КОНСУЛЬТАНТ

АНТИ-NMDA-РЕЦЕПТОРНИЙ ЕНЦЕФАЛІТ

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК

23-річний пацієнт прибув у реанімаційне відділення після епізоду тоніко-клонічних судом. Його медичний анамнез не обтяжений з приводу корчів, травм, лихоманки, блювання чи залежностей, крім ситуативного вживання марихуани. Згідно з інформацією родичів, протягом останніх кількох тижнів він намагався зменшити вагу з допомогою трьох середників — Erratic, Thermovex і Prozein. В інструкції зазначено, що останні є сумішшю різних амінокислот, білків та вітамінів з кофеїном. Протягом останніх кількох днів хворий був збуджений і прогресуюче маніакальний, з епізодами дезорієнтації на початку дня. Дані фізикального обстеження: молодий чоловік атлетичної тілобудови, сонливий, реактивний. Температура тіла — 37,1° C, артеріальний тиск — 132/71 мм рт. ст., пульс — 62 уд./хв, частота дихальних рухів — 16/хв. Зіниці діаметром 4 мм, симетричні, округлі, реактивні. Обличчя симетричне, язик при висуванні — по середній лінії. Сила у всіх кінцівках збережена на рівні 5/5 балів, тактильна чутливість не порушена. Колінні й ахіллові рефлекси 2+, симетричні, без клонусів. Лабораторні дані: глюкоза 232 мг/дл, скринінг сечі позитивний щодо наявності бензодіазепінів (призначалися парамедиками для зняття судом) і тетрагідроканабінолу. Комп’ютерна томографія головного мозку — без особливостей, аналіз ліквору — 370 лейкоцитів/мм3, 300 еритроцитів/мм3, білок 147 мг/дл. Забарвлення ліквору за Грамом — результати негативні. З приводу ймовірного інфекційного менінгіту хворому почато емпірично застосовувати цефтріаксон, ванкоміцин і ацикловір. Під час перебування в реанімаційному відділенні пацієнт мав додатковий епізод тоніко-клонічних судом і згодом інтубований. Його стан не поліпшувався, виявлялося переміжне збудження, екстубувати пацієнта було неможливо. Електроенцефалограма, виконана відразу після госпіталізації, засвідчила існування неперервної епілептичної активності, тому призначено агресивне протисудомне лікування. Консультація інфекціоніста і ревматолога не дала можливості встановити діагноз. Результати автоімунної панелі, вірусологічних, бактеріологічних і фунгологічних обстежень — негативні. На 15 день перебування у відділенні ліквор було відправлено для виявлення антитіл до рецепторів до N-метил-D-аспартатних рецепторів — результат був одержаний через 2 дні, титр антитіл становив 1:5120 (норма <1:10), що сумірно з діагнозом анти-NMDA-рецепторного енцефаліту. Пацієнту почали вливати внутрішньовенно людський імуноглобулін, після чого до терапії підключили плазмаферез і доповнили лікування циклофосфамідом і зрештою ритуксимабом. Перебіг захворювання ускладнився епізодами вегетативної нестабільності, делірієм і госпітальними інфекціями. Хворий залишається в реанімаційному відділенні вже 6 місяців після госпіталізації для контролю вегетативної нестабільності, йому накладено трахеостому і гастростому.

Вступ

Анти-N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторний енцефаліт вперше описано в 2005 році у чотирьох жінок із тератомами яйників, в котрих виявили також психіатричні симптоми, погіршення пам’яті, зміни свідомості і центральну гіповентиляцію. Через 2 роки виявили високі концентрації асоційованого антигену в нейронах гіпокампа, котрі ідентифікували як NMDA-рецептори (Dalmau et al.). Цей розлад є варіантом лімбічного енцефаліту, який зазвичай спостерігають у молодих жінок із паранеопластичними тератомами, разом з тим в літературі наявні згадки і про ураження чоловіків віком від 1 до 90 років без обтяженого онкологічного анамнезу. Ініціальними проявами захворювання є переважно психіатричні — збудження, параноя, галюцинації й агресія, згодом розвиваються дискінезії, судомні напади, вегетативна нестабільність, порушення свідомості, кататонія і центральна гіповентизація, що вимагає респіраторної підтримки в умовах відділення інтенсивної терапії. Незважаючи на ризик летального наслідку, принаймні у 80% наявне виражене поліпшення неврологічних проявів після видалення пухлини й імунотерапії.

