Корифеї медицини

Олександр Флемінг

Flemming

“Коли я прокинувся на світанку 28 вересня 1928 року, то, звичайно, не планував революцію в медицині відкриттям першого в світі антибіотика, але так вийшло, що саме це я і зробив”.

Олександр Флемінг

Сер Олександр Флемінг (Fleming) — відомий британський бактеріолог, який відкрив лізоцим і вперше виділив пеніцилін із цвілевих грибів Penicillium notatum — історично перший антибіотик. Він народився 6 серпня 1881 року на фермі Лохфільд недалеко від містечка Дарвел в області Ершір (Шотландія) і був третім із чотирьох дітей від другої дружини фермера Хуга Флемінга (1816–1888 рр.) Грейс Стірлінг Мортон (1848–1928 рр.).

До дванадцяти років Флемінг навчався в сільській школі, а потім ще два роки в академії Кілмарнок. Маючи чотирнадцять років, він переїхав до своїх братів до Лондона, де почав працювати клерком в офісі доставки, а також відвідувати заняття в Політехнічному інституті на Ріджент-стріт.

Його старший брат Томас вже працював лікарем-офтальмологом і, пішовши його шляхом, Олександр також вирішив вивчати медицину. На вибір медичної школи значною мірою вплинуло те, що він брав участь у матчі з водного поло зі студентами з госпіталю Святої Марії. У 1901 році в медичній школі Флемінг виграв стипендію. Також йому дісталися стипендії Лондонського університету в 1906 році.

Тоді він не мав особливого потягу до якоїсь конкретної галузі медичної практики. Флемінг міг би бути видатним хірургом, але життя скерувало його на інший шлях, пов’язаний з “лабораторною медициною”. Будучи студентом, він потрапив під вплив професора патології Алмрота Райта, який почав працювати в госпіталі Святої Марії в 1902 році. Перебуваючи на військово-медичній службі, цей дослідник успішно розробив вакцинацію проти черевного тифу. Але Райт мав ще й інші ідеї, спрямовані на стимуляцію пацієнтів, що вже страждали на бактеріальні інфекції, щоб викликати негайну відповідь на ці хвороби, активувавши “антитіла”. Він намагався вимірювати кількість таких антитіл у крові пацієнта. Це вимагало нових методів і праці. Група молодих людей, які долучилися до Райта, а серед них були Джон Фріман, Бернар Спілсбері й Джон Уеллс, вже не могли впоратися з великим обсягом роботи. Тому Флемінга запросили приєднатися до команди, щойно він отримав учений ступінь у 1906 році.

Потрапивши таким чином до першої дослідницької лабораторії, прикріпленої до лікарні, Флемінг працював там до самої смерті, а в 1946 році став її директором. Під час Першої світової війни вчений служив у Королівській військово-медичній службі. Він і багато його колег працювали в госпіталях на полі бою на західному фронті у Франції. У 1918 році Флемінг повернувся в госпіталь Святої Марії, де в 1928 році його було обрано професором бактеріології.

За період своїх досліджень Флемінг зробив значний внесок у розвиток медицини. По-перше, це стосувалося технічних методів. Райт запропонував безліч незвичайних способів мікровимірювання за допомогою капілярних трубок, скла, гумових сосок і калібрування по ртуті. Флемінг скоро помітив, що вони можуть допомогти при застосуванні методу діагностики сифілісу, який розробив Вассерман та інші вчені. Його методики дозволили виконувати тест із 0,5 мл крові пацієнта, взятої з пальця, а не з 5 мл, як раніше.

Дуже скоро виникли інші технічні труднощі, пов’язані з пошуком методів лікування сифілісу. Райт дуже зацікавився відкриттям Ерліха про цілющі властивості діоксидіаміноарсенобензину дигідрохлориду, більше відомого як “Сальварсан” або “606”. Ін’єкцію треба було робити в вену, а тоді з цим були пов’язані деякі ускладнення. Флемінгу вдалося розв’язати їх, і в одній з перших своїх опублікованих доповідей він описав розроблену техніку і результати, отримані в результаті роботи з 46 пацієнтами.

