У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Одночасний прийом інгібіторів тирозинкінази і бісфосфонатів у хворих на поширений рак нирки з метастазами в кістки

B. Beuselinck, P. Wolter, A. Karadimou et al.
British Journal of Cancer (2012) 107, 1665–1671

Рак нирки (РН) становить приблизно 2% серед усіх видів раку в світі (Parkin et al., 2005). На момент встановлення діагнозу в близько третини пацієнтів виявляють віддалені метастази, натомість у 40% пацієнтів з первинним діагнозом неметастатичного раку, в яких виконали радикальну нефректомію, в подальшому з’являться рецидиви або віддалені метастази (Lam et al., 2005; Jemal et al., 2006; USNIH, 2006). Нові медикаменти, націлені на судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР), такі як інгібітори тирозинкінази (ІТК) сунітиніб, сорафеніб, пазопаніб і акситиніб, а також моноклональне антитіло бевацизумаб, або націлені на рапаміциновий каскад ссавців препарати еверолімус і темсиролімус (Escudieretal, 2007a, 2007b; Hudes et al., 2007; Motzer et al., 2007; Motzer et al., 2008), недавно замінили цитокіни в першій і другій лініях лікування поширеного або метастатичного РН (мРН).

Приблизно в кожного третього пацієнта з мРН у певний момент часу виникнуть метастази в кістках, які переважно мають остеолітичний характер і часто призводять до скелетних подій (СП), наприклад, болю, патологічних переломів, гіперкальціємії і потреби в протибольовій променевій терапії чи операції. Є все більше доказів того, що кісткові метастази в пацієнтів з мРН мають негативний зв’язок з прогнозом. У ретроспективному аналізі на матеріалі 223 пацієнтів зі світлоклітинним МРН спостерігали менші частоту відповіді на лікування (ЧВ) в пацієнтів з кістковими метастазами (35% на противагу 55%, P = 0,006), медіану виживання без прогресування хвороби (ВБП) (8,2 на противагу 19,1 місяця, P <0,0001) і меншу медіану загального виживання (ЗВ) (19,5 на противагу 38,5 місяця, P <0,0001) порівняно з пацієнтами без метастазів. У багатофакторому аналізі кісткові метастази виявились основним незалежним фактором, асоційованим із гіршими показниками ВБП і ЗВ (Beuselinck et al., 2011). Patil et al., 2011), коли підтверджували критерії Меморіального онкологічного центру Слоан-Кеттерінг для ЗВ (час від встановлення первинного діагнозу до початку системної терапії, вихідний рівень лактатдегідрогенази, вихідний рівень скоригованого кальцію, вихідний рівень гемоглобіну і показник загального стану Східної кооперативної онкологічної групи (Motzer et al., 1999, 2004) в епоху таргетної терапії, додали наявність кісткових метастазів як новий незалежний прогностичний фактор ЗВ (КР 1,706, P <0,001), з пограничним коефіцієнтом ризику (КР) для ВБП (КР 1,263, P = 0,075). Відповідно, в ретроспективному аналізі лікування 58 пацієнтів, які отримували сорафеніб у першій лінії системної терапії, Ріхельман (Riechelmann et al., 2008) спостерігав меншу медіану ВБП в пацієнтів з кістковими метастазами (4,7 н. п. 11,2 місяця; P = 0,002). Мало того, в ключовому дослідженні застосування еверолімусу під керівництвом Мотзера і cпівавт. (2010), з РН, рефрактерним до анти-СЕФР-ІТК, відсутність кісткових метастазів мала незалежний зв’язок з ліпшим виживанням з КР на рівні 2,30 для ВБП (P <0,001) і 1,64 для ЗВ (P <0,001).

Одночасне застосування інгібіторів резорбції кісток може мати позитивний вплив на перебіг хвороби, однак можливі корисні ефекти бісфосфонатів повинні переважати над більшим ризиком остеонекрозу нижньої щелепи (ОНЩ). Незважаючи на те, що ОНЩ рідко розвивається в пацієнтів з РН, які отримують бісфосфонати, недавно з’явилися свідчення того, що лікування комбінацією бісфосфонатів з анти-СЕФР-ІТК може підвищувати ризик розвитку ОНЩ. Були опубліковані декілька клінічних випадків, і в грудні 2010 року Європейське агентство з лікарських препаратів видало застереження з безпеки щодо ризику розвитку ОНЩ в пацієнтів, які отримують сунітиніб або бевацизумаб. Однак немає великих досліджень, що дали б змогу оцінити дійсну частоту розвитку ОНЩ в пацієнтів з РН, які отримують бісфосфонати і ІТК. Отже, ми вивчили користь і ризики одночасного застосування бісфосфонатів у пацієнтів з РН, які отримували ІТК сунітиніб або сорафеніб.