З моменту відкриття про анти-NMDA-рецепторний енцефаліт опубліковано понад 300 статей, більшість яких зосереджувалися на нейропсихіатричних проявах цього розладу, паранеопластичних аспектах, імунотерапії і довготерміновому прогнозі. Міждисциплінарна суть захворювання потребує не лише залучення неврологів та імунологів, а й реаніматологів, психіатрів, онкологів, реабілітологів. Метою цієї публікації є представлення огляду про названу клінічну проблему, зокрема в сенсі діагностики та лікування.

Епідеміологія

Енцефаліт залишається відносно рідкісним станом, найчастішою його ідентифіковуваною причиною є вірусні інфекції. Приблизно 37–50% випадків мають невідому етіологію. Після розробки діагностичних методів констатації наявності антитіл до NMDA-рецепторів деякі види енцефалітів із неясними причинами були визнані як автоімунний процес. У сучасній медичній літературі описано понад 500 пацієнтів. Згідно з висновками Каліфорнійського проекту щодо енцефалітів (CEP), в осіб віком ≤30 років анти-NMDA-рецепторний енцефаліт є найпоширенішим станом. В інтервалі 3,5 року у 32 випадках із 761 (4,2%) хворих на енцефаліт невідомого походження виявляли цей варіант, за ним ішли ентеровірусний, герпетичний, вітрянковий енцефаліт та енцефаліт, спричинений вірусом Західного Нілу. У дослідженні енцефаліту, виконаному в Англії, виявлено практично тотожний відсоток (4,4%) осіб із гострим запаленням головного мозку та підвищеним титром до NMDA-рецепторів. Коли розглядалися всі випадки енцефаліту в осіб віком від 0 до 87 років, то найчастішими з них були герпетичний та гострий розсіяний енцефаломієліт, за ними йшов анти-NMDA-рецепторний енцефаліт.

Середній вік початку симптомів цього захворювання — 21 рік, хоча в літературі описано випадки початку перших проявів від 8 місяців до 85 років. Антитіла до згаданих рецепторів ідентифіковано і в чоловіків, проте 80% пацієнтів — жінки. В останніх більшість супутніх пухлин знаходять у віці 12–45 років. Виявлення тератом або інших новотворів менш ймовірне у підлітків перед статевим дозріванням. Чоловіча стать асоціювалася з випадками у наймолодшому і найстаршому віці.

Нейробіологія і патофізіологія

Є достатньо доказів, що в основі цього нейро-психіатричного розладу важливу роль відіграють імуноглобуліни класу G1 і G3, що зв’язуються із GluN1 підодиницею NMDA-рецепторів. Хоча цей клас антитіл може активувати систему комплементу, відкладення останнього були виявлені лише в периферичних тератомах, але не в головному мозку.

Дослідження in vivo та in vitro засвідчили, що антитіла в таких пацієнтів вибірково зв’язуються із синаптичною поверхнею згаданих рецепторів на рівні нейронів гіпокампа і достовірно спричиняють зниження кількості їх кластерів, що детермінується титром антитіл. Відштовхуючись від досліджень Hughes et al., був запропонований механізм — інтерналізація зв’язаних з антитілами NMDA-рецепторів. У дослідженнях збудливих постсинаптичних струмів у нейронах гіпокампа у щурів виявлено, що антитіла від дібраних пацієнтів специфічно пригнічують активність цих струмів у NMDA-рецепторах. Разом з тим вони не впливають на інші глутаматні рецептори, кількість синапсів, структуру дендритів чи рівень виживання клітин.

NMDA-рецептори — це іонотопні глутаматні рецептори нейрональних мембран. Найбільшою мірою вони концентруються в гіпокампі, хоча їх знаходять і в інших ділянках головного мозку, зокрема, сенсорних і асоціативних зонах кори. Глутамат — основоположний збудливий нейротрансмітер, що залучений у процеси постсинаптичного збудження нейронів і нейропластичності. В більшості гіпокампальних шляхів NMDA-рецептори мають відношення до синаптичної модифікації, детермінованої нейрональною активністю, та диференційованого реагування, відомого під назвою довготермінова потенціація, які, в свою чергу, важливі для запам’ятовування. Це сумірно із клінічними даними, оскільки пацієнти з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом відзначають персистуючу амнезію. Надмірна стимуляція NMDA-рецепторів призводить до нейротоксичності і є важливою в патофізіології багатьох гострих неврологічних станів, зокрема, епілептичного статусу; гіпофункція цих утворів, на думку багатьох дослідників, лежить в основі психозів, хвороби Альцгаймера і, згідно з останніми даними, автоімунного енцефаліту.