Під час Першої світової війни дослідник відразу взявся за вирішення безлічі нововиниклих медичних проблем. Стало очевидно, що глибока ранева бактеріальна інфекція внаслідок дії вибухових речовин забере дуже багато життів і спричинить безліч ампутацій. До Райта звернулися з проханням створити нову лабораторію з вивчення таких інфекцій у Франції і він узяв Флемінга з собою, який отримав звання капітана. Ця лабораторія була першою дослідницькою медичною лабораторією воєнного часу, вона містилася в приміщенні казино в Булоні.

У першій доповіді Флемінга початку 1915 року було констатовано наявність у бойових ранах великої кількості різних видів мікробів, про деякі з них більшість тодішніх мікробіологів нічого не знала. Також було зазначено, що в найтяжчих ранах переважали стрептококи. З’ясувалося, що багато раневих інфекцій були викликані мікробами, присутніми на фрагментах одягу і бруду; вони потрапляли глибоко в тканини з кулями й осколками.

Внаслідок спостереження за ранами зроблено ще один важливий висновок: застосування антисептиків протягом кількох годин після поранення не повністю знищує бактеріальні інфекції, хоча багато хірургів так не вважали. Райта це анітрохи не здивувало, але їм з Флемінгом довелося напружено попрацювати упродовж багатьох місяців, досліджуючи це питання, щоб переконати військових хірургів, що вони не мають рації.

Вчені дійшли висновку, що до терапевтичних невдач призводили два чинники: по-перше, антисептики не доходили до всіх мікроорганізмів, оскільки останні дуже часто проникали глибоко в тканини кісток, хрящів, м’язів тощо, а по-друге, рівень антибактеріальної активності використовуваних асептичних розчинів дуже швидко знижувався при взаємодії з білковими і клітинними елементами лімфи, гною, крові та тканин довкола рани; розчин, таким чином, знищував лейкоцити пацієнтів, які в природних умовах є дуже ефективним захисним механізмом.

Робота, на якій ґрунтувалися ці два найважливіші висновки, майже повністю належала Райту, але Флемінг, який йому асистував, зробив важливий внесок у вирішення технічних моментів. Саме він виконав експерименти із “штучною раною”, з яких випливало, що антисептикам не вдавалося досягти глибоких ділянок ран і спричиняти там загибель мікробів.

З допомогою простого пристрою, який Флемінгу вдалося адаптувати (з належним визнанням його автора, доктора Бітті) до дослідження антисептиків, покривали рідкі культури відповідних газоутворюючих мікроорганізмів розплавленим вазеліном. Ріст культур приводив до утворення газів і підняття вазеліну в колонці, а зміна об’єму давала приблизне уявлення про цей процес. За допомогою даного методу можна було легко продемонструвати, що активність багатьох антисептиків суттєво знижувалася в білкових рідинах, таких як сироватка крові. Дивним також було й те, що при певних концентраціях антисептиків (зокрема карболової кислоти, йоду, хлорнуватистої кислоти, гіпохлориту натрію і хлораміну-Т) ріст бактерій навіть прискорювався. Використовуючи цей же пристрій, Флемінгу також вдалося продемонструвати, що клостридіальний збудник гангрени спричинював набагато інтенсивніший ріст культур при вирощуванні разом з аеробними організмами з ран — стафілококами і стрептококами.

Коли Райт і Флемінг звернули увагу на антибактеріальну дію лейкоцитів в інфікованій рані, вдалося виявити ще один аспект “антисептичної проблеми”. З’ясувалося, що за сприятливих умов лейкоцити гною і крові могли знищувати дуже велику кількість стафілококів і стрептококів, але під впливом антисептиків цей ефект часто нівелювався. У цій ситуації геніальна схильність Флемінга до простого розв’язання проблеми знову не підвела його: спершу він прикладав скляну пластинку до рани, а потім на неї відразу ж наносив живильне середовище агар-агар. Дослідник провів кілька таких дослідів на ранах із різним ступенем промивки антисептиком і зробив висновок, що ріст бактерій був виражений у більш пізніх культурах. Мабуть, антисептики знищували лейкоцити, такі необхідні для запобігання розмноженню мікроорганізмів.

Переконливе підтвердження попередніх висновків Флемінг отримав після війни, застосувавши техніку “слайд-чарунок”. Ця методика також засвідчила, що при потраплянні збудників у кров лейкоцити чинять дуже сильну бактерицидну дію, а при додаванні антисептиків цей ефект суттєво нівелюється або повністю зникає.

