У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Вплив гранулоцитарного колонієстимуюючого фактору на фебрильну нейтропенію в умовах реальної клінічної практики

A.K. Altwairgi, W.M. Hopman, M. Mates
Curr Oncol. Jun 2013; 20(3): e171–e179

1. ВСТУП

Рак грудної залози є найпоширенішим видом раку в жінок і займає друге місце серед причин смерті від раку в жінок Канади. Системна ад’ювантна хіміотерапія (АХТ) за схемами з антрациклінами чи таксанами дала змогу суттєво поліпшити виживання пацієнток з раком грудної залози. Однак поліпшення результатів лікування супроводжується значною токсичністю таких схем хіміотерапії, зокрема середнім або високим ризиком розвитку фебрильної нейтропенії (ФН). ФН є серйозним ускладненням АХТ, що інколи може призвести до смерті. Вона також може призводити до перерв у лікуванні і зменшення дози препаратів у схемах хіміотерапії, що, в свою чергу, може погіршувати ефективність хіміотерапії і, відповідно, результати лікування пацієнток. Відхилення від запланованої інтенсивності дози АХТ суттєво впливає на показники виживання в жінок з раннім раком грудної залози (РРГЗ), оскільки кращі показники виживання без хвороби і загального виживання спостерігають у жінок, які отримали 85% або більше від запланованої інтенсивності дози порівняно з пацієнтками, які отримали менше. В обґрунтованих доказами практичних рекомендаціях, сформульованих Американським товариством клінічної онкології, Національною мережею онкологічних центрів і Європейською організацією з дослідження і лікування раку, зазначено, що первинну профілактику з застосуванням лейкоцитарних ростових факторів рекомендують застосовувати в тому разі, якщо ризик розвитку ФН становить 20% або більше; однак у цих рекомендаціях не вказано тип гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ). Для зменшення частоти і ступеня тяжкості мієлотоксичності і з метою дотримання інтенсивності дози хіміотерапії рекомендують застосовувати такі Г-КСФ як філграстим і пегфілграстим. Застосування Г‑КСФ з профілактичною метою через 24 години після закінчення введення хіміотерапії приводить до зменшення тяжкості і тривалості нейтропенії, частоти розвитку ФН і пов’язаних з ними смертності, частоти ускладнень і фінансових затрат на лікування. Незважаючи на те, що ризик розвитку ФН при застосуванні низки схем хіміотерапії було широко оцінено в клінічних дослідженнях, лише в низці публікацій наведено частоту розвитку ФН в умовах щоденної клінічної практики. Цікаво зазначити, що частота розвитку ФН при застосуванні певних схем хіміотерапії вища в щоденній клінічній практиці, ніж в умовах клінічних досліджень. Аналогічно, хоча міжнародні практичні рекомендації чітко обґрунтовують профілактичне застосування Г-КСФ, даних про застосування цих препаратів у клінічній практиці мало. Метою нашого дослідження була оцінка підходів до первинної профілактики з допомогою Г-КСФ (ПП-Г-КСФ) у пацієнток з РРГЗ, які отримують сучасну АХТ, і визначення частоти розвитку ФН. Ми також проаналізували вплив ПП-Г-КСФ на введення хіміотерапії і оцінили потенційні предикативні фактори щодо більшої частоти розвитку ФН у жінок, які отримують ПП-Г-КСФ.

2. МЕТОДИ

2.1. Схема дослідження

Ми виконали одноцентрове ретроспективне когортне дослідження на базі Онкологічного центру південно-східного Онтаріо після затвердження протоколу місцевим комітетом з етики наукових досліджень. Поінформована згода пацієнток не була обов’язковою.

2.2. Пацієнти

У базі даних аптеки Онкологічного центру південно-східного Онтаріо було ідентифіковано жінок з РРГЗ, які отримували сучасну АХТ (схеми з таксанами з антрациклінами або без них) у період від січня 2009 року до грудня 2011 року. Виключали жінок, які отримували неоад’ювантну або паліативну хіміотерапію. Включали всіх пацієнтів, які отримали принаймні 1 цикл АХТ.

