КОНСУЛЬТАНТ

Диференціальна діагностика та лікування набряків

Набряки — це накопичення рідини в міжклітинному просторі внаслідок надмірного збільшення об’єму інтерстиціальної рідини. Об’єм рідини між інтерстиціальним та внутрішньосудинним простором регулюється за допомогою градієнта гідростатичного тиску в капілярах та градієнта онкотичного тиску через стінку капілярів. Рідина накопичується тоді, коли локальна або системна патологія порушує цю рівновагу (див. таблицю 1), призводячи до підвищення гідростатичного тиску в капілярах, збільшення об’єму плазми, зниження онкотичного тиску плазми крові (гіпоальбумінемія), підвищення проникності капілярів або обструкції лімфовідтоку.

Таблиця 1. Системна та місцева етіологія набряків (за Braunwald E. et al., 2011; Atwood J. E., 2002; Ely J. W., Osheroff J. A. et al., 2006; Warren A. G. et al., 2007; Rockson S. G., 2001)

[1] Гострий компартмент-синдром виникає тоді, коли тиск усередині закритого м’язового простору перевищує тиск перфузії і призводить до ішемії м’язів і нервів. Зазвичай він викликаний травмою (найчастіше — переломом).

[2] Комплексний регіонарний больовий синдром (КРБС) згідно з рішенням робочої групи в Будапешті визначається як сукупність станів, що супроводжуються тривалим регіонарним (спонтанним та/або стимулозалежним) болем, є диспропорційним у часі та ступені щодо звичайного перебігу післятравматичного періоду або іншого ураження, не відповідає зонам іннервації певних нервів або нервових корінців, дерматомам і проявляється звичайно в дистальних відділах кінцівок сенсорними, руховими, судомоторними, вазомоторними та/або трофічними порушеннями. При цьому КРБС I типу встановлюється при відсутності ураження нерва, КРБС II типу — при ураженні нерва.

[3] Вроджена лімфедема ІІ типу (хвороба Мейджа) в більшості хворих виникає в пубертатному віці або незабаром після настання статевої зрілості. Крім лімфедеми ніг, можливе ураження рук, обличчя та глотки. Супутньо бувають інші аномалії: дистихіаз (наявність другого ряду вій), екстрадуральні кісти, аномалії хребта, мальформації судин головного мозку, жовті нігті, втрата слуху.

[4] Виникає після 35-річного віку. Клініка подібна до lymphedema praecox, але менш виражена.

ПЛАН ОБСТЕЖЕННЯ

Анамнез

Під час збору анамнезу слід звернути увагу на час появи набряків, їх реакцію на зміну положення тіла, прийом медикаментів, обстеження з приводу системних захворювань, наявність односторонніх/двосторонніх набряків (див. таблицю 2). Поява гострого набряку ноги протягом менш як 72 годин характерна для тромбозу глибоких вен, панікуліту, розриву підколінної кісти, гострого компартмент-синдрому внаслідок травми або початку лікування блокаторами кальцієвих каналів (рис. 1 і 2). Хронічне накопичення рідини у формі більш генералізованих набряків викликане загостренням хронічних системних захворювань, таких як застійна серцева недостатність, хвороби нирок або печінки.

Ортостатичний (застійний) набряк, викликаний венозною недостатністю, найчастіше зменшується при підвищенні положення кінцівки і збільшується — при зниженні. Набряк, пов’язаний із зниженням онкотичного тиску плазми крові (наприклад, при мальабсорбції, печінковій недостатності, нефротичному синдромі), не залежить від зміни положення кінцівки.

Односторонній набряк унаслідок компресії чи порушення венозного відтоку крові або лімфовідтоку може бути зумовлений тромбозом глибоких вен, венозною недостатністю, обструкцією вени пухлиною (наприклад, пухлинною обструкцією клубової вени), обструкцією лімфовідтоку (наприклад, внаслідок пухлини органів таза чи лімфоми) чи деструкцією лімфатичних судин (наприклад, вродженою чи набутою внаслідок пухлини, опромінення чи філяріозу). Двосторонній чи генералізований набряк вказує на системну етіологію, таку як хронічна недостатність кровообігу (особливо за рахунок правих відділів серця), легенева гіпертензія, хронічні захворювання печінки або нирок (які викликають гіпоальбумінемію), ентеропатії, які супроводжуються втратою білка, або виражене недоїдання (Braunwald E. et al., 2011; Yale SH, Mazza JJ., 2001).