Опис досліджень Флемінга щодо раневих інфекцій було викладено в його лекції в Королівському коледжі хірургів у 1919 році та в його доповіді “Порівняння впливу антисептиків на бактерії та лейкоцити” (1924 р.).

Довгі роздуми Флемінга і Райта на тему фізіологічних механізмів захисту ран при потраплянні інфекції привели їх у 1922 році до відкриття мікроборозчинювального ферменту, що міститься в носових виділеннях, який назвали “лізоцим”. У певному сенсі це відкриття було подвійним: речовина була літичним агентом і з’ясувалося, що багато мікроорганізмів чутливі до його дії.

У своїх працях Флемінг розповів, як він щодня виділяв культури з носових виділень пацієнта під час застуди. Перші чотири дні майже нічого не змінювалося, але в останній день виникла “велика кількість дрібних колоній, що були грампозитивними коками, які нерегулярно розподілялися”. За допомогою Райта згодом вдалося відкрити раніше невідомий збудник, його назвали Micrococcus Lysodeicticus (тобто розчинний).

Досі не зовсім зрозуміло, що змусило Флемінга досліджувати носовий слиз і виявити речовину, яка чинить потужну літичну дію на мікробів. У всякому разі, він, мабуть, запідозрив таку дію, і його припущення підтвердилося, коли вчений приготував суспензію з мікробів із свіжої культури і додав до неї краплю розбавленого носового слизу. Він дуже здивувався, коли суспензія стала абсолютно прозорою вже через хвилину.

Наступні експерименти засвідчили, що такий ефект розчинення може бути продемонстрований і з людськими сльозами, харкотинням, слиною, екстрактами з багатьох тканин людського тіла, а також з яєчним білком та іншими тваринними і рослинними тканинами.

Як не дивно, але жоден інший мікроорганізм не розчинявся настільки добре, як Micrococcus Lysodeicticus, хоча багато інші патогенних збудників також піддавалися такому впливу, хоч і меншою мірою. Був зроблений дуже важливий висновок про те, що фермент лізоцим може бути отриманий з людських лейкоцитів. Бактерицидна дія лейкоцитів, отриманих з людської крові, яку Райт і Флемінг демонстрували під час війни, можливо, була пов’язана з дією цього ферменту.

Загалом відкриття лізоциму, можливо, не було аж таким величезним інтелектуальним подвигом, але слід пам’ятати, що сотні бактеріологів у всьому світі вивчали носові виділення протягом багатьох років, сподіваючись знайти мікроорганізми, відповідальні за “застуду”, але жодному з них не вдалося відкрити цей фермент. Флемінгу також не вдалося визначити причину застуди, але відкриття лізоциму, безсумнівно, стало важливим етапом у розвитку імунології.

До 1928 року дослідник вивчав властивості стафілококів. Він уже був відомим завдяки своїм раннім роботам і отримав репутацію блискучого вченого, але при цьому його лабораторія часто залишалася дуже неохайною. У вересні 1928 року Флемінг повернувся до неї після того, як провів серпень зі своєю сім’єю. Перед від’їздом він помістив усі культури стафілококів на лавці в кутку лабораторії. Повернувшись, помітив, що на одній пластині з культурами з’явилися цвілеві гриби і що присутні там колонії стафілококів були знищені, тоді як інші колонії збереглися в нормі. Коли Флемінг показав забруднені грибками культури своєму колишньому помічникові, той сказав: “Ось так само Ви відкрили й лізоцим”. Флемінг зарахував грибки, які виросли на пластині з його культурами, до роду пеніцилових і через кілька місяців, 7 березня 1929 року, назвав виділену речовину пеніциліном.

Вчений досліджував позитивну антибактеріальну дію пеніциліну на багатьох організмах і зауважив, що він впливає на такі бактерії, як стафілококи і багато інших грампозитивних збудників, які викликають скарлатину, пневмонію, менінгіт та дифтерію, але не допомагає при черевному тифі або паратифі, спричиненими грамнегативними бактеріями. Він також діє на гонокок — збудник гонореї, хоча ці бактерії і є грамнегативними.

