150 статей і книг. Його ранні дослідження зосередилися на нейроанатомії і фізіології середнього мозку, шляхах трійчастого нерва, хореїчній геміплегії, пухлинах моста, анатомії жування та ковтання.

Все раптово закінчилося 21 жовтня 1931 р., коли через кілька місяців після відкриття власної лабораторії у Відні дослідник помер у віці 55 років внаслідок інфаркту міокарда та супутньої емболії мозкових судин.

На його честь в Австрії було випущено поштову марку в 1976 р., а з 1966 р. бюст Економо встановлено у дворі аркад (Arkadenhof) Віденського університету.

2. ВНЕСОК ЕКОНОМО В РОЗУМІННЯ РУХОВИХ РОЗЛАДІВ

2.1. Анатомія жування та ковтання

Протягом 1900-1903 рр. дослідник працював на кафедрі фізіології під керівництвом проф. З. Екснера, надихаючись працями Л. Реті, котрий ще в 1893 році спостерігав, що електростимуляція кори головного мозку в кроликів спричиняла серії ритмічних жувальних та ковтальних рухів, а також припустив існування прямих структурних контактів між кортикальними зонами великих півкуль і моторними ядрами, котрі безпосередньо іннервують м’язи обличчя. Економо вирішив проаналізувати ці анатомічні зв’язки з допомогою забарвлення сріблом. Після висікання кіркової ділянки, відповідальної за жування, він продемонстрував дегенеративні зміни у внутрішній капсулі та ніжках мозку, причому невеликий пучок підходив до переднього таламічного горбка, далі входячи в зовнішню медулярну пластинку і закінчуючись у вентральному ядрі таламуса. Частина волокон, що зазнала дегенерації, йшла до субталамічного ядра, чорної речовини і покришки стовбура. В мості дослідник знайшов дегенеровані волокна, котрі й входили як у контралатеральні, так гомолатеральні ядра трійчастого нерва. Він дійшов висновку, що процеси жування та ковтання опосередковуються пірамідним трактом та екстрапірамідними ядрами (зокрема, чорною речовиною), котрі скоріш за все відіграють ключову роль в автоматизації, координації та етапності жувальних рухів та ковтання. Останні дослідження з допомогою функціональної МРТ та на тваринних моделях підтвердили роль чорної речовини при довільному ковтанні й автоматизмі м’язів рота. Економо був одним з перших, хто звернув увагу на специфічні моторні функції цього ядра. Лише через 17 років К. Третяков виявив зв’язок між руховими симптомами хвороби Паркінсона та дегенерацією нейронів чорної речовини.

2.2. Анатомія і фізіологія середнього мозку: експериментальні підходи

У 1909 р. К. фон Економо і Й.П. Карплус опублікували результати своїх експериментів з пересікання пірамідного шляху в котів та мавп на рівні ніжок головного мозку. Автори докладно описали моторні та поведінкові порушення внаслідок цих пошкоджень та анатомічний розподіл результуючих дегенеративних змін із допомогою забарвлення зі сріблом. Так, пересікання ніжок у котів асоціювалося із певною незграбністю контралатеральних кінцівок. Що стосується макак, то в них аналогічні пошкодження спричиняли контралатеральний геміпарез, котрий, проте, за кілька днів регресував. Стимуляція рухової зони кори в обох видів експериментальних тварин після завдання згаданого вище пошкодження викликала рухи очей, мімічних м’язів та кінцівок. Спостерігалися також епілептичні судоми. Резюмуючи результати, обидва вчені припустили існування шляху поза межами ніжок мозку (кірково-покришкового), котрий підтримує моторні функції у філогенетично зворотному порядку після повного пошкодження пірамідного тракту. Ця гіпотеза була підтверджена фактом тонічної ригідності в чотирьох кінцівках після випадкового пошкодження медіо-латеральної ділянки покришки внаслідок експериментального пересікання ніжок мозку, котра не змінювалася при стимуляції моторної кори фарадичним струмом. Спостереження було цікавим у контексті експериментального підходу і гіпотези про існування утворів між середнім і спинним мозком (у стовбурі), котрі, власне, і спричиняли тонічну ригідність. Разом із висновками Пробста експерименти Економо та Карплуса спростували твердження Левандовського, що всі рухові імпульси проходять через ніжки мозку. Останні дослідження підтвердили факт існування кортико-покришкового шляху, котрий починається із первинної моторної, премоторної і додаткової моторної кори й закінчується у педункуло-понтинному ядрі. Його функції повністю не зрозумілі. Разом з тим, дослідження на тваринах із експериментальними моделями хвороби Паркінсона та прогресуючого над’ядерного паралічу засвідчили, що згадане ядро відіграє ключову роль у поступальному контролі, ході, а також ініціації та модуляції програмованих рухів. Що стосується експериментів Економо, де трьом котам із його дослідження пересікали ніжки мозку із випадковим пошкодженням червоного ядра та суміжних утворів, то в них спостерігали хореоатетоїдні рухи при посиленні електростимуляції в інтервалі 1–3 тижнів від початку дослідження. Автори також бачили явища компульсивної поведінки при однобічному ураженні заднього поздовжнього пучка, що було сумірним із результатами Антона, Гальбана, Іфельда та Бонхефера. В другій частині своєї статті вчені намагалися простежити хід дегенерованих волокон від зон ураження. Виявивши низхідну дегенерацію волокон Тюрка (скронево-мостового шляху) в бічній зоні ніжок мозку, вони підтвердили ідеї Дежеріна, Левандовського і Пробста, що волокна цього тракту починаються в корі скроневої частки і приєднуються до пірамідного шляху в ділянці субталамічного ядра. Крім того, Економо та Карплус підтвердили попередні спостереження Пробста, що волокна пірамідного шляху відгалужуються від нього на рівні нижньої половини олив, пересікають середню лінію стовбура і наближаються до контралатерального вірьовчастого тіла. Дегенерація волокон пірамідного шляху поблизу переднього рогу сірої речовини спинного мозку дає підстави припустити наявність безпосереднього зв’язку між корою та нижніми мотонейронами, що тоді залишалося неясним. Новим було також те, що волокна ніжок мозку рухаються гомо- і гетеролатерально через верхні ніжки мозочка до його півкуль і задніх відділів хробачка (мозково-мозочковий тракт). Крім того, автори описали шлях від середнього мозку, котрий проектується вентро-латерально, до заднього поздовжнього пучка по сусідству із ядром шва і нижніх відділів олив.