Ми ретроспективно проаналізували історії хвороб пацієнтів з кістковими метастазами РН, які почали отримувати першу лінію лікування ІТК в період від листопада 2005 року до травня 2012 року в Університетській лікарні Лейвен і Загальній лікарні Гронінге в Бельгії. Первинною метою було оцінити вплив на ВБП одночасного прийому бісфосфонатів на фоні першої лінії лікування сунітинібом і сорафенібом, а також кількісно оцінити частоту розвитку ОНЩ. Виживанням без прогресування (ВБП) вважали часовий інтервал між початком першої лінії таргетної терапії і прогресуванням хвороби на фоні цього лікування першої лінії або смертю. Вторинною метою було вивчення впливу лікування бісфосфонатами на ЗВ в таких пацієнтів. Загальним виживанням (ЗВ) вважали часовий інтервал між початком першої лінії таргетної терапії і смертю від будь-якої причини.

Під час лікування у всіх пацієнтів виконували комп’ютерну томографію легень і живота кожні 2–3 місяці згідно з рутинними принципами клінічної практики. Кісткові метастази Bone виявляли з допомогою рентгенографії, комп’ютерної томографії, МРТ і/або сцинтиграфії кісток. Імунотерапія або хіміотерапія в анамнезі не були причиною виключення пацієнтів з цього аналізу. Пацієнтів, які перенесли операцію повного видалення солітарного вогнища з кістки перед початком прийому ІТК, виключали з аналізу. Пацієнтів з локалізацією вогнищ лише в кістках виключали з аналізу в зв’язку з тяжкістю оцінки відповіді на лікування. Також виключали пацієнтів, які припинили прийом ІТК до закінчення перших 4-х тижнів застосування ІТК в зв’язку з токсичністю. Рішення щодо доцільності прийому бісфосфонатів було прерогативою лікуючого лікаря.

Після введення бісфосфонати залишаються в кістковій тканині протягом кількох років, і тому вони можуть впливати на активність остеокластів протягом тривалого періоду часу. Отже, пацієнтів з одночасним прийомом бісфосфонатів розподіляли на (A) пацієнтів, які почали прийом цих препаратів разом з ІТК, або (B) які отримали їх до початку лікування, або під час лікування препаратами ІТК першої лінії. Пацієнтами з одночасним прийомом бісфосфонатів вважали осіб, які не отримували бісфосфонатів до чи під час першої лінії таргетними препаратами.

Відповідь оцінювали за критеріями відповіді солідних пухлин версії 1.0. Розподіл виживання без прогресування хвороби і ЗВ аналізували за методикою продукт-межа Каплана-Мейєра, натомість криві виживання порівнювали з допомогою тесту логарифмічного порядку Мантеля-Кокса. Всі прогностичні параметри, що мали зв’язок з ВБП і ЗВ в однофакторному аналізі (за методикою Каплана-Мейєра з коефіцієнтом P <0,2), включали в багатофакторну модель (регресія Кокса). Порівняння першої лінії лікування сунітинібом н. п. сорафенібу також включали в багатофакторний аналіз. Коефіцієнт P <0,05 вважали критерієм статистичної достовірності в багатофакторній моделі. χ2-тест застосовували для порівнянь між процентними показниками. Статистичний аналіз виконували з допомогою програмного забезпечення GraphPadPrism 5 (GraphPadSoftware, LaJolla, CA, USA) і XLSTAT (Addinsoft, Paris, France).

Ми проаналізували дані 77 пацієнтів з мРН і кістковими метастазами, які розпочали лікування ІТК в період між листопадом 2005 року і травнем 2012 року і які відповідали критеріям включення в це дослідження. Всі ці пацієнти отримували лікування в умовах звичайної клінічної практики і не брали участі в клінічних дослідженнях. Одного пацієнта виключили з аналізу ефективності, оскільки решта пацієнтів почали лікування бісфосфонатами через кілька місяців після початку лікування сунітинібом і в подальшому вони отримували ці препарати одночасно. Характеристики 76 залучених у дослідження пацієнтів, з яких 27 отримували монотерапію ІТК і 49 отримували ІТК з бісфосфонатами, наведено в таблиці 1. Всі наведені до того характеристики, пов’язані з ВБП і ЗВ, були добре збалансовані між двома групами. Були два нюанси в вихідних характеристиках пацієнтів у цьому дослідженні. По-перше, інтервал між моментом виявлення метастазів і початком застосування ІТК був довший у пацієнтів, які отримували два препарати одночасно, хоча ця різниця не була статистично достовірна (8,5 н. п. 5,0 місяця; P = 0,23). Чим довший цей інтервал, тим більша ймовірність того, що лікування бісфосфонатами розпочали в певний момент цього інтервалу і, відповідно, більша ймовірність включення пацієнтів з повільним прогресуванням пухлин у групі одночасного лікування. Для виключення впливу цього факту на кінцевий результат в однофакторний аналіз ВБП і ЗВ було включено додатковий параметр “інтервал від моменту виявлення метастазів до початку застосування ІТК 6 місяців або менше і >6 місяців”, і потім його було включено в багатофакторний аналіз ВБП.