Антагоністи NMDA-рецепторів, наприклад, фенциклідин і кетамін, мають дозозалежні психостимулюючі ефекти, подібні до тих, що спостерігають при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті. Низькі дози цих агентів асоціюються з виникненням симптомів, подібних до ранніх проявів згаданого захворювання: галюцинацій, марень, несистематизованих та збіднених думок, порушень мови, збудження й емоційної лабільності. Натомість застосування високих доз NMDA-антагоністів має за наслідок гіпореактивність, дисоціативну амнезію, кататонічні симпоми, вегетативні порушення і навіть коматозний стан. Спостереження паралелей між психозом і медикаментозно індукованою дисфункцією NMDA-рецепторів сприяло розробці гіпотези, що їх знижена активність може лежати в основі шизофренії.

Вони є предметом інтенсивних досліджень у контексті старіння, хвороби Альцгаймера, шизофренії, депресії та інших нейропсихічних порушень. Антитіла, що зв’язуються з різними компонентами цих рецепторів, можуть бути дотичними до багатьох хвороботворних процесів. Steiner et al. виявили, що в невеликої кількості хворих на шизофренію та великий депресивний розлад наявні антитіла проти NR1a/NR2b підодиниці, на основі чого можна припустити, що різні антитіла можуть відповідати за різні захворювання із схожими клінічними синдромами, зокрема, когнітивними, дисмнестичними і поведінковими.

Якщо в популяції виникають різні клінічні прояви, пов’язані з антитілами до різних епітопів NMDA-рецепторів, то внаслідок відмінної предиспозиції в одних осіб розвивається енцефаліт, натомість в інших — психоз або розлади пам’яті. Що стосується анти-NMDA-рецепторного енцефаліту, то він може виникнути внаслідок генетичної схильності в поєднанні з попередньою вірусною інфекцією. Припускають, що остання є тригером запальної реакції, при якій виникає порушення гематоенцефалічного бар’єру, внаслідок чого автоантитіла проникають у центральну нервову систему. В подальшому це сприяє антигено-специфічним Т-лімфоцитам заангажовуватися в інтратекальний синтез антитіл до NMDA-рецепторів, котрі зв’язуються із підкірковими нейронами. Лабораторним підтвердженням цієї гіпотези є виявлення в лікворі у таких хворих лімфоцитозу на ранніх стадіях і олігоклональних смуг — на пізніх. Проте ця імунна реакція самообмежувана, оскільки навіть у пацієнтів без пухлин титр цих антитіл поступово знижується, корелюючи із поступовим поліпшенням когнітивних функцій. Незважаючи на значні успіхи в нашому розумінні механізмів анти-NMDA-рецепторного енцефаліту, основний тригер імунної активації при ньому залишається невідомим.

Клінічні прояви

Захворювання зазвичай починається із продромальних грипоподібних симптомів — нудоти, блювання, лихоманки, болю голови і загальної слабості, після чого розвиваються нейропсихіатричні ознаки. Протягом першого місяця хвороби майже в 90% пацієнтів виникають принаймні 4 із 8 характерних ознак: поведінкові/когнітивні порушення, розлади пам’яті, розлади мови, судомні напади, рухові розлади, втрата свідомості, вегетативні симптоми, гіповентиляція. Еволюційно симптоматику можна класифікувати на ранню і пізню стадії.

Симптоми ранньої стадії зазвичай починаються в інтервалі до 2 тижнів від продромального періоду. Типовими ознаками є когнітивні (дезорієнтація, амнезія), психіатричні (параноя, галюцинації, збудження, агресія, депресія, тривожність і самодеструктивна поведінка) та судомні напади (зазвичай генералізовані або складні парціальні). Початок лише з ізольованих психіатричних проявів нетиповий, проте приблизно 77% випадків спочатку є консультовані психіатрами, котрі часто ставлять діагноз недавно виниклої шизофренії або біполярного розладу. Ці медичні спеціалісти мають підозрювати енцефалітичний процес у хворого з раптовим розвитком психіатричних симптомів, резистентних до нейролептиків. Такі гострі поведінкові порушення можуть спочатку супроводжуватися коливанням рівня уваги і проблемами з пам’яттю (наприклад, делірієм) у контексті незначних неврологічних симптомів (наприклад, мимовільних рухів мімічних м’язів).