2.3. Лікування

У пацієнток з раком грудної залози і позитивною реакцією щодо рецептора епідермального фактору росту людини 2 (her2) трастузумаб застосовували одночасно з доцетакселом. Рішення про початок профілактичного застосування Г-КСФ, а також щодо вибору препарату Г-КСФ приймав лікуючий лікар залежно від джерела фінансування. У пацієнтів, які не отримували ПП-Г-КСФ, застосовували вторинну профілактику в разі розвитку ФН або робили принаймні 1-тижневу перерву в дозі через нейтропенію (відповідно до практичних рекомендацій у провінції Онтаріо). Препаратом Г-КСФ у цій когорті пацієнток був філграстим (в середньому ін’єкції раз на день протягом 7 днів; діапазон: 5–10 днів) і пегфілграстим (одна доза). Філграстим застосовували з медіаною тривалості лікування 7 днів (діапазон: 4–10 днів), пегфілграстим — через 24 години після хіміотерапії.

2.4. Збір даних

Дані отримували з історій хвороб і електронних баз медичних даних. Анкета збору даних була розроблена для реєстрації демографічних даних, даних патогістологічного дослідження, стадії, схеми хіміотерапії, застосування ПП-Г-КСФ, подальшого зменшення дози, відстрочення хіміотерапії, припинення лікування, відносної інтенсивності дози (ВІД) і випадків розвитку ФН.

2.5. Визначення

ФН вважали абсолютний рівень нейтрофілів 0,5 × 10⁹/л, що супроводжується підвищенням температури тіла. Лихоманкою вважали температуру вище 38,3° C або температуру вище 38° C тривалістю понад 1 годину. Пацієнтам з такими симптомами рекомендували звертатись за невідкладною медичною допомогою в своїй лікарні або за місцем проживання. Будь-який епізод ФН, що стався як мінімум через 24 години після першої дози Г-КСФ, вважали “ФН на фоні ПП-Г-КСФ”. Перервою в хіміотерапії вважали відстрочення запланованого введення хіміотерапії на 1 тиждень або більше, натомість зменшенням дози хіміотерапії вважали зменшення запланованої дози на 15% або більше. Відносною інтенсивністю дози (ВІД) схеми комбінованої хіміотерапії вважали відношення середньої кількості препаратів, введеної за певний інтервал часу (виражали в процентах), до стандартної кількості, і цей показник обчислювали за формулою (отримана доза / планова доза) / (реальна кількість днів / запланована кількість днів). Оскільки ВІД менше 85% асоційована з гіршими результатами лікування і виживанням, ми порівнювали пацієнтів з ВІД менше 85% і пацієнтів з ВІД 85% або більше.

2.6. Статистичний аналіз

Дані спочатку аналізували описово (частота і проценти для категорійних даних, медіана і діапазон для віку) з застосуванням IBM SPSS (версія 20.0 для Windows: IBM, Armonk, NY, U.S.A.). Характеристики пацієнток, які отримували чи не отримували ПП-Г-КСФ, порівнювали з застосуванням тесту кі-квадрат (Пірсона або Фішера, залежно від необхідності) і t-тесту для віку. Для подальших аналізів пацієнток розподіляли на групи відповідно до віку: менший зв’язок між первинним застосуванням Г-КСФ і частотою ФН чи модифікаціями хіміотерапії оцінювали з застосуванням тестів кі-квадрат (Пірсона або Фішера, залежно від необхідності). Не було нормального розподілу ВІД. Отже, крім застосування тестів кі-квадрат для порівняння пацієнток з ВІД менше 85% і більше 85%, показники в групах також порівнювали з застосуванням непараметричного U-тесту Манна-Уітні.