Таблиця 1. Характеристики пацієнтів

Характеристики пацієнтів на момент встановлення діагнозу В цілому Лише ІТК Одночасно ІТК і бісфосфонати χ2 або логарифмічний ряд
Кількість пацієнтів 76 27 49
Медіана віку (роки) 59 61 58
Чоловіки 71% (54/76) 70% (19/27) 71% (35/49)
Без нефректомії 9% (7/76) 11% (3/27) 8% (4/49) P = 0,67
M1 (синхронні метастази) 55% (42/76) 48% (13/27) 59% (29/49) P = 0,35
Інтервал між моментом встановлення діагнозу і виявленням метастазів (медіана) 5 місяців 0 місяців P = 0,49
Інтервал між моментом виявлення метастазів і початком застосування ІТК (медіана) 5 місяців 8,5 місяця P = 0,23
Інтервал між моментом встановлення діагнозу і початком застосування ІТК (медіана) 23 місяців 17 місяців P = 0,42
Fuhrman
Ступінь 1–3 58% (42/72) 65% (17/26) 54% (25/46) P = 0,36
Ступінь 4 42% (30/72) 35% (9/26) 46% (21/46)
Гістологія
Світлоклітинна 88% (67/76) 85% (23/27) 90% (44/49)
Несвітлоклітинна 12% (9/76) 15% (4/27) 10% (5/49)
Саркоматоїдні ознаки 20% (15/76) 11% (3/27) 24% (12/49) P = 0,16
Характеристики пацієнтів на момент початку застосування ІТК
Загальний стан за шкалою ECOG>0 40 58% (44/76) 67% (18/27) 53% (26/49) P = 0,34
Нейтрофіли >4500 мм–3 58% (44/76) 52% (14/27) 61% (30/49) P = 0,43
Тромбоцити >400 000 мм–3 17% (13/76) 15% (4/27) 18% (9/49)
Гемоглобін <115 г/л (жінки) або <130 г/л (чоловіки) 66% (51/76) 59% (16/27) 71% (35/49) P = 0,28
ЛДГ >1,5 ВМН 5% (4/76) 4% (1/27) 6% (3/49)
Скоригований кальцій >410 мг/дл 13% (10/76) 7% (2/27) 16% (8/49) P = 0,27
Інтервал між нефректомією і системним лікуванням <12 місяців 54% (41/76) 41% (11/27) 61% (30/49) P = 0,086
Імунотерапія до початку таргетного лікування 43% (33/76) 44% (12/27) 43% (21/49)
Локалізація метастазів
Легені 79% (60/76) 85% (23/27) 76% (37/49) P = 0,32
Печінка 21% (16/76) 30% (8/27) 16% (8/49) P = 0,17
Кістки 100% (76/76) 100% (27/27) 100% (49/49)
Головний мозок 9% (7/76) 4% (1/27) 12% (6/49) P = 0,22
Середня кількість локалізацій метастазів 3,64 4,07 3,39
Середня кількість кісткових метастазів 3,20 2,29 4,04
Таргетне лікування
Сунітиніб 75% (57/76) 63% (17/27) 82% (40/49) P = 0,072
Сорафеніб 25% (19/76) 37% (10/27) 18% (9/49)
Прогноз за шкалою MSKCC
Сприятливий 8% (6/76) 7% (2/27) 8% (4/49)
Середній 57% (43/76) 59% (16/27) 55% (27/49)
Поганий 36% (27/76) 33% (9/27) 37% (18/49)
Скорочення. ЗС ECOG — Загальний стан за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи; ЛДГ — лактатдегідрогеназа; MSKCC — абревіатура від Меморіальний онкологічний центр Слоан-Кеттерінг (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center); ІТК — інгібітори тирозинкінази; ВМН — верхня межа норми. Примітка. В разі виявлення різниці в частоті маркерів виконували статистичне порівняння з застосуванням тесту w2 для процентів або метод логарифмічного ряду для порівняння інтервалу часу до розвитку події. Примітка. Критерії Меморіального онкологічного центру Слоан-Кеттерінг розподіляють пацієнтів, які отримують імунотерапію, на три групи ризику (сприятливий, середній і поганий прогноз) відповідно до п’яти факторів, що негативно пов’язані з ЗВ: інтервал від первинного діагнозу до початку системного лікування, підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) і скоригований рівень кальцію, низький вихідний рівень гемоглобіну і низький показник загального стану пацієнтів за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи.

По-друге, порівняно з групою одночасного лікування, в групі монотерапії ІТК більша частка пацієнтів отримувала сорафеніб. Однак в однофакторному і багатофакторному аналізах цього дослідження результати лікування сорафенібом не відрізнялися від результатів лікування сунітинібом.

З бісфосфонатів найчастіше застосовували золедронову кислоту (ЗК), однак один пацієнт отримував памідронат і ще один — ібадронат. У більшості пацієнтів бісфосфонати застосовували в звичайній рекомендованій дозі кожні 4 тижні і продовжували застосовувати після прогресування на фоні першої лінії лікування. Лікування бісфосфонатами припиняли в разі розвитку ОНЩ, ниркової недостатності і в певних випадках у разі, якщо лікар вважав, що їх подальше застосування не дасть користі пацієнту. Серед 27 пацієнтів, які не отримували бісфосфонати під час першої лінії лікування ІТК, два пацієнти потім отримували бісфосфонати під час другої лінії терапії і п’ять — у паліативному лікуванні гіперкальціємії (13 введень загалом, діапазон — 1–4 введення на пацієнта). Загальна частота СП становила 78%: 72% пацієнтів потребували променевої терапії, 39% потребували операцій на хребті, 20% мали компресію спинного мозку, 21% — патологічні переломи і 11% — гіперкальціємію.