2.3. Постгеміплегічна хорея

У 1910 р. Економо описав 71-річного пацієнта, в котрого через один день після розвитку вираженого скороминущого лівобічного геміпарезу, тактильної гемігіпестезії і нечіткості мови виникла лівобічна хорея і гемібалізм, котрі чітко погіршувалися при мовленні і цілеспрямованих рухах. При подальшій автопсії виявлено крововилив у субталамічну ділянку із залученням чорної речовини, вентральних відділів таламуса, внутрішньої капсули і ніжок мозку (рис. 2). Як раніше описали Нотнагель, Бехтерев, Гаммонд, Говерс, Монаков і Бонхефер, пошкодження цієї зони може спричиняти геміхорею. Що стосується Економо, то наявність структурного або іритативного пошкодження будь-де між корою і мостом є більш доречними для розвитку котралатеральної геміхореї, атетозу або балізму порівняно із більш специфічною локалізацією ураження. Останні дослідження свідчать, що симптоматична хорея виникає при різному розміщенні патологічного процесу. Монаков, Бонхефер, Пінелес, Гальбан і Інфельд припустили, що коли мезодіенцефальні мішені аферентних стимулів пригнічуються внаслідок пошкодження або під дією іритативних імпульсів з навколишніх ділянок, тоді неадекватні висхідні імпульси досягають кори, спричиняючи компенсаторну імпульсацію вздовж кортикоспінального тракту, наслідком чого є мимовільні рухи. Найостанніші результати, одержані різними вченими, підтверджують, що порушення чутливості, зокрема через залучення ворітного механізму, а також порушення сенсорно-моторної інтеграції сприяють формуванню хореї, дистонії та тиків. Проте на основі своїх попередніх експериментів на тваринах Економо заперечував, що гіперкінези пов’язані з розладами чутливих функцій, а, власне, хорея виникає внаслідок залучення компенсаторних механізмів у кортикоспінальному тракті. На думку дослідника, доцентрові механізми недостатні для розвитку хореї, лише ураження еферентних шляхів, зокрема в екстрапірамідній системі, включаючи верхні ніжки мозочка, червоне і субталамічне ядра, пластину чотиригорб’я, чорну речовину і таламус, можуть розбалансувати контакти між корою та згаданими центрами і стати тригером автономних підкіркових моторних феноменів. Його гіпотеза була сумірна з ідеями Антона, Пінелеса і Бонхефера, котрі інтерпретували хорею як моторний феномен розгальмування, що онто- та філогенетично походить із структур нижче пірамідного шляху на рівні покришки і верхніх ніжок мозочка. Сучасні концепції функціонування базальних гангліїв ґрунтуються на пригніченні гальмівної імпульсації від внутрішньої частки блідої кулі до моторних ділянок таламуса, внаслідок чого посилюється нейрональна активність між таламусом і корою, що в дечому сумірно з висновками Економо.

2.4. Хвороба Вільсона, еферентні шляхи стріо-палідарної системи і “стріарний синдром”