3. РЕЗУЛЬТАТИ

3.1. Пацієнти

У базі даних аптеки ми ідентифікували 293 пацієнтки з раком грудної залози, які отримували сучасну АХТ. З цих пацієнток 239 жінок відповідали критеріям включення і були матеріалом для аналізу. 54 пацієнток було виключено з аналізу через такі причини: неоад’ювантна хіміотерапія (n = 24), ад’ювантна хіміотерапія за старими схемами (алкілуючі препарати, n = 3; лише антрацикліни, n = 18), загублені історії хвороб (n = 7), метастатичний рак (n = 1) і чоловіча стать (n = 1). Медіана віку в когорті аналізу становила 55 років (діапазон: 32–80 років), 197 пацієнток (82%) мали вік менше 65 років. Більше половини жінок (62%) були в менопаузі (Таблиця 1). Вихідні характеристики були подібні в пацієнтів, які отримували чи не отримували ПП-Г-КСФ.

3.2. Характеристики пухлин

У когорті дослідження в 162 жінок (68%) було виконано операцію зі збереженням грудної залози. Основним гістологічним підтипом раку грудної залози була інвазивна протокова карцинома (n = 211, 88%), на другому місці була долькова карцинома (n = 15, 6%). Іншими підтипами раку грудної залози були змішаний тип, метапластичний і муцинозний рак (n = 13, 5%). Малодиференційовані (ступінь III), високо- і помірно­диференційовані (ступені I та II) пухлини, а також пухлини з невідомим ступенем диференціації були, відповідно, в 135 (56%), 102 (43%) і 2 (1%) пацієнток. Рак розміром 2 см або більше були в 93 пацієнток (39%). Рак без залучення лімфатичних вузлів був у 109 пацієнток (46%). В цій когорті 164 пухлини (69%) мали позитивну реакцію щодо рецепторів естрогенів і прогестерону (або обох), 52 (22%) мали позитивну реакцію щодо her2 і 52 (22%) мали негативну реакцію щодо всіх трьох факторів. Розподіл за стадіями був такий: стадія I — 22%; стадія II — 53%; стадія III — 22%; і без стадії — 3% (Таблиця 1).

3.3. Схеми хіміотерапії

Ми проаналізували 1364 цикли хіміотерапії в дібраних пацієнтів. У зв’язку з розвитком ФН 2 пацієнтки (1%) отримали лише 1 цикл АХТ; 204 пацієнтки (85%) отримали всі заплановані цикли лікування. З 239 жінок 212 (89%) отримали схеми з антрациклінами і таксанами, 27 (11%) отримали лише таксани. Найчастіше застосовували хіміотерапію за схемою FEC/D (5-фторурацил–епірубіцин–циклофосфамід, з подальшим введенням доцетакселу), яку отримали 211 пацієнток (88%); 51 пацієнтка (21%) отримала лікування трастузумабом (Таблиця 1).

3.4. Вплив профілактики Г-КСФ на розвиток ФН

Протягом застосування хіміотерапії 201 пацієнтка (84%) отримала Г-КСФ: 145 (72%) отримали Г-КСФ в первинній профілактиці і 56 (28%) отримали Г-КСФ як препарат вторинної профілактики (Рисунок 1). У 107 пацієнток (53%) препаратом Г-КСФ вибору був пегфілграстим; в 94 (47%) — філграстим. Принаймні 1 епізод ФН стався в 50 пацієнток (21%). Значно більшу частоту розвитку ФН спостерігали серед пацієнток, які не отримували ПП-Г-КСФ (n = 29, 31%), порівняно з тими, які отримували таку профілактику (n = 21, 14%; p = 0,002). Серед 29 пацієнток, які не отримували ПП-Г-КСФ, 13 (45%) і 9 (31%) мали ФН відповідно після 1-го і 4-го циклів хіміотерапії. З іншого боку, серед 21 пацієнтки з розвитком ФН на фоні ПП-Г-КСФ в 13 (62%) жінок ускладнення сталось після першого циклу хіміотерапії.