Медіана ВБП становила 6,0 місяця і медіана ЗВ — 11,0 місяця. Як наведено в таблиці 2 і продемонстровано на рисунках 1 і 2, ЧВ (38% н. п. 16% часткових відповідей на лікування), медіана ВБП (7,0 н. п. 4,0 місяця) і медіана ЗВ (17,0 н. п. 7,0 місяця) були суттєво ліпшими в пацієнтів, які отримували бісфосфонати.

img 1

Рис. 1. ВБП відповідно до одночасного лікування бісфосфонатами.

Рис. 2. ЗВ відповідно до одночасного лікування бісфосфонатами.

Таблиця 2. Результати і аналіз

Результати В цілому Лише ІТК Одночасний прийом ІТК і бісфосфонатів
Медіана ВБП (місяці) 6 4 7 P = 0,0011а
КР для прогресування 0,3528
95% ДІ співвідношення 0,1889 до 0,6588
Поява прогресування 91% (69/76) 100% (27/27) 86% (42/49) P = 0,039б
Медіана ЗВ (місяці) 11 7 17 P = 0,022а
КР для виживання 0,5229
95% ДІ співвідношення 0,3004 до 0,9101
Смерть 87% (66/76) 100% (27/27) 80% (39/49) P = 0,0118б
Часткова відповідь 31% (22/72) 16% (4/25) 38% (18/47) P = 0,028г
Відносний ризик: 1,505
95% ДІ відносного ризику 1,082 до 2,094
Стабілізація хвороби 38% (27/72) 40% (10/25) 36% (17/47)
Прогресування хвороби 32% (24/72) 44% (12/25) 26% (12/47)
Частка пацієнтів, які отримали другу лінію таргетного ліку­вання після про­гресу­вання на фоні тера­пії першої лінії 42% (29/69) 37% (10/27) 46% (19/41)
Скорочення. ДІ — довірчий інтервал; КР — коефіцієнт ризику; ЗВ — загальне виживання; ВБП — виживання без прогресування; ІТК — інгібітори тирозинкінкази аАналіз Каплана-Мейєра і логарифмічного ряду для порівняння кривих. бТочний тест Фішера. вТочний тест Фішера щодо часткової відповіді н. п. стабілізації хвороби н. п. прогресуванню хвороби.

В таблиці 3 наведено огляд усіх прогностичних критеріїв, які оцінювали в однофакторному аналізі. В багатофакторному аналізі (таблиця 4) одночасний прийом бісфосфонатів мав незалежний зв’язок з ВБП (P <0,0001) і ЗВ (P = 0,014). Вихідний рівень тромбоцитів і нейтрофілів також був пов’язаний з медіаною ВБП. Несвітлоклітинний гістологічний тип і вихідний рівень тромбоцитів були пов’язані з медіаною ЗВ.

Таблиця 3. Значення відомих параметрів,
пов’язаних з результатом лікування в цьому дослідженні

Параметр (кількість пацієнтів) Медіана ВБП (місяці) P Медіана ЗВ P
Нейтрофіли >4500мм–3 (47) 4 0,018 9 0,05
Нейтрофіли ≤4500 мм–3 (29) 9 14
Тромбоцити >400 000 мм–3(13) 2 0,0001 5 0,0003
Тромбоцити ≤400 000 мм–3(63) 7 14
ЗС ECOG >0 (48) 3 0,27 8 0,16
ЗС ECOG 0 (28) 11 17
ЛДГ >1,5 ВГН (4) 1,5 <0,0001 2 0,0003
ЛДГ ≤1,5 ВГН (72) 6 14
Низький рівень гемоглобіну ( <115 г/л (жінки) або <130 г/л (чоловіки)) (51) 6 0,64 11 0,62
Нормальний рівень гемоглобіну (25) 7 13
Скоригований кальцій >10 мг/дл (10) 5 0,60 13,5 0,57
Скоригований кальцій ≤10 мг/дл (66) 6 11
Інтервал від нефректомії до системного лікування <12 місяців (41) 4 0,92 11 0,92
Інтервал від нефректомії до системного лікування >12 місяців (35) 6 11
Інтервал від виявлення метастазів до початку застосування ІТК ≤6 місяців (35) 3 0,20 8 0,46
Інтервал від виявлення метастазів до початку застосування ІТК >6 місяців (41) 8 17
Метастази в печінку (16) 3 0,074 7 0,019
Відсутні метастази в печінку (60) 6 13
Без нефректомії (8) 1,5 0,019 11 0,15
Нефректомія (68) 6 11
Сорафеніб (19) 6 0,70 10 0,46
Сунітиніб (57) 6 11
Несвітлоклітинна гістологія (9) 3 0,28 7 0,13
Світлоклітинна гістологія (67) 6 12
Саркоматоїдні ознаки (15) 3 0,21 7 0,29
Саркоматоїдні ознаки відсутні (61) 6 12
Скорочення. ЗС ECOG — загальний стан за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи; ЛДГ — лактатдегідрогеназа; ЗВ — загальне виживання; ВБП — виживання без прогресування; ІТК — інгібітор тирозинкінази.