У 1918 р. Економо опублікував результати дослідження 15-річного пацієнта із швидко прогресуючою лентикулярною дегенерацією — станом, котрий свого часу діагностував ще Вільсон. Серед клінічних проявів спостерігалися виражена генералізована гіпокінезія, ригідність у нижніх кінцівках при витягнутому і в верхніх кінцівках при зігнутому положенні, дизартрія на рівні термінальної анартрії, дисфагія, афективна лабільність і переміжна дезорієнтація. Не виявлялося гіперрефлексії, патологічних пірамідних знаків, тремору та інших гіперкінезів чи розладів чутливості. Відштовхуючись від оригінального всестороннього опису захворювання Вільсоном, вчений на автопсії виявив легке коричневе розм’якшення (“Erweichung”) стріатума, головним чином у шкаралупі та суміжних ділянках палідума із загибеллю гангліонарних клітин і гліозом. Печінка була уражена цирозом. Економо означив цей стан як “вибіркове токсичне ураження нервової паренхіми”. На той час було невідомо про метаболічне походження хвороби Вільсона. Через швидке прогресування клінічних симптомів і окреслених патоморфологічних змін у базальних гангліях без ознак компенсаторних механізмів дослідник вважав описані вогнища анатомічно “набагато точнішими порівняно з тим, чого можна досягнути експериментально”. Тому він вирішив простежити хід дегенерованих волокон, що йшли від уражених ділянок, і зробити анатомічний аналіз стріарних шляхів. Доти було опубліковано багато робіт з анатомії і фізіології стріатума (Нотнагеля, Бехтерева, Едінгера, Пробста, Кахаля та ін.), котрі Вільсон ґрунтовно резюмував у своїй статті про цю проблему, доповнивши проаналізовані матеріали висновками власних досліджень стереотактичного електролізу й електростимуляції базальних гангліїв у мавп. Економо забарвив горизонтальні зрізи мозку сріблом (за методом Марчі) і порівняв їх із рисунками з книги Дежеріна “Анатомія нервових центрів” та даними Вільсона. Він виявив дегенерацію волокон у червоному ядрі, спайці Фореля, медіальній петлі, гангліях вуздечки, лентикулярній петлі, ніжках мозку, тілі Люїса, внутрішній капсулі, таламусі, і також частково в білій речовині лобної, тім’яної, скроневої і потиличної часток. Дослідник також ідентифікував волокна, що йдуть до зовнішніх і внутрішньої частин палідума (це співвідноситься із знахідками Вільсона і пізніше було означено як прямий і непрямий шляхи базальних гангліїв), лентикулярної петлі, субталамічного ядра, внутрішнього та медіального ядра таламуса, а також навколо пучка Віка д’Азура до червоного ядра. Крім того, вчений виявив існування волокон між червоним ядром і ганглієм вуздечки та задньою спайкою і різнорівневу дегенерацію в трактах білої речовини переднього мозку. Більшість цих знахідок були співвідносні з даними літератури. Проте ні тогочасні вчені (Вільсон, Пробст, Грюнштайн), ні останні нейроанатомічні дослідження не підтвердили гіпотези Дежеріна та Економо про наявність стріо-кіркових і стріо- або путамінарно-таламічних шляхів. Наш вчений міг недооцінити палідарні вогнища порівняно з домінуючими ураженнями стріатума, зокрема вихідних трактів, у свого пацієнта із хворобою Вільсона і тому неправильно інтерпретував дегенеративні зміни у вихідних палідарних волокнах як порушення на рівні вихідних стріарних шляхів. Останні дослідження засвідчили існування п’яти анатомічно і функціональних окремих петель, що пов’язують кору головного мозку, базальні ядра і таламус. Більше того, описано підкіркові петлі, котрі відходять від основних вихідних базальних гангліїв (внутрішньої частини блідої кулі і ретикулярної частини чорної речовини) до верхніх та нижніх горбиків чотиригорб’я, навколоводопровідної сірої речовини, педункулярно-понтинного ядра, парабрахіального комплексу і різних ядер моста та довгастого мозку, котрі через посередництво перемикаючих структур на рівні таламуса пов’язуються знову з базальними гангліями. Сесіль Фогт свого часу вивчала ураження базальних гангліїв при дитячому церебральному паралічі і запровадила термін “синдром стріарного тіла” для означення спазмів на фоні хореоатетозу. Економо припустив, що гіперкінези переважно пов’язані з екстрастріарними вогнищами, тому він дійшов висновку, що клінічні прояви хвороби Вільсона в описаного ним пацієнта (акінезія та ригідність без мимовільних насильницьких рухів) характеризують істинний “стріарний синдром”. Кілька досліджень моторних розладів при завданні уражень на рівні різних базальних ядер засвідчили, що великі стріарні пошкодження можуть також спричиняти хорею або м’язову дистонію.

В 1919 р. Економо і Пауль Шильдер опублікували докладинй опис пацієнта із станом, означеним як “подібний до псевдосклерозу” — ймовірно, ще один випадок хвороби Вільсона. У цій статті автори порівняли клінічні дані свого хворого із пацієнтами з оливо-понто-церебелярною атрофією та хворобою Паркінсона з особливим наголосом на різних проявах м’язової ригідності (в спокої, під час і після довільних рухів, при пасивних рухах) та рикошетному феномені.

2.5. Взаємодія між руховими розладами і поведінковими порушеннями

Працюючи з летаргічним енцефалітом (див. далі), Економо бачив пацієнтів із найрізноманітнішими симптомами — прогресуючою акінезією, м’язовою ригідністю, тремором, дизартрією, писальним спазмом, блефароспазмом, кривошиєю, птозом, паралічем погляду, окулогірними кризами, вегетативним кризами, а також із стереотипіями, логоклонією, палілалією, вокальними тиками, насильницькими криками, афективною лабільністю, агресією, гіпоманією, депресією, компульсивною поведінкою, гіперсексуальністю і ексгібіціонізмом. Відповідно до патоморфологічних результатів Третякова, що свідчили про загибель нейронів і гліоз у чорній речовині при хворобі Паркінсона, Економо пояснив паркінсонічні, психіатричні та поведінкові прояви летаргічного енцефаліту ураженням згаданого ядра, а також покришки і проміжного мозку й означив ці вогнища як органічний субстрат різних психіатричних феноменів, котрі перекриваються із моторними порушеннями.

В 1923 р. вчений писав: “Найбільше вражає те, що в більшості пацієнтів, у яких ми локалізували патологічний процес у базальних ядрах або середньому мозку, окрім порушень руху та м’язового тонусу, виявлялися симптоми, котрі раніше трактувалися як психічні й головним чином асоційовані з тяжкими психозами… порушення моторики, наприклад, каталепсія, ступор і акінезія, стереотипії, тикоподібні феномени або компульсивні повтори певних фраз… особистісні зміни… апатія, зниження афектів, втрата ініціативи із збереженням інтелекту”. Дослідник дійшов висновку, що “ці спостереження суттєво змінять те, як пояснюються неврологічні та психічні розлади”. Подальші дослідження підтвердили той факт, що патологічні зміни в стріатумі та блідій кулі можуть викликати широкий діапазон психіатричних розладів — апатію, абулію, розгальмування, обсесивно-компульсивні стани, депресію, тривожність, параною і когнітивний дефект.

3. ЛЕТАРГІЧНИЙ (ЕПІДЕМІЧНИЙ) ЕНЦЕФАЛІТ (ЕНЦЕФАЛІТ ЕКОНОМО)

В квітні 1917 р. Костянтин фон Економо представив результати власних клінічних і патоморфологічних спостережень нового захворювання (котре скоро стане епідемічним) членам Віденського психіатричного товариства. Він назвав його летаргічним енцефалітом. Після тривалих ретельних спостережень вчений зібрав і проаналізував тисячі клінічних випадків та виділив три домінуючі синдроми хвороби: сомнолентно-офтальмоплегічний, гіперкінетичний і аміостатично-акінетичний. Дослідник описав тепер вже легендарний післяенцефалітний паркінсонізм, зазначивши, що симптоми останнього можуть розвинутися через роки після первинної інфекції і часто без продромальних грипоподібних ознак. Економо наголосив на специфічній патоморфологічній зміні — запаленні покришки середнього мозку, що спричиняло диссомнічні та окорухові порушення. Після аналізу клінічної картини спорадичних випадків захворювання після епідемії він дійшов висновку, що сомнолентно-офтальмоплегічний синдром є визначальним проявом летаргічного енцефаліту.