3.5. Вплив профілактики Г-КСФ на застосування хіміотерапії і ВІД

Для всіх схем хіміотерапії медіана кількості циклів становила 6 (діапазон: 1–8 циклів). Хіміотерапію було відстрочено в 21% пацієнток, дозу препаратів було зменшено в 21% жінок і хіміотерапію було припинено в 6% пацієнток. Випадки припинення хіміотерапії були в основному наслідком розвитку ФН (Рисунок 2). Випадки зменшення дози і відстрочення лікування теж могли бути пов’язані з нейтропенією і ФН, однак були наслідком розвитку інших токсичних ефектів хіміотерапії (Рисунок 2). В пацієнтів, які отримували ПП-Г-КСФ, спостерігали тенденцію до меншої тривалості відстрочення лікування (17% на противагу 27%, p = 0,060) і меншого зниження дози (19% на противагу 25%, p = 0,28) порівняно з пацієнтами, які не отримували ПП-Г-КСФ; однак ця різниця не була статистично достовірна (Рисунок 3). Припинення хіміотерапії суттєво не залежало від ПП-Г-КСФ (Рисунок 3). Середня ВІД становила 97% (діапазон: 60–117%) для схеми FEC/D і 91% (діапазон: 25–100%) для схеми таксани–антрацикліни. В таблиці 2 продемонстровано вплив ПП-Г-КСФ на ВІД у пацієнтів, які отримували схему FEC/D. В пацієнток, які отримали ПП-Г-КСФ (98%; діапазон: 75–117%), медіана ВІД хіміотерапії була значно більша порівняно з хворими, які не отримували ПП-Г-КСФ (95%; діапазон: 60–100%; p = 0,005). В цілому серед 211 пацієнток, які отримали хіміотерапію за схемою FEC/D у нашому дослідженні, в 5% не вдалось досягти 85% запланованої інтенсивності дози, в основному через нейтропенію чи ФН. Однак серед 120 пацієнтів, які отримали ПП-Г-КСФ, в 97% було досягнуто 85% або більше запланованої інтенсивності дози, порівняно з 92% серед 80 жінок, які не отримали ПП-Г-КСФ (p = 0,118), — результат, який, однак, не був статистично достовірним.

3.6. Предикативні фактори високої частоти розвитку ФН

З метою ідентифікації факторів, які могли б мати зв’язок з високою частотою ФН в пацієнтів, які отримували ПП-Г-КСФ, ми здійснили однофакторний і багатофакторний аналізи (Таблиця 3). Три змінні, які мали сильний зв’язок з ФН в однофакторному аналізі (вік, схема хіміотерапії і первинний тип Г-КСФ), було проаналізовано за допомогою методик однофакторної і багатофакторної логістичної регресії для обчислення коефіцієнтів ймовірності (КЙ) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Більша частота ФН була зареєстрована в однофакторній регресії в пацієнтів віком 65 років і більше порівняно з пацієнтами молодшого віку (27% на противагу 12%; КЙ: 2,8; p = 0,053), однак різниця виявилась несуттєвою в багатофакторному аналізі (p = 0,34). В пацієнток, які отримували хіміотерапію лише таксанами, спостерігали більшу частоту розвитку ФН, порівняно з пацієнтками, які отримували хіміотерапію з антрациклінами і таксанами (30% на противагу 12%; КЙ: 3,1; p = 0,041), і різниця майже досягла статистичної достовірності в багатофакторній регресії (p = 0,067). Мало того, в пацієнток, які отримували ПП-Г-КСФ пегфілграстимом, спостерігали частоту ФН на рівні 8% порівняно з 28% в пацієнток, які отримували філграстим (КЙ: 4,3; p = 0,003), і ця різниця мала високу статистичну достовірність у багатофакторному аналізі (p = 0,006).