Таблиця 4. Багатофакторний аналіз

Коефіцієнт P Коефіцієнт ризику 95% ДІ
Для ВБП
Одночасний прийом бісфосфонатів н. п. без них <0,0001 3,226 1,749–5,950
Вихідний рівень тромбоцитів <400 000 мм–3 н. п. >400 000 мм–3 0,001 3,381 1,620–7,055
Вихідний рівень нейтрофілів >4500 мм–3 н. п. <4500 мм–3 0,027 0,512 0,284–0,925
Для ЗВ
Одночасний прийом бісфосфонатів н. п. без них 0,014 1,977 1,147–3,408
Світлоклітинна гістологія н. п. іншій гістології 0,040 2,431 1,041–5,681
Вихідний рівень тромбоцитів <400 000 мм–3 н. п. >400 000 мм–3 0,047 2,340 1,011–5,415
Вихідний показник ЗС ECOG >0 н. п. 0 0,065 0,589 0,336–1,034
Скорочення. ЗС ECOG — загальний стан за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи; ЗВ — загальне виживання; ВБП — виживання без прогресування. Факторами, що були включені в багатофакторний аналіз ВБП, були: вихідний рівень тромбоцитів; інтервал від виявлення метастазів до початку застосування ІТК; наявність метастазів у печінку; нефректомія в анамнезі н. п. без нефректомії; сунітиніб н. п. сорафенібу; введення бісфосфонатів. Факторами, що були включені в багатофакторний аналіз ЗВ, були: вихідний рівень нейтрофілів; вихідний рівень тромбоцитів; вихідний показник загального стану за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи; наявність метастазів у печінку; нефректомія в анамнезі н. п. без нефректомії; сунітиніб н. п. сорафенібу; світлоклітинна гістологія н. п. несвітлоклітинній гістології; введення бісфосфонатів. Вихідний рівень лактатдегідрогенази не брали до уваги, оскільки дуже мало пацієнтів мали підвищений рівень ЛДГ. Примітка. У багатофакторному аналізі ВБП коефіцієнт P для параметра “інтервал від виявлення метастазів до початку застосування ІТК ≤6 місяців або >6 місяців становив 0,38. Коефіцієнт P для параметра “сунітиніб н. п. сорафенібу” становив 0,22. У багатофакторному аналізі ЗВ коефіцієнт P для параметра “сунітиніб н. п. сорафенібу” становив 0,51.

В аналіз частоти розвитку ОНЩ були включені 52 пацієнти: 49 пацієнтів у групі одночасного лікування бісфосфонатами, один пацієнт, який почав лікування бісфосфонатами під час першої лінії лікування ІТК, і два пацієнти, які отримували бісфосфонати одночасно з другою лінією лікування ІТК. Середня тривалість застосування бісфосфонатів становила 14,3 місяця (Таблиця 5). В п’яти з 52-х пацієнтів (10%) стався ОНЩ після 4, 12, 18, 27 і 60 місяців прийому бісфосфонатів (у середньому через 24,2 місяця) і 2, 5, 6, 27 і 39 місяців лікування ІТК. Цей показник частоти може недооцінювати ризик розвитку ОНЩ у групі одночасного прийому анти-СЕФР-ІТК і бісфосфонатів, оскільки виживання більшості пацієнтів було коротке і коротким був також період прийому бісфосфонатів. Частота розвитку ОНЩ у пацієнтів, які приймали бісфосфонати протягом >12 місяців, становила 17%. В одного з цих пацієнтів ОНЩ розвинувся після видалення зуба перед початком лікування бісфосфонатами. Три пацієнти не пройшли огляд у стоматолога до початку лікування бісфосфонатами, оскільки вони почали приймати бісфосфонати, коли ще не було відомо про більшу частоту розвитку ОНЩ при лікуванні бісфосфонатами.

Таблиця 5. Частота розвитку ОНЩ

Експозиція до бісфосфонатів (місяці) Кількість пацієнтів Середня тривалість застосування бісфосфонатів (місяці) Середня тривалість застосування ІТК (місяці) Частота розвитку ОНЩ
1–6 24 2,4 5,0 1/24 (4%)
7–12 10 9,7 10,8 1/10 (10%)
13–24 6 17,3 10,0 1/6 (17%)
25–36 6 30,2 32,0 1/6 (17%)
37–84 6 50,8 26,0 1/6 (17%)
Кумулятивна експозиція до бісфосфонатів (місяці) Кількість пацієнтів Середня тривалість застосування бісфосфонатів (місяці) Середня тривалість застосування ІТК (місяці) Частота розвитку ОНЩ
1–12 34 4,6 7,0 2/34 (6%)
1–24 40 6,5 7,0 3/40 (8%)
1–36 46 9,6 10,0 4/46 (9%)
1–84 52 14,3 12,3 5/52 (10%)
>12 18 32,8 23,0 3/18 (17%)
>24 12 40,5 29,0 2/12 (17%)
Скорочення. ОНЩ — остеонекроз щелепи; ІТК — інгібітори тирозинкінази. Примітка. Один пацієнт отримував бісфосфонати протягом 84 місяців.