3.1. Ранні спостереження

Перший випадок дивного захворювання виявлено на початку 1916 р. Під ретельним спостереженням вченого почав окреслюватися специфічний синдром, що характеризувався розладами сну та моторики ока, інформацію про котрий було відображено у спеціальній статті (рис. 3).

Він писав: “Виглядало дуже дивним, коли сонливість проявлялася як симптом захворювання. Її спостерігали при прийомі їжі чи роботі, вперше цей феномен спостерігали у двох пацієнтів нашої віденської клініки в 1916 році. За тим (часто на наступний день) ішли біль голови, нудота і лихоманка. Свідомість повністю не втрачалася, хоч у тяжких випадках виникала кома, котра швидко призводила до летального наслідку. Порушення функцій очних м’язів, особливо птоз, були поширеним явищем”.

У 13 пацієнтів, описаних Економо, 4 особи мали птоз, 2 — параліч відвідного нерва, 1 — над’ядерний параліч і синдром ураження заднього поздовжнього пучка. Лише троє хворих із 13 не мали очних симптомів взагалі.

3.2. Історичне підґрунтя

Дослідник міг знати про аналогічні випадки епідемічного захворювання, про які повідомляли ще за століття до нього, зокрема про такі хвороби, як mendossa в Лісабоні (1521 р.), pestilence soporeuse в Італії (1561 р.) і летаргія з паралічами очей в Німеччині (1605 р.). Він був обізнаний із пандемією подібного стану в Італії в кінці 19 століття, що і дало поштовх до його роботи в цьому напрямі.

3.3. Етіологія летаргічного енцефаліту

На початку досліджень цього розладу Економо припустив вірусну етіологію, хоч і не міг ідентифікувати причинного збудника. Вчений вважав, що описане ним захворювання не пов’язане з вірусом іспанського грипу — це підтверджується останніми дослідженнями, згідно з якими ДНК згаданого вірусу не виявлено в збережених патоморфологічних зразках головного мозку пацієнтів, що померли від летаргічного енцефаліту або мали постенцефалітний паркінсонізм. Дослідник вважав можливою “змішану етіологію або суперінфекцію”, оскільки він разом із Р. Візнером ізолював у цих пацієнтів такий мікроорганізм, як грампозитивний диплострептокок або Streptococcus pleiomorphus. Проте залишалося незрозумілим, з яких тканин організму цей патоген був виділений. Економо спостерігав хворих, в яких неврологічні і психіатричні прояви виявлялися в гострій стадії або при рецидивуючому загостренні, і припустив факт персистування причинного фактору або вторинних токсичних механізмів. Останнє дослідження хворих із захворюванням, подібним до летаргічного енцефаліту, і підвищеним титром антистрептолізину-О та антитіл до сірої речовини і нейронів глибоких відділів головного мозку (базальних ядер), засвідчило, що такий стан не є рідкістю після стрептококової інфекції. Нині цей стан казуїстичний, можливо внаслідок широкого застосування сучасних антибіотиків, хоча чітке зниження його частоти спостерігали ще до запровадження перших бактеріостатичних агентів у клінічну практику. Майбутні дослідження мали б зосередитися на проясненні етіології летаргічного енцефаліту і пошуку ефективної терапії.

3.4. Патоморфологія

В інтервалі кількох місяців від появи хвороби Економо вже мав результати автопсій, котрі вказували на наявність множинних мікроскопічних вогнищ запалення, зокрема, в сірій речовині покришки середнього мозку. Виступаючи перед своїми колегами-психіатрами у Відні 17 квітня 1917 р. вчений сказав: “Ми можемо стверджувати, що саме сіра речовина цієї анатомічної ділянки відповідальна за регуляцію нормального сну. Це підтверджується спостереженнями хворих із енцефалітом Верніке на початку білої гарячки, коли при розвитку окорухових порушень та сонливості в покришці знаходять геморагічні зміни”.

3.5. Клінічні прояви

Зазвичай в асоціації з епідемією грипу, котра спричинила смерть понад 30 млн. людей, протягом Першої світової війни виявляли десятки тисяч пацієнтів із летаргічним енцефалітом. Економо був першим, хто не лише описав саме захворювання, а й виділив три клінічні форми останнього.

Він писав: “Кожна епідемія летаргічного енцефаліту характеризується домінуванням певних поєднань симптомів… Нам вдалося виділити три форми проявів, котрі покривають абсолютну більшість клінічних випадків. Це сомнолентно-офтальмоплегічний, гіперкінетичний і аміостатично-акінетичний (паркінсонічний) варіанти хвороби”. Нижче представлено їх описи з цитат вченого.

3.5.1. Сомнолентно-офтальмоплегічна форма

“Продромальні феномени включають загальний дискомфорт, озноб, біль голови і м’який фарингіт. Температура субфебрильна… Через кілька днів починає домінувати сонливість. Хворі засинають у положенні сидячи або стоячи чи під час прийому їжі… Після пробудження, котре настає швидко, свідомість та орієнтація відновлюються повністю… і дуже швидко хворі засинають знову. Сонливість при цій клінічній формі триває кілька тижнів або місяців і часто погіршується до стану вираженого ступору або інколи закінчується летальним наслідком в інтервалі днів-тижнів.