Клінічна картина дещо відмінна у дітей (віком менше 12 років) порівняно із підлітками і дорослими. Найчастішими (і водночас ініціальними) ознаками захворювання є поведінкові порушення і судомні напади. Хоч останні можуть виявлятися та рецидивувати на будь-якому етапі хвороби, їх інтенсивність та частота зменшуються з часом. На відміну від дорослих хворих, у великого відсотка дітей також наявні рухові розлади (орофаціальні дискінезії, хореоатетоз). У підлітків і дорослих анти-NMDA-рецепторний енцефаліт спочатку переважно починається із швидко наростаючих поведінкових і психіатричних проблем — галюцинацій, параної, збудження. Важливо проводити адекватну диференціальну діагностику між комплексними парціальними судомами й екстрапірамідними феноменами, оскільки вони часто мають досить схожу клініку. Часто судомні напади відносно короткотривалі (до кількох хвилин), тоді як рухові розлади існують досить довго, а ніколи — неперервно. Крім того, перші інколи розвиваються уві сні, що нетипово для других. ЕЕГ, включаючи ЕЕГ-моніторинг, може бути цінним знаряддям у розрізненні деяких атипових випадків, що впливає на терапевтичну стратегію.

Пізні симптоми захворювання характеризуються зниженою реактивністю та свідомістю, порушеннями сну, гіповентиляцією, вегетативною дисфункцією і в деяких випадках — кататонією. Розлади пам’яті і гіповентиляція центрального генезу частіші в дорослих. Стан хворих може коливатися між ареактивністю, типовою для кататонії, та збудженням.

Патологічні рухи, що включають дискінезії, хореаоатетоз, дистонії і мимовільні скорочення очних яблук, спостерігаються дуже часто і можуть перекриватися з деякими ознаками кататонії. Беручи до уваги гіпотезу про знижену активність NMDA-рецепторів при шизофренії, а також той факт, що наслідком кататонії є дисрегуляція на рівні γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), не є дивним, що моторні компоненти шизофренічної кататонії нагадують рухові розлади при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті. Його запізніле лікування, що асоціюється із прогресуванням автоімунного процесу, лише сприяє погіршенню вищезгаданих рухових розладів, котрі в деяких випадках доходять до стадії класичної кататонії.

Інший прояв пізньої стадії — вегетативна нестабільність, може призводити до гіпер- або гіпотензії, бради- або тахікардії, гіпертермії, гіперсалівації та нетримання сечі. Внаслідок наявності коливань частоти пульсу між брадикардією та тахікардією деяким таким хворим імплантують тимчасовий серцевий водій ритму. Наявність вегетативної недостатності в контексті кататонії дає підстави думати про злоякісну кататонію, що впливає на рівень та якість догляду за цими пацієнтами.

Диференціальна діагностика

В контексті диференціального діагнозу слід думати про певні хвороби. Типовий хворий із анти-NMDA-рецепторним енцефалітом — молода жінка з необтяженим анамнезом, в котрої гостро починається емоційний дистрес і когнітивні порушення. Список захворювань, які слід розглядати, включатиме гострий психоз, скроневу епілепсію, токсичні й метаболічні порушення (включаючи медикаментозні), вогнищеві ураження головного мозку та енцефаліти (як вірусні, так і автоімунні). Енцефаліт означують як змінений психічний стан у госпіталізованого пацієнта зі збереженим імунітетом віком понад 6 місяців, котрий має принаймні одне з нижченазваного: вогнищеві неврологічні ознаки, судоми, лихоманку, плеоцитоз у лікворі, зміни на МРТ і ЕЕГ.

Розглядаючи можливість енцефаліту, слід виконати кілька важливих обстежень. Швидка ініціація лікування важлива для оптимізації прогнозу. Таким хворим обов’язково слід виконати люмбальну функцію щодо визначення вірусної або автоімунної природи захворювання, ЕЕГ та МРТ (включаючи контрастну нейровізуалізацію). Хоча такі маркери запалення сироватки крові, як С-реактивний білок чи ШОЕ, є неспецифічними показниками, вони залишаються помічними в первинній диференціації.