Наші ретроспективні дані засвідчують, що одночасний прийом бісфосфонатів має позитивний вплив на показники виживання в пацієнтів з РН, які отримують ІТК.

Оскільки кісткові метастази РН переважно мають остеолітичний характер, замкнуте коло взаємної стимуляції між клітинами метастазів і остеокластами, яке називають феноменом “зерна і ґрунту”, ймовірно, відіграє важливу роль при РН. Спричинений остеокластами остеоліз вивільняє низку кісткових ростових факторів, таких як трансформуючий фактор росту beta, кістковий морфогенний білок і ростовий фактор тромбоцитів, які не лише стимулюють місцевий ріст злоякісних клітин мРН, але й, можливо, циркулюють в організмі і стимулюють ріст віддалених метастатичних вогнищ. У такому разі одночасний прийом інгібіторів резорбції кістки може мати позитивний вплив на результати (Clezardin і Teti, 2007). Крім того, бісфосфонати засвідчили свою широку протипухлинну дію (антиміграціну, антиангіогенну й імуностимулюючу), принаймні в експериментах in vitro.

Це дослідження, яке було ретроспективним за дизайном і базувалося на невеликій кількості пацієнтів, може мати певну упередженість. Рандомізоване дослідження з плацебо-контролем дало б змогу отримати переконливіші дані, однак пацієнти в групі плацебо постраждали б від більшої частоти розвитку СП. Згідно з літературними даними, в 75% пацієнтів з мРН, які не отримують специфічні кісткові препарати, розвиваються СЕ (Saad і Lipton, 2005), і в пацієнтів з мРН частота розвитку скелетних ускладнень протягом першого року може становити 2,5–4 СП на рік (Zekri et al., 2001).

Чим більший інтервал від моменту виявлення кісткових метастазів і початку лікування ІТК, тим більша ймовірність того, що в певний момент буде розпочато лікування бісфосфонатами. Отже, в групі одночасного прийому ІТК і бісфосфонатів може бути більше пацієнтів з повільнішим прогресуванням пухлин, хоча це не відображене розподілом вихідних характеристик пацієнтів, незважаючи на більшу частку пацієнтів з синхронними метастазами (59% н. п. 48%) у групі одночасного лікування, більше пацієнтів з інтервалом між моментом встановлення діагнозу і початком лікування ІТК менше 12 місяців (61% н. п. 41%) і коротшу медіану інтервалу від моменту встановлення діагнозу і початком ІТК (17,0 н. п. 23,0 місяця). З іншого боку, інтервал від моменту виявлення метастазів і початком лікування ІТК був більший в пацієнтів у групі одночасного лікування (8,5 н. п. 5,0 місяця). Однак жоден із цих результатів не був статистично суттєвим. Отже, було включено додатковий параметр в однофакторий і багатофакторний аналізи: інтервал від виявлення метастазів і початком ІТК 6 місяців або менше чи >6 місяців. Ми не змогли довести, що цей параметр є незалежним фактором, що пов’язаний з ВБП чи ЗВ.

Наші дані збігаються з результатами дослідження Кізмана і співавт. (Keizman et al., 2012), які опублікували аналіз даних 76-ти пацієнтів з РН і кістковими метастазами, які отримували сунітиніб. Тридцять п’ять пацієнтів одночасно отримували бісфосфонати, натомість 41 пацієнт — ні. Медіана ВБП становила 15 н. п. 5 місяцям (P <0,0001), натомість медіани ЗВ не було досягнуто (н. п. 14 місяцям) (P = 0,029).

Показники виживання в цьому ретроспективному дослідженні з добре врівноваженими групами за всіма відомими і ймовірними факторами, пов’язаними з результатами лікування, також підтверджені “постфактум”-аналізом когорти пацієнтів з РН у великому рандомізованому дослідженні III фази з застосуванням ЗК н. п. плацебо при солідних пухлинах (Rosen et al., 2003). Цей аналіз був запланований в еру дотаргетного лікування. У підгрупі з 46-ти пацієнтів з РН, які отримували ЗК (n = 27) або плацебо (n = 19), ЗК суттєво збільшувала час до прогресування хвороби (19,5 н. п. 3,0 місяця; P = 0,014) і продемонструвала тенденцію до збільшеного виживання ЗВ (11,6 н. п. 7,2 місяця; P = 0,104) (Saad and Eastham, 2010).