Загалом протягом перших днів недуги виникають паралічі черепних нервів. Першим і найчастішим симптомом залишається птоз. Не є рідкістю двобічні ураження, хоча вони і неповні, асиметричні і свідчать про ядерне ураження. Рідко спостерігають над’ядерні паралічі, парез конвергенції, ністагм, неврит і набряк диска зорового нерва, зіничні розлади і навіть симптом Аргайла Робертсона”.

3.5.2. Гіперкінетична форма

“Взимку 1920 р. ми спостерігали велику групу пацієнтів із гіпекінезами спочатку в Італії, а потім і в Австрії. Найчастіше розвивалися геміхорея і міоклонії, котрі інколи прогресували до конвульсивних посмикувань.

У таких хворих були наявні й психічні порушення — переважно у вигляді неспокою, тривоги або гіпоманії. Порушення сну були досить відмінні порівняно з попередньою клінічною формою, вони набували форми тривожного безсоння”.

3.5.3. Аміостатично-акінетична форма

“Аміостатична-форма летаргічного енцефаліту посідає третє місце за частотою і характеризується м’язовою ригідністю без явного паралічу або симптомів ураження пірамідного тракту. Вона особливо поширена при хронічній стадії, коли у клінічній картині домінує паркінсонізм. З першого погляду такі хворі є виражено дементні. Емоції не відображаються на їх обличчі, але психічно вони інтактні”.

В 1929 р., ближче до кінця спустошливої епідемії цього захворювання, Економо дійшов висновку, що сомнолентно-офтальмоплегічна форма є первинним вираженням летаргічного енцефаліту, котра може також рецидивувати.

Він писав: “Нині, коли велика пандемія цього розладу закінчилася, ми стикаємося з ізольованими спорадичними випадками, котрі супроводжуються головним чином диссомнічними та окоруховими симптомами. Тому є виправданим стверджувати, що сомнолентно-офтальмоплегічний варіант захворювання є визначальним у проявах летаргічного енцефаліту”.

3.6. Географічно-специфічні синдроми

Коли хвороба поширювалася по Європі, вчений розпізнав характерні комбінації симптомів і синдромів у різних країнах і класифікував їх (табл. 1).

Таблиця 1. Епідемічно-клінічна класифікація летаргічного енцефаліту за Економо

Країна або місто	Роки	Клінічні прояви
Відень	1916–1917	Делірій + менінгеальні симптоми
Лондон	1918	Паркінсонізм + сонливість + офтальмоплегія
Гамбург	1919	Бульбарний параліч + паркінсонізм
Париж	1919–1920	Сонливість + офтальмоплегія
Італія	1920	Гіперкінези
Австрія	1920–1921	Гіперкінези
Спорадичні випадки	…	Сонливість + офтальмоплегія

3.7. Прогноз

Летаргічний енцефаліт був згодом визнаний як серйозне летальне захворювання. Крім високого рівня смертності, багато таких пацієнтів мали виражену залишкову інвалідизацію.

Вчений писав: “Прогноз клінічно задокументованих випадків хвороби такий: смертність — 40%, повне одужання — 14%, часткове одужання із збереженням функцій пересування — 26%, хронічна інвалідність — 20%. Летаргічний енцефаліт у будь-якому випадку слід трактувати як серйозний і небезпечний розлад”.

3.8. Хронічний паркінсонізм і окулогірні кризи

В 1920 р. Економо почав спостерігати випадки захворювання із очевидним повним одужанням, крім симптомів паркінсонізму, котрі тривали місяцями і навіть роками.

Він писав: “Паркінсонізм може розвиватися як негайний наслідок аміостатичної форми…, а також через 4–5 років після повного виходу із гострої фази. Остання може бути легкою або тяжкою — це не впливає на ймовірність розвитку пізніх ознак. Часто ми спостерігали випадки, коли паркінсонізм розвивався без наявності гострої фази в анамнезі”.

Без сумніву, окулогірні кризи були найбільш визначальною рисою післяенцефалітного паркінсонізму, інтригуючи лікарів десятиліттями.

Ось як їх описав сам Економо: “Цікавим феноменом є очні атаки, описані різними вченими (ван Богартом, Бінгом, Шварцом, Марінеско і Радовічі) як “окулогірні кризи”. Вони проявляються у вигляді тонічних конвульсій очних яблук, мають пароксизмальний перебіг, тривають по кілька хвилин, супроводжуються закочуванням очей вгору та вбік… Часто ці конвульсії поєднуються з іншими руховими феноменами — викривленням і тонічним розтягненням шиї, залученням тулуба і кінцівок…”.

3.9. Останні спостереження

Коли повідомлення про післяенцефалітний паркінсонізм, не пов’язаний із енцефалітом Економо, появлялися в медичній періодиці протягом останніх 30 років, в більшості з них відсутні адекватне документування цього стану або відсутній переконливий причинно-наслідковий зв’язок між енцефалітом і залишковими неврологічними симптомами. В одній серії випадків майже в кожного пацієнта паркінсонізм розвивався принаймні через 20–40 років після первинного запалення головного мозку.

Говард і Ліс докладно проаналізували чотири клінічні випадки у 1987 р. Будучи неспроможними знайти причинний вірусний агент, вони виявили позитивні олігоклональні смуги імуноглобуліну G в трьох осіб і виконали автопсію в одного хворого, згодом сформулювавши специфічні діагностичні критерії:

“Ми пропонуємо наступні клінічні прояви, як великі діагностичні критерії на користь діагнозу летаргічного енцефаліту. Захворювання повинно мати гострий або підгострий енцефалітичний синдром із наявністю принаймні трьох таких критеріїв: (1) ознаки залучення базальних гангліїв, (2) окулогірні кризи, (3) офтальмоплегія, (4) обсесивно-компульсивна поведінка, (5) акінетичний мутизм, (6) розлади дихання неврогенного генезу і (7) сонливість і/або інверсії сну ”.

Дювуазе і Яр у 1965 р. опублікували огляд про хворих із постенцефалітним паркінсонізмом. Ці автори проаналізували літературу про даний синдром, спричинений відомими вірусами, і не знайшли асоціації з жодним нейротропним вірусним агентом.