Флемінг не був хіміком, тому не міг отримати й очистити активну речовину. Також він не міг використовувати пеніцилін як терапевтичний засіб, але думки про це не покидали його. Дослідник писав: “Пеніцилін при взаємодії з чутливими мікробами має деякі переваги над відомими хімічними антисептиками. Добрий зразок повністю знищить стафілококи, Streptococcus pyogenes і пневмококи навіть при розведенні 1 до 800. Він є потужнішим інгібіторним агентом, ніж карболова кислота, і може бути застосований на заражених поверхнях і в нерозбавленому стані, не викликаючи подразнення та інтоксикації. Навіть при розведенні в 800 разів він чинить сильніший вплив, ніж інші антисептики. Експерименти, пов’язані з лікуванням гнійних інфекцій, підтвердили, що це відкриття справді привело до прогресу в медицині”.

Слід зазначити, що тоді Флемінг мав на увазі тільки місцеве застосування пеніциліну. Він і уявити не міг, що, як він писав, “агент може циркулювати в крові й рідинах організму в достатній кількості, щоб знищити чутливі до нього бактерії в поєднанні з природним захистом тіла, не завдаючи шкоди іншим тканинам”.

Перш ніж перейти до вивчення інших питань, вчений довів, що навіть необроблений фільтрат, який містить пеніцилін, може бути використаний у бактеріології як засіб пригнічення росту небажаних мікробів у певних культурах.

У 1929 році Флемінг опублікував своє відкриття у “Британському журналі експериментальної патології”, але його статті мало хто надав значення. Він продовжував дослідження й виявив, що працювати з пеніциловими грибками було дуже важко, а після того, як виросла цвіль, ізолювати антибіотик стає ще важче. Виробництво пеніциліну виявилося досить повільним, і вчений боявся, що з цієї причини згадаий агент не матиме дуже важливого значення при лікуванні інфекцій. Флемінг також переконався, що пеніцилін не може існувати в тілі людини (в природних умовах) так довго, щоб бути здатним ефективно вбивати бактерії. Багато клінічних випробувань виявилися безрезультатними, ймовірно, тому, що пеніцилін використовувався як поверхневий антисептик. До 1940 року Флемінг продовжував свої досліди, намагаючись розробити методику швидкого виділення пеніциліну, яку можна було б згодом використати для більш масштабного застосування цього агента.

Незабаром після того, як Флемінг перестав працювати з пеніциліном, Чейн продовжив дослідження і масове його виробництво за кошти урядів США та Англії. Через деякий час йому все-таки вдалося виготовити достатню кількість пеніциліну для лікування поранених.

Цей дослідник розпочав свою роботу в 1940 році. Екстракцією ефіром вдалося виділити достатньо чистий матеріал для попередніх випробувань антибактеріальної ефективності на лабораторних тваринах, заражених, відповідно, вірулентними стафілококами, стрептококами та Clostridium septicum. Пізніше з’ясувалося, що матеріал, який використовували в цих дослідженнях, містив лише близько 1% пеніциліну. Результати були напрочуд успішними, і Чейн закликав Флорі та його команду взяти участь у розробці нових методів з вилучення активної речовини. Розчин ефіру був замінений на амілацетат з подальшим підкисленням. Таким способом було отримано стабільніші зразки пеніциліну і видалено зайві домішки.

Висновки Флемінга про нетоксичність пеніциліну щодо лабораторних тварин і людських лейкоцитів були підтверджені й поглиблені, і вже в 1941 році отримано позитивні результати щодо лікування кількох тяжких інфекцій людини. Відразу ж було отримано й інші задовільні результати щодо лікування цим антибіотиком. Таким чином, пеніциліну судилося посісти унікальне місце серед ефективних засобів проти різних хвороб. Лікування таких захворювань, як остеомієліт і стафілококова септицемія, пологова гарячка та інші інвазивні стрептококові інфекції, пневмонія, інфекції ран і опіків, газова гангрена, сифіліс та гонорея, було дуже успішним. До 1944 року, завдяки величезним зусиллям американських виробників і дослідницьких груп, можна було вже лікувати пеніциліном кожного пораненого на фронті. А коли війна закінчилася, поставки були достатніми, щоб лікувати все населення Північної Америки. У післявоєнні роки було виявлено, що навіть бактеріальний ендокардит, який раніше вважали смертельним захворюванням майже у 100% випадків, часто може бути вилікуваний великими дозами пеніциліну.