Якщо пацієнт має обтяжений медичний анамнез, то сироватка, ліквор і харкотиння слід оцінити щодо вірусу простого герпесу 1 типу (ВПГ-1), респіраторних вірусів і мікоплазм. Особливу увагу слід приділяти рецидивуючим або пролонгованим атиповим формам герпетичного енцефаліту, оскільки останнім часом появилося достатньо даних, котрі свідчать, що ВПГ може бути тригерним індуктором протисинаптичних автоімунних реакцій, які в певного відсотка пацієнтів власне і призводять до анти-NMDA-рецепторного енцефаліту. В цьому аспекті особливо ретельно вивчали енцефаліт, спричинений ВПГ, оскільки в деяких пацієнтів дитячого віку він супроводжувався хореоатетозом. Такі пацієнти виявилися негативними щодо цього вірусу за даними полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з ліквором, але позитивними щодо антитіл до NMDA-рецепторів і не відреагували на противірусну терапію, лише на імуномодулюючу.

Оцінку щодо арбовірусів розглядають у хворих, яких вкусив москіт або кліщ у зонах теплого клімату. По можливості кров та спинномозкову рідину необхідно вивчати щодо паранеопластичних антитіл, націлених як на поверхневі (NMDA-рецептори, рецептори α-аміно-3-гідрокси-5-метид-4-ізоксазолпропіонової кислоти, гліцину, ГАМКB, mGlu-R5, потенціал-залежні калієві і кальцієві канали), так і на внутрішньоклітинні антигени (амфіфізин, Hu, Ma1, Ma2). Не всі вони включені в комерційно доступні діагностичні панелі, в деяких випадках сироватку слід відправляти у спеціалізовані лабораторії, особливо при високій підозрі щодо паранеопластичного енцефаліту. Плеоцитоз, глюкоза, білок та олігоклональні смуги ліквору (наявні у 25–60% випадків) забезпечують додаткові докази автоімунного процесу, що сприяє звуженню діапазону діагностичного пошуку.

На ранній (кірковій) стадії цього захворювання в лікворі виявляють лімфоцитарний плеоцитоз і мінімальні олігоклональні смуги, на пізній стадії плеоцитоз зникає, а олігоклональні смуги стають вираженими.

Порівняно з вірусними нейроінфекціями, при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті в спинномозковій рідині виявлятимуться нормальний рівень глюкози, помірний плеоцитоз і достовірно нижчий вміст білка. Є дуже багато загальних симптомів, типових для вірусного та анти-NMDA-рецепторного енцефаліту, тому ці два стани розрізнити досить важко. Проте, наприклад, сильний біль голови та лихоманка типовіші для інфікування вірусом вітрянки чи Західного Нілу, тоді як судомні напади, рухові розлади, порушення мови, вегетативна дисфункція, галюцинації та інші психотичні симптоми — для автоімунного варіанта захворювання. Щодо останнього слід бути настороженим за наявності судом, що не супроводжуються лихоманкою. Інші причини автоімунно опосередкованих уражень головного мозку — системний червоний вовчак, антифосфоліпідний синдром, синдром Шегрена, енцефалопатія Хашімото, системний ангіїт.

МРТ не є достатньо чутливою для виявлення анти-NMDA-рецепторного енцефаліту, оскільки демонструє патологічні зміни лише у третини пацієнтів. При контрастуванні виявляють незначне посилення сигналу від кори великих півкуль і мозочка, гіпокампа, лобно-базальних та острівцевих ділянок, а також стовбура мозку. Описані зміни скороминущі і нагадують демієлінізацію. Дифузно-тензорна нейровізуалізація, ймовірно, виявляє виражений дефект неперервності білої речовини, якого не видно на стандартній МРТ. Функціональна МРТ демонструє зниження зв’язаності між гіпокампом та іншими церебральними утворами в стані спокою.

Засвідчено, що ЕЕГ є анормальною приблизно в 90% випадків захворювання і загалом демонструє неспецифічне генералізоване сповільнення активності головного мозку. Проте приблизно у 30% хворих виявлено унікальний ЕЕГ-патерн — крайній дельта-ритм із активністю 1–3 Гц, на яку нашаровувалася активність 20–30 Гц, що нагадувало бета-дельта-комплекси у недоношених дітей.