Їх висновок такий: “Рідкісний зв’язок між синдромом прогресуючого паркінсонізму (як ми його розуміємо в контексті хвороби Паркінсона) та будь-яким варіантом вірусного енцефаліту… є не більше ніж випадковим”.

Більш ніж через 30 років один з дослідників знову ревізував опубліковані повідомлення і дійшов висновку, що, незважаючи на успіхи сучасної вірусології, неспроможність ізолювати причинний агент кидає тінь сумніву на всі опубліковані дані.

Він зазначив: “З 1970 р. в медичній літературі повідомляли про ймовірні випадки паркінсонізму при енцефаліті Економо. Клінічні та доступні патоморфологічні спостереження досить переконливі. Проте за відсутності специфічного підтвердження діагнозу залишається сумнів щодо його автентичності”.

4. ТЕОРІЯ СНУ

4.1. “Центр” сну

У статті “Сон як проблема локалізації”, опублікованій в 1929 р., вчений сформулював свою теорію сну, яка ґрунтується на досвіді вивчення летаргічного енцефаліту та ранніх гістологічних і нейроанатомічних дослідженнях. На початку цієї публікації Економо визнав певну химерність питання щодо локалізації центру сну. Останній є настільки комплексним біологічним феноменом, що намагання визначити зону мозку, відповідальну за нього, нагадує пошук “центру життя” або місцезнаходження душі. З точки зору термінології центр у мозку є скупченням сірої речовини, котре містить нервові клітини та ганглії і продукує специфічні ефекти при стимуляції. Такі центри існують на різних рівнях нервової системи, відрізняються між собою і є видоспецифічними. На думку дослідника, на них впливає не лише нейрональна активність, а й певні хімічні стимули. Так, деякі центри починають функціонувати протягом певних годин дня або конкретних місяців року.

Спочатку Економо намагався означити сон. Він проаналізував усі теорії пасивного сну, згідно з якими останній спричиняється роз’єднанням мозку і решти людського організму. Вони походять ще від уявлень Арістотеля, Платона і Галена й мало змінилися протягом тисячоліть. Ранньомодерні дослідники (Пуркіньє, Екснер і Маутнер) адаптувати ці теорії, лише модифікувавши шляхи ізоляції між мозком і тілом. Певних успіхів досягнув Броун-Секар, котрий, хоча і погоджуючись із вищесказаним, проте вважав, що згадана вище ізоляція реалізовується через активне гальмування таламуса.

Економо не був задоволений таким підходом, котрий мав справу із феноменологією сну (напр., зникненням свідомості), але не його підставами і метою. Головний аргумент вченого проти ізоляційної теорії полягав у тому, що беручи до уваги комплексність сну і залучення при ньому багатьох систем нашого організму, неможливо його пояснити лише активністю кінцевого мозку. Більше того, цикли сну-неспання спостерігалися у новонароджених з гідроцефалією, а також тварин, котрі не мали кінцевого мозку і навіть таламуса взагалі. Тут, без сумніву, Економо покладався на свій значний досвід у порівняльній нейроанатомії. Іншим доказом на користь нових трактувань сну були спостереження дослідника пацієнтів із нав’язливою сонливістю, в котрих не виявляли порушень провідності сенсорних імпульсів. Якщо сон справді пов’язаний з ізоляцією головного мозку від сенсорних зон, то логічно очікувати в таких осіб змін у сприйнятті чутливих подразників. Аналогічні аргументи можна застосувати і проти вазомоторних теорій сну (останній спричиняється браком або надміром крові в мозку).

4.2. Періодичне утворення гіпнотоксинів, або в очікуванні процесу S

Окрім ізоляційних теорій, в кінці 19 століття стали популярними хімічні теорії сну. Вони відштовхувалися від робіт Дюбуа Раймона і Пфлюгера, котрі розглядати сон як періодичну нестачу забезпечення головного мозку киснем, що також супроводжується накопиченням вуглекислоти. Без сумніву, найбільшим поштовхом до хімічних теорій стали експерименти з депривації сну французького психолога Анрі П’єрона. Він засвідчив, що сон може швидко індукуватися у насторожених псів після ін’єкції їм сироватки або спинномозкової рідини, взятої в собак, позбавлених сну. Пояснення виглядало наступним чином: протягом тривалого періоду неспання субстанції, що індукують загальну слабість (гіпнотоксини), накопичуються в крові і при досягненні критичного рівня спричиняють сон.

На думку Економо, пояснення П’єрона застосовне не лише для сну, а й для його періодичності. Гіпнотоксини акумулюються при неспанні, при досягненні критичного рівня вони спричиняють сон. Протягом останнього відбувається процес детоксикації, через посередництво якого гіпнотоксини усуваються з крові. Коли цей процес закінчений, закінчується і сон. В наш час двопроцесуальна теорія сну (Dann et al., 1984) застосовує ідентичні аргументи. Процес S, котрий відображає гіпотетичне накопичення певних речовин при неспанні, достоту повторює докази Економо.

Проте, на думку дослідника, це пояснення не повністю вичерпне. По-перше, акумуляція слабості не є обов’язковою для індукції сну; по-друге, останній не може перериватися неспанням будь-коли, навіть перед повною детоксикацією гіпнотоксинів. Як стало згодом відомо, запровадження павловського поняття рефлекторного гальмування сприяло формуванню звички і впливало й на сон.

Яка мета сну? Тут Економо дискутує із Броун-Секаром та Клапаредом, котрі відстоювали його інстинктивний характер. Останній дав дуже чітке формулювання: сон є комплексним біологічним феноменом, мета якого — запобігання передчасній інтоксикації організму гіпнотоксинами. Хоч Економо і погоджувався із Клапаредом щодо мети сну, все ж таки він пропонував означувати його швидше як вегетативний, а не інстинктивний феномен. Його твердження базувалося на тому, що коли ми спимо, в нашому організм відбуваються мільярди змін на різних рівнях нервової системи, котрих занадто багато, щоб їх означувати “інстинктивними”. Він писав: “Сон є не більше інстинктивним процесом, ніж травлення”.