Набряки можуть бути побічним проявом дії медикаментів (див. таблицю 3). Патофізіологічний механізм часто включає затримку солі та води з підвищенням гідростатичного тиску в капілярах. Діуретики можуть викликати зниження ОЦК та рефлекторне стимулювання ренін-ангіотензинової системи.

Таблиця 2. Встановлення етіології та лікування найчастішої етіології локальних набряків

[5] Щиколотко-плечовий індекс (співвідношення систолічного артеріального тиску в артеріях ніг і систолічного артеріального тиску в плечовій артерії) застосовують для оцінки ризику розвитку захворювань периферичних артерій. У нормі індекс становить 1,0–1,4.

Рис. 1. Алгоритм діагностики етіології одностороннього набряку нижніх кінцівок.

Рис. 2. Алгоритм діагностики етіології двостороннього набряку або анасарки обох нижніх кінцівок.

Таблиця 3. Медикаменти, найчастіше пов’язані з розвитком набряків (Braunwald E. et al., 2011; O’Brien J. G. et al., 2005; Yale S. H. et al., 2001)

Під час збору анамнезу також слід розпитати про захворювання серця, нирок, щитовидної залози і печінки. Тиреотоксикоз може викликати претибеальну мікседему, тоді як гіпотиреоз — генералізовану мікседему. Хоча його вважають діагнозом виключення, апное під час сну також може зумовлювати набряки. Під час дослідження індексу апное-гіпопное за участю пацієнтів з обструктивним апное під час сну (Iftikhar I. et al., 2008) встановлено, що навіть з урахуванням віку, індексу маси тіла, наявності артеріальної гіпертензії та цукрового діабету цей індекс був вищим у пацієнтів з набряками.

Фізикальне обстеження

Під час фізикального обстеження треба виключити системну етіологію набряків: серцеву недостатність (наприклад, розширення яремних вен, крепітація), захворювання нирок (наприклад, протеїнурія, олігурія), печінки (наприклад, жовтяниця, асцит, “порхаючий” тремор) чи щитовидної залози (наприклад, екзофтальм, тремор, схуднення). Також слід звернути увагу на болючість при пальпації і зміни шкіри, появу ямок при натисканні на набряк.

Рис. 3. Двосторонні набряки, при натисканні на які виникають ямки, у пацієнта із застійною серцевою недостатністю

Якщо при натисканні на набряклі тканини в них утворюються ямки (див. рис. 3), то в рідині інтерстиціального простору є низька концентрація білка; це характерно для зниженого онкотичного тиску плазми крові та захворювань, які супроводжуються підвищенням внутрішньокапілярного тиску (наприклад, тромбоз глибоких вен, хронічна серцева недостатність, компресія клубових вен). Для оцінки відповіді на лікування слід занотувати локалізацію, час появи, поширеність такого набряку. Під час обстеження нижніх кінцівок треба звернути увагу на медіальні кісточки, передній край великогомілкової кістки, тильну частину стопи. Такий вид набряку також буває при ранніх стадіях лімфедеми до розвитку фіброзу підшкірної клітковини внаслідок надходження в інтерстиціальний простір рідини, багатої на білок; тому наявність такого набряку не дозволяє виключити лімфедему. Болючість при пальпації набряклих тканини пов’язана з тромбозом глибоких вен і синдромом комплексного регіонарного болю І типу (тобто симпатичною рефлекторною дистрофією). Для лімфедеми, навпаки, не характерний біль при пальпації.

Рис. 4. Гострий тромбоз глибоких вен з ознаками панікуліту.