Флемінг дуже скромно оцінював свою участь у розробці пеніциліну, про власну популярність він писав як про “міф Флемінга”. Він був першим, хто виявив активні властивості речовини, і це дало йому право назвати її пеніциліном. Також він зберігав, вирощував і розповсюджував вихідну цвіль протягом дванадцяти років і робив це до 1940 року, намагаючись отримати допомогу від кожного хіміка, який мав достатньо навичок, щоб виділити з неї пеніцилін. Дослідник Генрі Харріс у 1998 році писав: “Без Флемінга не було б Чейна; без Чейна не було б Флорі; без Флорі не було б Хітлі; без Хітлі не було б пеніциліну”.

Усі ці відкриття були зроблені завдяки зусиллям Флемінга, з одного боку (1928–1929 рр.), та Чейна і Флорі з їхніми колегами — з іншого (1940–1943 рр.). Було відзначено, що дослідження Флемінга про пеніцилові грибки з’явилося майже водночас з іншими, більш ранніми дослідженнями. В одному з них Ваудремер з Інституту Пастера в Парижі повідомив, що при тривалому контакті з цвіллю Aspergillus fumigatus туберкульозна паличка гинула, і на підставі цього спостереження він намагався лікувати понад 200 пацієнтів, які страждали на туберкульоз. Експеримент виявився цілком безрезультатним. Аналогічні досліди було проведено й з іншими формами цвілі і бактерій. Стало зрозуміло, що теза про антагонізм між різними мікробіологічними родами і видами літала в повітрі протягом кількох років, і Флемінг сам визнав це у своїй Нобелівській лекції в 1945 році.

Також було очевидним, що завдяки роботам Флемінга відкрито нову речовину, яка виявилася нетоксичною для тканин тварин і для людських лейкоцитів. Усе залишалося б на тому ж етапі протягом десятиліть, якщо б Флорі не розпочав своїх досліджень, а також якщо б не було хімічних відкриттів Чейна, їх терпіння й ентузіазму долати труднощі, і, можливо, навіть після цього пеніцилін ще не можна було б використовувати як практичний терапевтичний агент.

Випадкове відкриття Флемінга і виділення пеніциліну у вересні 1928 року започаткували еру сучасних антибіотиків. Флемінг також виявив, що бактерії були стійкими до антибіотиків, якщо використовували малу кількість пеніциліну або якщо антибіотик застосовували надто короткий час. Алмрот Райт передбачив стійкість до антибіотиків ще до того, коли це було доведено експериментально. Флемінг також застерігав, що не варто використовувати пеніцилін доти, доки захворювання не буде діагностовано, а якщо антибіотик все ж таки необхідний, то не можна використовувати пеніцилін протягом короткого часу і в малих кількостях, оскільки за таких умов у бактерій розвивається резистентність.

Популярна історія про те, що батько Вінстона Черчілля оплачував освіту Флемінга після того, як батько Флемінга врятував юного Вінстона від смерті, не більш ніж легенда. Олександр Флемінг у листі до свого друга й колеги Андре Грація назвав цю історію “чудовою казкою”. “Я не рятував життя Вінстону Черчіллю під час Другої світової війни. Коли прем’єр-міністр захворів у Карфагені (Туніс) у 1943 році, його врятував лорд Моран, який застосував сульфаніламіди, оскільки не мав досвіду роботи з пеніциліном. Хоча в “Дейлі телеграф” від 21 грудня 1943 року написали, що його врятовано пеніциліном, насправді йому допоміг новий препарат сульфапіридин, відомий тоді під кодовою назвою M&B 693. Його виготовила фірма “Мей і Бейкер Лтд” (Дагенхам, Ессекс) — дочірня компанія французької групи "Рон-Пуленк". Згодом в одній з радіотрансляцій Черчілль так охарактеризував нові ліки: "Чудовий M&B". Цілком імовірно, що достовірна інформація про сульфаніламіди не дійшла до газет, і оскільки справжній антибактеріальний сульфаніламідний пронтозил отримали в лабораторії німецької компанії “Баєр”, а Великобританія тоді перебувала в стані війни з Німеччиною, було вирішено, що ліпше підняти бойовий дух британських солдатів історією про лікування Черчілля пеніциліном”.

Відкриття Флемінгом пеніциліну змінило світ сучасної медицини, дозволило створити низку життєво необхідних антибіотиків. Пеніцилін рятував і досі рятує мільйони людей у всьому світі.