4.3. Локалізація центру сну

На відміну від ізоляційних теорій сну, котрі трактували мозок досить пасивно, Економо розглядав його як активну структуру в цьому аспекті. Такими були його висновки після спостережень за хворими з летаргічним енцефалітом та подальших патоморфологічних досліджень їх мозку. Найбільш яскравим проявом захворювання була сонливість, або, за визначенням вченого, “палке бажання заснути”. Ступені тяжкості цього стану були різні, він міг тривати від кількох годин і навіть до кількох місяців. У деяких випадках хвороба починалася з неспокою, хореїчних рухів і судом та повного безсоння. В більшості таких пацієнтів захворювання асоціювалося із інфікуванням сірої речовини між середнім і проміжним мозком. Точна локалізація уражень відрізнялася при гіперсомнії та безсонні — у першому випадку залучалася задня стінка третього шлуночка, у другому — бічна. Ці спостереження загалом збігаються з пропозицією Людвіга Маутнера (1890 р.) стосовно локалізації ділянки, де сенсорні імпульси блокуються під час сну. Відштовхуючись від спостереження, що випадки гіперсомнії часто пов’язані з паралічем м’язів ока, один із тогочасних віденських офтальмологів припустив, що сон індукується ізоляцією мозку на рівні сполучення між середнім та проміжним мозком. Локалізація центру сну згідно з Економо також підтверджена експериментами Гесса з електростимуляції мозку. Цей дослідник засвідчив, що легка симуляція струмом ростральних відділів сільвієвого водопроводу спричиняла сонливість у котів. Електрична експериментальна індукція сну досить детально нагадувала нормальний процес його розвитку. На думку Економо, функція центру сну — координація різних феноменів поступового відключення свідомості та блокування сенсорної імпульсації на різних рівнях нервової системи. Дослідник розглядав це блокування як свого роду сформований павловський рефлекс. Це “рефлекторне” гальмування походить із центру сну і поширюється до інших зон головного мозку. Саме тому вчений вважав, що сон може індукуватися звичкою або навіюванням. Разом з тим Економо наголошував на спекулятивності цих тверджень і на тому факті, що істинний механізм індукції цього фізіологічного феномену може бути набагато складнішим. Впливаючи на суміжні центри субталамічної ділянки і стінки третього шлуночка, під час сну також регулюються механізми, відповідальні за термоконтроль і підтримку рівня цукру в крові.

Важливо підкреслити, що хоч активність центру сну запускається гіпнотоксинами, сон ніколи не виникає внаслідок того, що мозок стає мішенню інтоксикації цими сполуками, він скоріше виникає для запобігання такій інтоксикації. Оскільки центр сну є більш чутливий до дії гіпнотоксинів порівняно із рештою головного мозку, він активується першим. Його активація спричиняє сон із подальшим залученням інших церебральних структур і реверсію процесу інтоксикації мозку згаданими вище сполуками. Таким чином, центр сну діє як “мережевий контур безпеки” головного мозку, чутливість якого до гіпнотоксинів забезпечує функціональну безпеку всього органа.

4.4. Сновидіння, м’язовий тонус і диссомнії

Передчуваючи сучасні концепції регуляції сну, Економо припустив, що центр сну відповідальний також за “готовність до сновидінь”, хоч і не за їх зміст. Що підтверджує таке твердження: інфекційне ураження центру сну, наприклад, при летаргічному енцефаліті, може спричиняти маячкові, сновидоподібні стани. Цілком можливо, вважав вчений, що сонна дезорієнтація, нічні жахи, сомнамбулізм та інші споріднені феномени спричинені асинхронністю різних систем, координованих центром сну. До них він ще додав каталептичні або акінетичні стани, котрі часто виявляються як при летаргічному енцефаліті, так і нарколепсії. Щоб не наголошувати надмірно на самому центрі сну, Економо зазначав, що неможливо пов’язувати настільки складний процес, як сон, лише з одним утвором головного мозку. На його думку, ймовірно, гетерогенні типи диссомній спричинені не безпосереднім ураженням центру сну, але змінами на рівні різних підсистем, що ним координуються. Це стосується також супутніх ендокринних, метаболічних, травних чи навіть психічних змін. Ніби провіщаючи відкриття електроенцефалографії, що в 1929 році здійснив Бергер, Економо доходить висновку, чи це лише питання часу, коли лікарі зможуть диференціювати сон і сноподібні стани і застосовувати це в клінічній сомнологічній практиці.

5. ЦИТОАРХІТЕКТОНІКА КОРИ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ЛЮДИНИ

“Все в його роботі мало монументальні виміри — інтелектуальний зміст, кількість енергії і час, проведений над опрацюванням цієї великої книги”. Так прокоментував Вагнер-Яурегг, можливо, найбільш ключову працю Економо “Цитоархітектоніка кори головного мозку людини”. Це фундаментальний огляд клітинної структури мозку, автор писав його 13 років. На 810 сторінках представлено гістологічну структуру 109 полів кори — результат тисяч автопсій, крім того, був виданий додатковий том, що містив 112 мікрофотографій у збільшеному масштабі (рис. 4).

На кінець 19 століття вже було описано кореляції між архітектонікою кори і функціональними центрами, наприклад, у прецентральній закрутці. Разом з тим морфологічні методи порівняно з фізіологічним були більш розробленими (наприклад, забарвлення за Нісслем) і тому одержали ширше визнання. Техніка Економо буле дещо відмінна від методик інших дослідників, зокрема, подружжя Фогт. Так, він використовував перпендикулярну вісь зрізу щодо довгої осі закрутки, на відміну від популярних тоді серійних зрізів через півкулі в фронтальній площині.