Зміна температури шкіри, кольору та текстури набряклих тканин можуть вказати на етіологію набряку. Наприклад, при гострому тромбозі глибоких вен і панікуліті (див. рис. 4) шкіра над набряклими тканинами буває теплою. Через відкладення гемосидерину при хронічній венозній недостатності шкіра часто набуває червонуватого відтінку, найчастіше у ділянці медіальної кісточки (рис. 5). У міру прогресування венозної недостатності може розвинутися ліподерматосклероз (див. рис. 6), який пов’язаний з вираженим склерозом і гіперпігментацією тканин унаслідок фіброзу та відкладення гемосидерину, що може призвести до появи виразок на медіальній кісточці. Ці виразки можуть поглиблюватися і промокати. Мікседема внаслідок гіпотиреозу проявляється генералізовано сухою, потовщеною шкірою з набряками навколо очних орбіт, при натисканні на які не утворюються ямки, зміною кольору шкіри на жовто-оранжевий на колінах, ліктях, долонях та підошвах стоп. Локалізовану претибіальну мікседему може викликати хвороба Грейвза (гіпертиреоз) (рис. 7). На пізніх стадіях синдрому комплексного регіонарного болю шкіра може стати блискучою, з атрофічними змінами. На ранніх стадіях лімфедеми шкіра набуває тістоподібної консистенції, тоді як на пізніх — стає фіброзною, потовщеною, бородавчастою (рис. 8).

Рис. 5. Венозна недостатність із трофічними виразками над медіальною кісточкою. Зверніть увагу на відкладення гемосидерину жовтувато-коричневого кольору.

Рис. 6. Ліподерматосклероз унаслідок хронічної венозної недостатності з вираженим склерозуванням і гіперпігментацією тканин.

Рис. 7. Претибіальна мікседема із змінами шкіри за типом лимонної шкірочки при хворобі Грейвза.

Рис. 8. Тривала лімфедема з потовщеною, бородавчастою шкірою.

Рис. 9. Неможливість натягнути шкіру над дорзальною частиною другого пальця стопи за допомогою щипка (симптом Капоші-Стеммера) у пацієнта з лімфедемою.

У випадку набряку нижніх кінцівок важливо обстежити стопи. У пацієнтів з лімфедемою неможливо натягнути в складку за допомогою щипка шкіру дорзальної частини другого пальця (симптом Капоші-Стеммера) (Tiwari A. et al., 2003; Rockson S. G., 2010) (див. рис. 9). У пацієнтів з ліпедемою — патологічним накопиченням жирової тканини в кінцівках — стопи зазвичай не уражаються, хоча на щиколотках часто бувають виражені жирові мішки у ділянці кісточок. Ліпедема також часто уражає верхні кінцівки.

Діагностичні тести

Рекомендації щодо діагностичних тестів подано в таблиці 2. Для виключення системної етіології набряків показані такі лабораторні тести: визначення рівня мозкового натрійуретичного пептиду (при хронічній серцевій недостатності), креатиніну, печінкових ферментів та альбуміну (при захворюваннях печінки), загальний аналіз сечі. У пацієнтів з гострим розвитком одностороннього набряку верхньої або нижньої кінцівки, які належать до групи низького ризику розвитку тромбозу глибоких вен, варто визначити рівень D-димеру методом ІФА; проте специфічність цього тесту низька, а концентрація D-димеру може бути підвищеною і при відсутності тромбозу (Kesieme E. et al., 2011; Gorman W. P. et al., 2000).

УЗД

УЗД вен — візуалізаційний метод вибору при підозрі на тромбоз глибоких вен. Компресійна ультрасонографія з допплерографією чи без неї має високу чутливість (95%) і специфічність (96%) для діагностики проксимального тромбозу; проте чутливість для вен литки дещо нижча (73%) (Kearon C. et al., 1998). За допомогою дуплексної ультрасонографії також можна підтвердити діагноз хронічної венозної недостатності.

Лімфосцинтиграфія

Плин лімфи не можна обстежити за допомогою УЗД. Тому застосовують непряму лімфосцинтиграфію, за допомогою якої можна візуалізувати сповільнене заповнення лімфатичних каналів або його відсутність. Це метод вибору для діагностики лімфедеми, коли діагноз не можна встановити на підставі клініки (Rockson SG., 2010).