Лабораторія в госпіталі Святої Марії в Лондоні, де Флемінг відкрив пеніцилін, тепер стала його музеєм. У місті Ломіта в Лос-Анджелесі (Каліфорнія) є школа, названа ім’ям Олександра Флемінга. Вестмінстерський університет назвав одну зі своїх студентських будівель поблизу Олд-стріт на честь Флемінга, на його честь названо також будівлі Імперського коледжу. Вони розташовані в студентському містечку Саут-Кенсінгтон, у них навчається велика кількість студентів-медиків.

Флемінг, Флорі і Чейн отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини в 1945 році. Згідно з правилами Нобелівського комітету, вона може бути розділена між максимум трьома людьми. Нобелівську медаль Флемінга придбав Національний музей Шотландії в 1989 році, її представлено в його експозиції після масштабної реконструкції. Флемінг був удостоєний звання Хантеріанского професора Королівського коледжу хірургії Англії. Флемінг і Флорі були посвячені в лицарі в 1944 році. У 2000 році три великі шведські журнали назвали пеніцилін найважливішим відкриттям тисячоліття. За оцінками деяких видань, за допомогою цього засобу врятовано близько 200 мільйонів життів. Статуя Олександра Флемінга стоїть поряд із головною ареною в Мадриді (Плаза де Торос де Лас-Вентас). Її встановили за кошти вдячних матадорів, оскільки пеніцилін суттєво знизив кількість смертей. У 2009 році зображення Флемінга поміщено на новій серії британських банкнот. У 1999 році журнал “Тайм” назвав ученого одним зі ста найважливіших людей XX століття за його відкриття пеніциліну, зазначивши: “Це відкриття змінило хід історії. Речовина, яку Флемінг назвав пеніциліном, була і залишається дуже активним протиінфекційним засобом”. На честь дослідника також названо астероїд (91006 Fleming).

Флемінг був активним і діяльним масоном. Його масонська біографія позначена такими посадами і званнями: Високоповажний майстер ложі “Милосердя” №3286 у 1935 році, згодом її Скарбник. У 1925 році Флемінг став Високоповажним Майстром ложі “Св. Марія” №2682, згодом її секретарем. У 1942 році Флемінга обрано Першим Великим Дияконом Об’єднаної Великої Ложі Англії. Він мав тридцятий ступінь посвячення в Шотландському обряді.

Перша дружина Флемінга, Сара, померла в 1949 році. Їх єдина дитина, Роберт Флемінг, був лікарем. Після смерті Сари Флемінг одружився з грекинею Амалією Котсурі-Вурекас, своєю колегою з госпіталю Святої Марії, 9 квітня 1953 року; вона померла в 1986 році. У 1955 році Флемінг помер у своєму будинку в Лондоні від серцевого нападу. Після кремації його прах поховано в соборі Святого Павла.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Моруа А. Жизнь Александра Флеминга. — М.: Молодая гвардия, 1964. — 336 с.
  2. Bentley R. The development of penicillin: genesis of a famous antibiotic. Perspect Biol Med. 2005 Summer;48(3):444-52.
  3. Brown K. Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution. — The History Press, 2013. — 368 p.
  4. Ligon BL. Penicillin: its discovery and early development. Semin Pediatr Infect Dis. 2004 Jan;15(1):52-7.
  5. Ligon BL. Sir Alexander Fleming: Scottish researcher who discovered penicillin. Semin Pediatr Infect Dis. 2004 Jan;15(1):58-64.
  6. Parascandola J. The History of Antibiotics: A Symposium Paperback. — American Institute of the History of Pharmacy, 1980. — 136 p.
  7. Raju TN. The Nobel chronicles. 1945: Sir Alexander Fleming (1881-1955); Sir Ernst Boris Chain (1906-79); and Baron Howard Walter Florey (1898-1968). Lancet. 1999 Mar 13;353(9156):936.
  8. Rolinson GN. 6-APA and the development of the beta-lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother. 1979 Jan;5(1):7-14.
  9. Tocci S. Alexander Fleming: The Man Who Discovered Penicillin. — Enslow Publishers, 2002. — 128 p.
  10. Wennergren G, Lagercrantz H. "One sometimes finds what one is not looking for" (Sir Alexander Fleming): the most important medical discovery of the 20th century. Acta Paediatr. 2007 Jan;96(1):141-4.