Економо і Коскінас були більш точні, ніж Оскар чи Сесіль Фогт, у кількісному цитоархітектонічному аналізі зразків. За всяку ціну вони хотіли знайти можливі кореляції структури із функцією. Фактично ці два дослідники виділили 200 полів кори на противагу 80 полям Бродманна (рис. 5). Ґрунтовний аналіз Економо дав йому підґрунтя для публікації власної теорії “коефіцієнта сірої речовини”, котра відображала кореляцію між клітинною щільністю і нейропілем. Після його смерті настільки докладний аналіз не був дуже популярним, лише згодом, після досліджень Гауга і Шолля, стало очевидним, що організацію мозку неможливо пояснити винятково деталізованим картуванням. Разом з тим підходи Економо встановили високі стандарти для наступних поколінь нейроанатомів, а з розробкою методу викликаних потенціалів стало можливим корелювати гістологічну морфологію з результатами нейрофункціональних записів. На основі цього такі нейрофізіологи, як Маункасл і нобелівські лауреати Візел і Х’юбел, могли ідентифікувати колумнарну організацію кори головного мозку в котів і приматів.

Книгу Економо видав за власні кошти, основні висновки, викладені в ній, ґрунтувалися на дослідженнях, виконаних у кімнаті мікроскопії лабораторії Томаса Майнерта. Дослідник працював у ній аж до 1931 р., коли очолив власну лабораторію. Його повага до Майнерта була відображена як і присвяті книг, так і в особистому ставленні до нього. Економо вважав Майнерта батьком цитоархітекторічних досліджень і планував продовжувати його традиції у Відні.

Теорія прогресуючої церебрації, яку розробив Економо, ґрунтувалася на ідеях Майнерта щодо зв’язку між розвитком мозку і людського виду. В ній постулювалося, що лобні і тім’яні частки кори є пізніми утвореннями в процесі людської еволюції. Це сумірно із сучасними теоріями ортогенезу і незворотності, створеними такими палеонтологами як Абель, Осорн і Доло, згідно з якими коли конкретний орган досягає певного напряму розвитку, він продовжуватиме еволюціонувати в цьому напрямі. В контексті своїх досліджень Економо вивчав мозок обдарованих осіб, зокрема музикантів, сподіваючись прояснити багато моментів церебральної еволюції в людини.

6. АВІАЦІЯ

Коли Економо не був зайнятий гістологічними дослідженнями, проблемами сну, патоморфологічними кореляціями й еволюційними теоріями, він шукав притулку в небі. Зачарований аеронавтикою, ще у віці 30 років вчений почав мандрувати на повітряній кулі навколо Парижу, а в 1907 р. одержав ліцензію на такі польоти. До 1910 р. він став професійним пілотом і президентом Австрійського авіаклубу й був ним аж до 1926 р.

В 1912 р. дослідник першим одержав ліцензію пілота в Австрії і багато посприяв створенню двох аеропортів біля Відня — Асперн і Вінер Нойштадт. Економо також був першим пілотом-розвідником армії Австро-Угорської імперії — це ще одне його важливе досягнення. Він цікавився тенденціями розвитку авіабудування і на зустрічі, присвяченій 30-річчю Австрійського авіаклубу, сказав: “Висновки сучасної фізики свідчать, що доволі скоро ми матимемо можливість використовувати енергію ядерного розщеплення, що дасть людству можливість подолати силу земного тяжіння”.

7. ЕПІЛОГ

Костянтин фон Економо належав до тих ерудитів, котрі демонстрували свій талант ще на студентській лаві. Хоча він найбільш відомий завдяки роботам про летаргічний енцефаліт (названий на честь дослідника хворобою Економо), внесок цього вченого в науку дуже значний — починаючи від церебральної цитоархітектоніки, регуляції сну і закінчуючи еволюцією головного мозку.

Він був гідним продовжувачем традицій Майнерта, Вагнера-Яурегга і Оберштайнера і заслужив своє гідне місце як в історії неврології, так і серед найкращих представників “золотого віку” віденської медицини.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Demetriades AK. From encephalitis lethargica to cerebral cytoarchitectonics: the polymath talent of Constantin von Economo (1876-1931), pioneer neuroanatomist, neurophysiologist and military aviator. Scott Med J. 2012 Nov;57(4):232-6.
2. Dickman MS. von Economo encephalitis. Arch Neurol. 2001 Oct;58(10):1696-8.
3. Kyle RA, Shampo MA. Constantin von Economo. JAMA. 1978 Aug 11;240(6):568.
4. Lavie P. The sleep theory of Constantin von Economo. J Sleep Res. 1993 Sep;2(3):175-178.
5. Ransmayr G. Constantin von Economo's contribution to the understanding of movement disorders. Mov Disord. 2007 Mar 15;22(4):469-75.
6. Sak J, Grzybowski A. Brain and aviation: on the 80th anniversary of Constantin von Economo's (1876-1931) death. Neurol Sci. 2013 Mar;34(3):387-91.
7. Triarhou LC. The percipient observations of Constantin von Economo on encephalitis lethargica and sleep disruption and their lasting impact on contemporary sleep research. Brain Res Bull. 2006 Apr 14;69(3):244-58.
8. Triarhou LC. Constantin von Economo (1876-1931). J Neurol. 2007 Apr;254(4):550-1.
9. Triarhou LC. The signalling contributions of Constantin von Economo to basic, clinical and evolutionary neuroscience. Brain Res Bull. 2006 Apr 14;69(3):223-43.
10. Vilensky J. Encephalitis Lethargica: During and After the Epidemic. — Oxford University Press, 2010. — 336 p.
11. Wagner-Jauregg J. Baron Constantin Von Economo: His Life And Work. — Kessinger Publishing, 2010. — 140 p.