МРТ

У пацієнтів з одностороннім набряком нижньої кінцівки, у яких на підставі дуплексної ультрасонографії не діагностовано проксимальний тромбоз, але залишається виражена клінічна підозра на тромбоз глибоких вен, необхідні додаткові обстеження. Для виключення тромбозу глибоких вен таза або стегна показана МРТ-ангіографія з венографією нижніх кінцівок і таза. У жінок віком 18–30 років з набряком лівої нижньої кінцівки слід запідозрити синдром Мея-Тернера (компресію лівої клубової вени правою клубовою артерією) (Umeoka S. et al., 2004). Для діагностики патології м’язів та скелета, такої як розрив m. gastrocnemius чи розрив підколінної кісти, варто виконати МРТ. При підозрі на лімфедему лімфатичні канали можна візуалізувати за допомогою МРТ-лімфангіографії в режимі T1 (Lawenda B. D. et al., 2009).

Інші методи обстеження

У пацієнтів з обструктивним апное під час сну та набряками рекомендовано виконати ЕхоКГ для оцінки тиску в легеневій артерії. За даними дослідження O’Hearn D. J. et al. (2009) за участю хворих з обструктивним апное під час сну, у 93% пацієнтів з набряками встановлено підвищений артеріальний тиск у правих відділах серця. Тривалий час вважали, що набряки при обструктивному апное під час сну пов’язані з легеневою гіпертензією. Згідно з результатами дослідження Blankfield R.P. et al. (2002), хоча велика частка пацієнтів (>2/3) з набряками мала обструктивне апное під час сну, приблизно третина хворих не мала легеневої гіпертензії. Це вказує на тісніший зв’язок між набряками і обструктивним апное під час сну, ніж можна пояснити лише наявністю легеневої гіпертензії.

ЛІКУВАННЯ НАБРЯКІВ

Лікування набряків залежить від первинної етіології, яка серед інших причин найчастіше включає хронічну венозну недостатність, лімфедему, тромбоз глибоких вен, дію медикаментів (див. таблицю 2).

Хронічна венозна недостатність

У пацієнтів із хронічною венозною недостатністю слід уникати призначення діуретиків, за винятком наявності відповідного супутнього захворювання (наприклад, хронічна серцева недостатність). Рекомендовані механічні терапевтичні заходи, включаючи підвищене положення ноги та компресійні панчохи з тиском 20–30 мм рт. ст. для легких набряків і 30–40 мм рт. ст. — для тяжких набряків, ускладнених виразками (Berliner E. et al., 2003). Компресійна терапія протипоказана в пацієнтів із захворюваннями периферичних судин. Згідно з даними дослідження Abbade LP et al. (2005) за участю 120 хворих з венозними виразками, у 6% з них виявлено комбіновані венозно-артеріальні виразки. Під час іншого дослідження Auzky O. et al. (2011) виявлено вищу захворюваність на периферичні захворювання артерій у жінок з симптоматикою хронічної венозної недостатності порівняно з пацієнтками без такої симптоматики. Тому перед призначенням компресійної терапії у пацієнтів з наявністю факторів ризику розвитку патології периферичних артерій варто виміряти щиколотково-плечовий індекс.

Результати застосування пневматичної компресії в пацієнтів із хронічною венозною недостатністю неоднозначні (Nelson E. A. et al., 2011). Проте ці пристрої варто застосовувати в хворих, яким протипоказані компресійні панчохи. При хронічній венозній недостатності легкого або середнього ступеня тяжкості оральний прийом екстракту каштана може замінити компресійну терапію або бути додатковим методом лікування.

Для профілактики розвитку вторинного панікуліту та дерматиту необхідний догляд за шкірою та обробка ран. У пацієнтів із хронічною венозною недостатністю часто виникає екзематозний дерматит (шкіра над поверхневими, варикозно розширеними венами стає сухою, запаленою і покривається лусочками). Лікування включає щоденне зволоження пом’якшуючими кремами та короткі курси топічних кортикостероїдів при тяжкому запаленні шкіри.