Остаточний діагноз встановлюється при виявленні антитіл до NMDA-рецепторів у крові або лікворі. Біопсія мозку загалом демонструє нормальну тканину або неспецифічні запальні зміни, її слід уникати. У деяких хворих, котрим виконували цю процедуру, в біоптаті виявлено неспецифічну дифузну паренхіматозну інфільтрацію Т-лімфоцитами і периваскулярне скупчення В-лімфоцитів. Серед осіб, котрим виконували імунологічні обстеження, в 15% антитіла були виявлені лише в спинномозковій рідині. Їх титри вищі у хворих із пухлинами. Енцефаліт в осіб без ідентифікованих пухлин може бути пов’язаним із мікроскопічними зародково-клітинними тератомами, котрі неможливо візуалізувати методами сучасної діагностики. При виявленні антитіл подальша нейровізуалізація має бути націлена на виявлення тератом. З цієї метою використовують УЗД або МРТ органів таза, а також, по можливості, — КТ або ПЕТ всього тіла.

Лікування

Після верифікації діагнозу, зокрема з допомогою імунологічних методів, його слід починати якнайшвидше. Різні спеціалісти залучаються до терапії таких пацієнтів, але визначальним все-таки залишається невролог із великим досвідом роботи в нейроонкології. У випадках тяжкої гіповентиляції, що потребує механічної вентиляції легень, команду лікарів може очолювати реаніматолог. Відео- та ЕЕГ-моніторинг може бути помічним для диференціації судомних і несудомних патернів мимовільної рухової активності. Консультація психіатра потрібна для лікування безсоння, агресивності, збудження, психозу і кататонії. Нутриціолог і логопед можуть дати адекватні рекомендації щодо калоричного об’єму харчування при порушеній свідомості і/чи за наявності дисфагії. Фізіотерапевт необхідний для оцінки й поліпшення повсякденного функціонування як у гострому періоді, так і в реабілітаційній фазі. Часті міждисциплінарні сесії полегшують координацію догляду.

Хворий обов’язково потребує візуалізаційних обстежень для ідентифікації потенційних новотворів, оскільки їх видалення може привести до повного одужання. Нейропсихіатричні симптоми зазвичай регресують в інтервалі місяця після усунення пухлини і подальшої імуносупресивної терапії.

Для оцінки функціонального рівня пацієнтів протягом лікування застосовують модифіковану шкалу Ренкіна. Це проста, клінічно орієнтована рейтингова шкала оцінки інвалідизації хворого, котру можна застосовувати регулярно. Бал у діапазоні 0–2 із 5 свідчить про добрий прогноз.

Імунотерапія першого ряду має включати метилпреднізолон та імуноглобулін внутрішньовенно чи плазмаферез або їх поєднання. Dalmau et al. повідомляють про переваги одночасного внутрішньовенного призначення цього гормону (в дозі 1 г/добу) та імуноглобуліну (з розрахунку 0,4 г/кг/добу) протягом 5 днів. Плазмаферез потребує застосування катетерів великих розмірів, що технічно є важким у некомунікуючих пацієнтів, дітей та осіб із вегетативною нестабільністю. Ці автори відстоюють дуже агресивну терапевтичну стратегію і пропонують переключення на імунотерапію другого ряду при відсутності поліпшення в інтервалі до 10 днів.

Лікування другого ряду включає ритуксимаб і циклофосфамід. У дорослих Dalmau et al. рекомендують спочатку ритуксимаб (у дозуванні 375 мг/м2), а потім циклофосфамід (у дозуванні 750 мг/м2). Перший з них призначають щотижня протягом 4 тижнів, другий використовують щомісячно доти, доки не виявлятиметься достовірне клінічне поліпшення та позитивні зміни в лікворі. Інколи необхідна консультація ревматолога, нейроімунолога або нейроонколога, котрі мають достатній досвід щодо застосування і дозування ритуксимабу, зокрема в дітей, та моніторингу побічних ефектів препарату.

У хворих із виявленими пухлинами слід розглядати імуносупресію азатіоприном або мікофенолатом, оскільки в них часто виникають рецидиви симптомів. Імуносупресивна терапія має тривати принаймні 1 рік після симптоматичної ремісії у пацієнтів без новотворів. Слід проводити періодичний скринінг щодо тератом, оскільки в літературі є повідомлення про виявлення тератом яйників через кілька років після ініціальної презентації захворювання. Рекомендують періодичний скринінг щодо цих неоплазм у жінок віком понад 12 років з допомогою МРТ черевної порожнини і таза кожні 6 місяців протягом 4 років, відштовхуючись від скринінгових директив з приводу інших паранеопластичних синдромів. На жаль, нині поки що немає стандартизованих рекомендацій для хворих, що не відповідають цим критеріям.