Є також інші докази ліпшого виживання при певних пухлинах із переважно літичними метастазами в кістки. Результати проспективного дослідження з плацебо-контролем на матеріалі 40 пацієнтів з кістковими метастазами раку сечового міхура засвідчили, що ЗК (4 мг щомісяця протягом 6 місяців) суттєво збільшує 1-річне ЗВ (36% н. п. 0%; P = 0,004) і поліпшує виживання без СЕ (P = 0,001) порівняно з плацебо (Zaghloul et al., 2010). Зарогулідіс (Zarogoulidis) спостерігав клінічно і статистично суттєву різницю в показниках ЗВ серед 144 пацієнтів з НДКРЛ IV стадії з кістковими метастазами. Всі пацієнти отримували комбіновану хіміотерапію з карбоплатином і доцетакселом. Вісімдесят сім пацієнтів мали біль у кістках і отримали бісфосфонати, натомість решта 57, які не мали болю не отримували бісфосфонати. Медіана часу до прогресування становила 8,8 н. п. 5 місяця (P <0,001), медіана ЗВ — 19 н. п. 12,8 місяця (P <0,001). В пацієнтів, які одночасно отримували бісфосфонати, часткова ЧВ становила 28,7% н. п. 15,7% в групі лише хіміотерапії (Zarogoulidis et al., 2009). Крім того, в пацієнтів із множинною мієломою ЗК збільшує медіану ЗВ на 5,5 місяця (P = 0,04) н. п. клодроновій кислоті і збільшує медіану ВБП на 2 місяці (P = 0,0179) (Morgan et al., 2010).

Остеонекроз нижньої щелепи — асептичний некроз нижньої або верхньої щелепи з болючою виразкою в роті вважають специфічним побічним ефектом застосування бісфосфонатів або денозумабу. Він стається в 1,5–10% онкологічних пацієнтів, які отримують бісфосфонати внутрішньовенно. Частота розвитку ОНЩ пов’язана з тривалістю експозиції препарату: в групі 252 пацієнтів Баміас і співавт. (Bamias et al., 2005) спостерігали частоту розвитку ОНЩ на рівні 1,5% через 1–12 місяців лікування, 4,3% через 13–24 місяці і 7,7% через 24–48 місяців експозиції. Остеонекроз нижньої щелепи розвивається набагато рідше в пацієнтів, які отримують бісфосфонати в лікуванні остеопорозу (в яких бісфосфонати застосовують у менших дозах або з більшим інтервалом). Негативними предикативними факторами розвитку ОНЩ є незадовільна гігієна порожнини рота і поганий стан зубів, одночасне лікування такими препаратами, як талідомід, з його антиангіогенними властивостями і дексаметазоном, одночасне застосування променевої терапії і втручання на зубах, наприклад, екстракція зуба. Бісфосфонати з вмістом азоту мають сильніший зв’язок з розвитком ОНЩ порівняно з менш сильнодіючими бісфосфонатами без азоту.

Ми спостерігали більшу частоту розвитку ОНЩ в пацієнтів, які одночасно отримували анти-СЕФР-націлені ІТК і бісфосфонати. Ця частота може недостатньо відображати ризик розвитку ОНЩ при одночасному прийомі анти-СЕФР-ІТК і бісфосфонатів, оскільки більшість пацієнтів мали коротке виживання і недовго приймали бісфосфонати. Мало того, враховуючи ретроспективний дизайн цього дослідження, не виконували проспективного стоматологічного скринінгу щодо ОНЩ, натомість ОНЩ діагностували в разі появи симптомів у пацієнта.

Було опубліковано кілька повідомлень про ОНЩ серед пацієнтів, які отримували ІТК і бісфосфонати (Ayllon et al., 2009), а також низку ретроспективних аналізів. У двох великих ретроспективних аналізах на матеріалі 223 і 425 пацієнтів з місцевими рецидивами чи метастазами раку грудної залози, які отримували лікування з бевацизумабом одночасно з бісфосфонатами, Гуарнері і співавт. (Guarneri et al., 2010) з’ясували, що частота розвитку ОНЩ становила 0,9% і 2,4%. Можливо, пацієнти, які отримують анти-СЕФР-ІТК, мають більший ризик порівняно з пацієнтами, які отримують анти-СЕФР моноклональні антитіла. Дані щодо ІТК базуються на невеликому матеріалі пацієнтів. Крістодулу і співавт. (Christodoulou et al., 2009) спостерігали частоту розвитку ОНЩ на рівні 16% серед 25 пацієнтів з кістковими метастазами раку товстої кишки, грудної залози і РН, які отримували лікування з сунітинібом або бевацизумабом разом з бісфосфонатами. В групі 21 пацієнта з мРН, які одночасно отримували ЗК і сунітиніб, у п’яти пацієнтів (24%) розвинувся ОНЩ на фоні лікування ЗК і сунітинібом з середньою тривалістю експозиції 18,5 місяця для ЗК і 5,4 місяця для сунітинібу (Bozas et al., 2011). Кізман і співавт. (Keizman et al., 2012) не спостерігали жодного випадку розвитку ОНЩ серед 35 пацієнтів, які одночасно приймали сунітиніб і бісфосфонати. В цьому ретроспективному дослідженні бракує інформації про гігієну зубів, і в кількох пацієнтів не було виконано стоматологічного огляду, оскільки вони почали приймати бісфосфонати до того, як стало відомо про вищий ризик розвитку ОНЩ.

Одночасний прийом бісфосфонатів з ІТК, що націлені на ангіогенний каскад, у пацієнтів з РН і кістковими метастазами може мати зв’язок з ліпшими результатами лікування за показниками ЧВ, ВБП і ЗВ порівняно з пацієнтами, які отримували лише ІТК, однак збільшує частоту розвитку ОНЩ. Показані обережні заходи з гігієни зубів, обмеження тривалості лікування бісфосфонатами і припинення їх застосування в разі появи перших ознак ОНЩ. Більші проспективні дослідження дадуть змогу ліпше оцінити переваги і ризики одночасного прийому бісфосфонатів і ІТК.