Лімфедема

Основний метод лікування лімфедеми — комплексна протинабрякова фізіотерапія, яка складається з мануального лімфатичного дренажу та багатошарових бандажів. Спочатку мета лікування полягає в поліпшенні резорбції рідини, поки не буде досягнуто максимальної терапевтичної відповіді. Фаза підтримуючої терапії включає носіння компресійних панчіх з тиском 30–40 мм рт. ст. (Rockson S. G., 2010). Пневматична компресія посилює ефект стандартного лікування. Результати рандомізованого контрольованого дослідження за участю жінок з лімфедемою, викликаною раком молочної залози, вказують на статистично достовірне поліпшення лімфовідтоку після однієї години пневматичної компресії (Adams KE et al., 2010). Під час дослідження Ridner SH et al. (2008) за участю 155 пацієнтів з лімфедемою, зумовленою раком чи іншими причинами, у 95% хворих помітили зменшення набряку кінцівки після застосування пневматичної компресії в домашніх умовах. У тяжких випадках, рефрактерних до стандартного лікування, результати шунтування чи резекції тканини виявилися обмеженими. Для лікування лімфедеми діуретики неефективні.

Тромбоз глибоких вен

Гострі тромботичні події лікують антикоагулянтами (нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами чи варфарином) для запобігання прогресуванню тромбозу чи розвитку посттромботичного синдрому. Посттромботичний синдром проявляється хронічним набряком ноги, болем, спазмами та змінами шкіри (телеангіектазії), які виникають у 20–50% пацієнтів протягом 5 років після тромботичної події (Kahn S. R., 2009). Для профілактики розвитку цього синдрому після тромбозу глибоких вен на додаток до антикоагулянтної терапії слід носити компресійні панчохи. За даними порівняння двох рандомізованих контрольованих досліджень для порівняння ефекту компресійних панчіх (20–30 мм рт. ст.) з плацебо в пацієнтів із тромбозом глибоких вен, у хворих, які носили панчохи, через два роки спостерігалося статистично достовірне зниження ризику розвитку посттромботичного синдрому (відношення шансів = 0,39; 95% довірчий інтервал 0,20–0,76) (Kolbach D. N. et al., 2004). Результати рандомізованого контрольованого дослідження за участю 209 пацієнтів з проксимальним тромбозом глибоких вен вказують на те, що у хворих, яким за допомогою катетера вводили тромболітичні препарати на додаток до консервативної терапії антикоагулянтами і носіння компресійних панчіх, через 24 місяці рідше розвивався посттромботичний синдром порівняно з консервативною монотерапією, що свідчить про доцільність застосування тромболізису в деяких пацієнтів (Enden T. et al., 2012).

Набряки, зумовлені дією медикаментів

У пацієнтів, у яких причиною розвитку набряків вважають побічну дію медикаменту, по можливості його слід відмінити. Якщо пацієнт отримує блокатор кальцієвих каналів для лікування артеріальної гіпертензії, для зменшення викликаних цим препаратом периферичних набряків варто замінити препарат на інгібітор АПФ (Makani H. et al., 2011).

Інша етіологія

Методів лікування ліпедеми немає. Схуднення не впливає на перебіг цього захворювання. Синдром комплексного регіонального болю можна лікувати фізіотерапією в комбінації з системними стероїдами і трициклічними антидепресантами (Birklein F., 2005). Для лікування обструктивного апное під час сну необхідна вентиляція легенів з позитивним тиском (Blankfield R. P. et al., 2004).