Прогноз

Одужання при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті — зазвичай повільний процес, він потребує багатомісячної реабілітації із залученням працетерапевтів, фізіотерапевтів і логопедів. Всебічна стаціонарна реабілітація потрібна для поліпшення безпечного функціонування, адаптації до функціонального дефекту, контролю резидуальних симптомів і освіти родичів пацієнта. Проте в деяких випадках продовжують персистувати когнітивні проблеми (пам’ять, увага) і рухові порушення (хода, ковтання, самообслуговування). Пухлини при цьому захворюванні зазвичай не виявляються у дітей, що, ймовірно, впливає на гірший функціональний прогноз у цій популяційній групі. Деяким особам потрібні роки для досягнення достовірного поліпшення.

Приблизно 80% хворих мають сприятливий прогноз (0–2 бали за модифікованою шкалою Ренкіна) в інтервалі 2 років. Раннє застосування імунотерапії і відсутність потреби в госпіталізації у відділення інтенсивної терапії є чинниками, пов’язаними з поліпшенням довготермінового прогнозу. Наявний 12% ризик рецидиву, котрий зростає в осіб без виявлених пухлин. Ці рецидиви клінічно менш тяжкі, частіше виникають у пацієнтів, котрим не призначали імуносупресанти на початку хвороби. Частота смертності при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті становить приблизно 7% в інтервалі найближчих 2 років.

Виклики для лікаря

Відтерміноване встановлення діагнозу та застосування імуносупресантів асоціюються з розвитком тяжкого клінічного синдрому, що призводить до розвитку гіповентиляції, коми або епілептичного статусу. Такі випадки часто лікують дуже тривалий час в умовах відділення інтенсивної терапії.

Зазвичай вважається, що ці хворі мають первинний психіатричний розлад (наприклад, гострий психоз на фоні шизофренії або біполярного розладу), і їм призначають нейролептики, котрі нерідко спричиняють моторні порушення — м’язову ригідність чи акатизію. Останні можуть ускладнити клінічну картину, оскільки патологічні рухові феномени асоціюються також із кататонією — характерним проявом анти-NMDA-рецепторного енцефаліту.

Ще одним викликом є ситуація, коли хворому дають антипсихотики на пізній стадії хвороби. Поєднання м’язової ригідності, підвищення м’язових ферментів у сироватці крові (зокрема, креатинфосфокінази), рабдоміоліз і вегетативна недостатність є специфічними для цього розладу навіть за відсутності застосування нейролептиків. Якщо ж останні призначаються, клінічна картина починає нагадувати злоякісний нейролептичний синдром.

Крім того, наявність збудження, емоційної лабільності, імпульсивності, галюцинацій, безсоння і самодеструктивної поведінки є підставою для психіатричної консультації. Оскільки ці хворі часто не в стані дотримуватися інструкцій і ковтати, слід розглянути можливість застосування ліків внутрішньовенно, внутрішньом’язово або через назогастральний зонд. Антагоністи дофамінових рецепторів призначалися для контролю агресії, збудження і галюцинацій без достовірного поліпшення, вони фактично можуть ускладнити й без того тяжку клінічну картину. Сильні антагоністи D2-рецепторів (наприклад, галоперидол) слід призначати винятково обережно, бо ці агенти посилюють рухові розлади. Деякі психіатри віддають перевагу вечірнім низьким дозам низькопотентних атипових нейролептиків (напр., кветіапіну) для контролю безсоння і збудження. В цих хворих емпірично застосовували кілька різних класів ліків — нормотиміків при емоційній лабільності, бензодіазепінів та інших седуючих гіпнотиків, а також антигістамінних середників (напр., дифенгідраміну) при безсонні та психостимуляторів — при гіперактивності й імпульсивності.