Література

  1. Ayllon J, Launay-Vacher V, Medioni J, Cros C, Spano JP, Oudard S (2009) Osteonecrosis of the jaw under bisphosphonate and antiangiogenic therapies: cumulative toxicity profile? Ann Oncol 20(3): 600-601.
  2. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Dimopoulos MA (2005) Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 23(34): 8580-8587.
  3. Beuselinck B, Oudard S, Rixe O, Wolter P, Blesius A, Ayllon J, Elaidi R, Schoffski P, Barrascout E, Morel A, Escudier B, Lang H, Zucman-Rossi J, Medioni J (2011) 'Negative impact of bone metastasis on outcome in clear cell renal cell carcinoma treated with sunitinib'. Ann Oncol 22(4): 794-800.
  4. Bozas G, Allgar V, Greenwood G, Maraveyas A (2011) Osteonecrosis of the jaw in patients treated with sunitinib and zoledronic acid. J Clin Oncol 29(Suppl): abstract e15116.
  5. Christodoulou C, Pervena A, Klouvas G, Galani E, Falagas ME, Tsakalos G, Visvikis A, Nikolakopoulou A, Acholos V, Karapanagiotidis G, Batziou E, Skarlos DV (2009) Combination of bisphosphonates and antiangiogenic factors induces osteonecrosis of the jaw more frequently than bisphosphonates alone. Oncology 76(3): 209-211.
  6. Clezardin P, Teti A (2007) Bone metastasis: pathogenesis and therapeutic implications. Clin Exp Metastasis 24(8): 599-608.
  7. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM, TARGET Study Group (2007a) TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(2): 125-134.
  8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N, AVOREN Trial investigators (2007b) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370(9605): 2103-2111.
  9. Guarneri V, Miles D, Robert N, Dieras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P (2010) Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 122(1): 181-188.
  10. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O'Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ, Global ARCC Trial (2007) Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(22): 2271-2281.
  11. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ (2006) Cancer statistics, 2006. CA CancerJ Clin 2006: 106-130.
  12. Keizman D, Ish-Shalom M, Pili R, Hammers H, Eisenberger M, Sinibaldi V, Boursi B, Maimon N, Gottfried M, Hayat H, Peer A, Kovel S, Sella A, Berger R, Carducci MA (2012) Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate, progression free survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma. Eur J Cancer 48(7): 1031-1037.
  13. Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, Figlin RA (2005) Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 23(3): 202-212.
  14. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, Drayson MT, Owen RG, Feyler S, Ashcroft AJ, Ross F, Byrne J, Roddie H, Rudin C, Cook G, Jackson GH, Child JA, National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group (2010) First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376(9757): 1989-1999.
  15. Motzer R, Bacik J, Mazumbar M (2004) Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience. Clin Cancer Res 10(18 Part 2): 6202S-6203S.
  16. Motzer R, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J (1999) Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 17(8): 2530-2540.
  17. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Griinwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Kay A, Ravaud A, RECORD-1 Study Group (2010) Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 116(18): 4256-4265.
  18. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Griinwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A, RECORD-1 Study Group (2008) Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 372(9637): 449-456.
  19. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(2): 115-124.
  20. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P (2005) Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 55(2): 74-108.
  21. Patil S, Figlin R, Hutson T, Michaelson M, Negrier S, Kim T, Huang X, Motzer R (2011) Prognostic factors for progression free survival and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 22(2): 295-300.
  22. Riechelmann R, Chin S, Wang L, Tannock IF, Berthold DR, Moore MJ, Knox JJ (2008) Sorafenib for metastatic renal cancer: the Princess Margaret experience. Am J Clin Oncol 31(2): 182-187.
  23. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, de Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman JJ (2003) Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial-the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 21(16): 3150-3157.
  24. Saad F, Eastham JA (2010) Zoledronic acid use in patients with bone metastases from renal cell carcinoma or bladder cancer. Semin Oncol 37(Suppl 1): S38-S44.
  25. Saad F, Lipton A (2005) Zoledronic acid is effective in preventing and delaying skeletal events in patients with bone metastases secondary to genitourinary cancers. BJU Int 96: 964-969.
  26. US National Institutes of Health (2006) Surveillance, epidemiology and end results (SEER) cancer statistics review. Kidney and Renal Pelvis Cancer. 5-year Relative Survival Rates, 1996-2002; http://seer.cancer.gov/cgi-bin/ csr/1975_2003/search.pl#results (September 2006).
  27. Zaghloul MS, Boutrus R, El-Hossieny H, Kader YA, El-Attar I, Nazmy M (2010) A prospective, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol 15(4): 382-389.
  28. Zarogoulidis K, Boutsikou E, Zarogoulidis P, Eleftheriadou E, Kontakiotis T, Lithoxopoulou H, Tzanakakis G, Kanakis I, Karamanos NK (2009) The impact of zoledronic acid therapy in survival of lung cancer patients with bone metastasis. Int J Cancer 125(7): 1705-1709.
  29. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, Hancock BW (2001) The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma. Int J Oncol 19: 379-382.