Підготував Богдан Борис

Література

1. Abbade LP, Lastória S, de Almeida Rollo H, Stolf HO. A sociodemographic, clinical study of patients with venous ulcer. Int J Dermatol. 2005;44(12):989–992.
2. Adams KE, Rasmussen JC, Darne C, et al. Direct evidence of lymphatic function improvement after advanced pneumatic compression device treatment of lymphedema. Biomed Opt Express. 2010;1(1):114–125.
3. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria: suspected lower extremity deep vein thrombosis. http://gm.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/quality_safety/app_criteria/pdf/Vascular/SuspectedLowerExtremityDeepVeinThrombosisDoc19.aspx.
4. Auzky O, Lanska V, Pitha J, Roztocil K. Association between symptoms of chronic venous disease in the lower extremities and cardiovascular risk factors in middle-aged women. Int Angiol. 2011;30(4):335–341.
5. Berliner E, Ozbilgin B, Zarin DA. A systematic review of pneumatic compression for treatment of chronic venous insufficiency and venous ulcers. J Vasc Surg. 2003;37(3):539–544.
6. Birklein F. Complex regional pain syndrome. J Neurol. 2005;252(2):131–138.
7. Blankfield RP, Ahmed M, Zyzanski SJ. Effect of nasal continuous positive airway pressure on edema in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2004;5(6):589–592.
8. Blankfield RP, Zyzanski SJ. Bilateral leg edema, pulmonary hypertension, and obstructive sleep apnea: a cross-sectional study. J Fam Pract. 2002;51(6):561–564.
9. Braunwald E, Loscalzo J. Edema. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011.
10. Cho S, Atwood JE. Peripheral edema. Am J Med. 2002;113(7):580–586.
11. Ely JW, Osheroff JA, Chambliss ML, Ebell MH. Approach to leg edema of unclear etiology. J Am Board Fam Med. 2006;19(2):148–160.
12. Enden T, Haig Y, Kløw NE, et al. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;379(9810):31–38.
13. Gorman WP, Davis KR, Donnelly R. ABC of arterial and venous disease. Swollen lower limb-1: general assessment and deep vein thrombosis. BMJ. 2000;320(7247):1453–1456.
14. Kahn SR. Post-thrombotic syndrome after deep venous thrombosis: risk factors, prevention, and therapeutic options. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7(7):433–435.
15. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998;128(8):663–677.
16. Kesieme E, Kesieme C, Jebbin N, Irekpita E, Dongo A. Deep vein thrombosis: a clinical review.J Blood Med. 2011;2:59–69.
17. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Non-pharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004174.
18. Lawenda BD, Mondry TE, Johnstone PA. Lymphedema: a primer on the identification and management of a chronic condition in oncologic treatment. CA Cancer J Clin. 2009;59(1):8–24.
19. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema. Am J Med. 2011;124(2):128–135.
20. Nelson EA, Mani R, Thomas K, Vowden K. Intermittent pneumatic compression for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD001899.
21. O’Brien JG, Chennubhotla SA, Chennubhotla RV. Treatment of edema. Am Fam Physician. 2005;71(11):2111–2117.
22. O’Hearn DJ, Gold AR, Gold MS, Diggs P, Scharf SM. Lower extremity edema and pulmonary hypertension in morbidly obese patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2009;13(1):25–34.
23. Ridner SH, McMahon E, Dietrich MS, Hoy S. Home-based lymphedema treatment in patients with cancer-related lymphedema or noncancer-related lymphedema. Oncol Nurs Forum. 2008;35(4):671–680.
24. Rockson SG. Current concepts and future directions in the diagnosis and management of lymphatic vascular disease. Vasc Med. 2010;15(3):223–231.
25. Rockson SG. Lymphedema. Am J Med. 2001;110(4):288–295.
26. Rudkin GH, Miller TA. Lipedema: a clinical entity distinct from lymphedema. Plast Reconstr Surg. 1994;94(6):841–847.
27. Tiwari A, Cheng KS, Button M, Myint F, Hamilton G. Differential diagnosis, investigation, and current treatment of lower limb lymphedema. Arch Surg. 2003;138(2):152–161.
28. Trayes KP, Studdiford JS, Pickle S, Tully AS. Edema: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2013 Jul 15;88(2):102-110.
29. Umeoka S, Koyama T, Togashi K, Kobayashi H, Akuta K. Vascular dilatation in the pelvis: identification with CT and MR imaging. Radiographics. 2004;24(1):193–208.
30. Warren AG, Brorson H, Borud LJ, Slavin SA. Lymphedema: a comprehensive review. Ann Plast Surg. 2007;59(4):464–472.
31. Yale SH, Mazza JJ. Approach to diagnosing lower extremity edema. Compr Ther. 2001;27(3):242–252.