При розвитку кататонії застосовують бензодіазепіни внутрішньовенно через регулярні часові інтервали (наприклад, 2 мг лоразепаму кожні 6 годин). Для досягнення клінічного поліпшення добова доза цього препарату має сягати 20–30 мг. Деякі дитячі психіатри для лікування симптомів кататонії при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті успішно використовували амантадин. Особливу увагу терапевтична команда має звертати на злоякісну кататонію, при якій хворі стають ареактивними до бензодіазепінів. Цей стан характеризується раптовим розвитком ареактивності, відсутності мови, психомоторними змінами, лихоманкою і дисавтономією. Остання часто закінчується летально. Злоякісну кататонію інколи тяжко віддиференціювати від злоякісного нейролептичного синдрому, оскільки обидва розлади супроводжуються гіпертермією і м’язовою ригідністю. Проте м’язова ригідність при кататонії більшою мірою характеризується дистонічним положенням, восковою гнучкістю і стереотипними серійними рухами. Електросудомна терапія (ЕСТ) залишається золотим стандартом для лікування цього ускладнення, що засвідчено в кількох дослідженнях. Попередні повідомлення свідчать, що 7–8 сеансів ЕСТ протягом 2–4 тижнів спричиняють ремісію кататонічних симптомів при анти-NMDA-рецепторному енцефаліті. У невеликої кількості хворих із прогресуючими руховими розладами і погіршенням рівня свідомості, котрі не відгукуються на лікування першого ряду, ЕСТ залишається ад’ювантним лікуванням. На тваринних моделях засвідчено, що вона посилює регуляцію NMDA-рецепторів, що пояснює терапевтичну ефективність у хворих як з анти-NMDA-рецепторним енцефалітом, так і шизофренією. Разом з тим лікарі мають пам’ятати, що лише безпосередній вплив на автоімунний процес є найважливішим для оптимального лікування клінічних проявів захворювання, включаючи психіатричні.

Висновок

Швидкий розвиток психіатричних симптомів, судомних нападів, когнітивних порушень і рухових розладів у пацієнтів-жінок без лихоманки має діагностично насторожити лікаря щодо можливого енцефалітичного процесу. Анти-NMDA-рецепторний енцефаліт є другою найпоширенішою формою автоімунного енцефаліту, його слід розглядати в диференціальній діагностиці будь-якої особи зі зміненим психічним станом. Після встановлення діагнозу необхідно швидко виконувати скринінг щодо можливого пухлинного процесу й розпочати імуносупресивну терапію. На фоні швидкого, агресивного і тривалого застосування останньої більшість хворих відзначають тривалу ремісію і досягають рівня повсякденного функціонування, близького до преморбідного.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Armangue T, Leypoldt F, Dalmau J. Autoimmune encephalitis as differential diagnosis of infectious encephalitis. Curr Opin Neurol. 2014 Jun;27(3):361-8.
  2. Barry H, Byrne S, Barrett E, Murphy KC, Cotter DR. Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: review of clinical presentation, diagnosis and treatment. BJPsych Bull. 2015 Feb;39(1):19-23.
  3. DeSena AD, Noland DK, Matevosyan K, King K, Phillips L, Qureshi SS, Greenberg BM, Graves D. Intravenous methylprednisolone versus therapeutic plasma exchange for treatment of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: A retrospective review. J Clin Apher. 2015 Aug;30(4):212-6.
  4. Dowben JS, Kowalski PC, Keltner NL. Biological Perspectives: Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Perspect Psychiatr Care. 2015 Oct;51(4):236-40.
  5. Guo YH, Kuan TS, Hsieh PC, Lien WC, Chang CK, Lin YC. Rehabilitation for a child with recalcitrant anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: case report and literature review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014 Nov 24;10:2263-7.
  6. Kaur S, Juneja M, Mishra D, Jain S. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: A case report and review of the literature. J Pediatr Neurosci. 2014 May;9(2):145-7.
  7. Lazar-Molnar E, Tebo AE. Autoimmune NMDA receptor encephalitis. Clin Chim Acta. 2015 Jan 1;438:90-7.
  8. Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J. Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci. 2015 Mar;1338:94-114.
  9. Linnoila JJ, Rosenfeld MR, Dalmau J. Neuronal surface antibody-mediated autoimmune encephalitis. Semin Neurol. 2014 Sep;34(4):458-66.
  10. Mann AP, Grebenciucova E, Lukas RV. Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis: diagnosis, optimal management, and challenges. Ther Clin Risk Manag. 2014 Jul 1;10:517-25.
  11. Mohammad SS, Jones H, Hong M, Nosadini M, Sharpe C, Pillai SC, Brilot F, Dale RC. Symptomatic treatment of children with anti-NMDAR encephalitis. Dev Med Child Neurol. 2016 Apr;58(4):376-84.
  12. Sinmaz N, Amatoury M, Merheb V, Ramanathan S, Dale RC, Brilot F. Autoantibodies in movement and psychiatric disorders: updated concepts in detection methods, pathogenicity, and CNS entry. Ann N Y Acad Sci. 2015 Sep;1351:22-38.
  13. Wang H. Efficacies of treatments for anti-NMDA receptor encephalitis. Front Biosci (Landmark Ed). 2016 Jan 1;21:651-63.