4. ОБГОВОРЕННЯ

Дані літератури засвідчують, що частота розвитку ФН у клінічних дослідженнях відрізняється від частоти в щоденній клінічній практиці. На підтримку таких повідомлень ми продемонстрували, що частота розвитку ФН в “реальному житті” вища, ніж у клінічних дослідженнях. У цьому ретроспективному аналізі більше половини пацієнток з РРГЗ (61%) протягом сучасної АХТ отримували ПП-Г-КСФ, найчастіше пегфілграстим. Зменшення частоти розвитку ФН на 50% було засвідчено в жінок, які отримували ПП-Г-КСФ, порівняно з жінками, які не отримували профілактики. Несподівано те, що, незважаючи на застосування ПП-Г-КСФ, ризик розвитку ФН в жінок, які отримували профілактику, все ще був високим — на рівні 14%. Цей ризик, зокрема, був асоційований з більш похилим віком, хіміотерапією на основі таксанів і введенням філграстиму. Тенденцію до поліпшення ВІД для планової хіміотерапії спостерігали при застосуванні ПП-Г-КСФ. На підтримку цього твердження в іншому ретроспективному дослідженні під авторством Фрейзера і співавторів (Fraser et al.) було засвідчено, що лише ПП-Г-КСФ було недостатньо для досягнення інтенсивності дози понад 85% і необхідно було запобігати та лікувати інші токсичні ефекти. Загальна частота ФН в цьому ретроспективному дослідженні практично не відрізнялась від даних попередніх публікацій, однак була більшою від частоти в інших клінічних дослідженнях і, як можна було б очікувати, значно більшою в пацієнтів, які не отримували ПП-Г-КСФ, порівняно з тими, хто отримував таку профілактику. В цьому дослідженні в пацієнтів, які мали ФН, незважаючи на первинну профілактику, це переважно ставалося після 1-го циклу хіміотерапії (аналогічно як і в пацієнтів, які не отримували первинну профілактику), що свідчить про те, що в цій групі пацієнтів ризик розвитку ФН був високий. Від оцінки індивідуального ризику розвитку ФН може залежати відповідне профілактичне застосування Г-КСФ. Ризик розвитку ФН пов’язують з низкою факторів, зокрема з типом пухлини, схемою хіміотерапії та індивідуальними факторами ризику пацієнта, такими як похилий вік, супутні хвороби, загальний стан й інші фактори, які можуть призвести до ускладнень від тривалої нейтропенії. Крім того, пацієнтки з одним епізодом ФН мають суттєвий ризик розвитку повторних епізодів, особливо після тяжкого і тривалого епізоду нейтропенії, тому дуже важливо оцінювати ризик під час кожного циклу лікування. Згідно з сучасними практичними рекомендаціями, профілактику Г-КСФ слід застосовувати в пацієнтів з ризиком розвитку ФН на рівні 20% або більше; однак у пацієнтів з ознаками, які підвищують загальний ризик розвитку ФН, слід розмірковувати над первинною профілактикою, навіть якщо ризик розвитку ФН не перевищує 20%. В цьому дослідженні частота ФН в підгрупі пацієнток, які отримували ПП-Г-КСФ, становила 14%, порівняно з 31% в тих пацієнток, які не отримували первинної профілактики. Ці результати засвідчують, що відсутність первинної профілактики може призвести до високого ризику розвитку ФН (>20%) і, відповідно, що слід серйозно розмірковувати над застосуванням ПП-Г-КСФ. ФН на фоні профілактичного застосування Г-КСФ є ще одним фактором, який слід враховувати. Ми з’ясували, що похилий вік, лікування таксанами і застосування філграстиму були предикативними факторами частоти ФН в жінок, які отримували ПП-Г-КСФ. Незважаючи на те, що в низці досліджень було продемонстровано ефективність Г-КСФ в запобіганні розвитку ФН в пацієнтів, які отримують АХТ, дуже мало даних, які дали б змогу ідентифікувати пацієнтів із ризиком розвитку ФН на фоні профілактики. В одному дослідженні було зареєстровано частоту розвитку ФН на фоні профілактики в 4,5% пацієнтів із лімфомою на першому циклі хіміотерапії і в 13,6% пацієнтів на будь-якому циклі лікування. В цьому дослідженні введення хіміотерапії кожен 21 день і позитивний результат посіву крові в пацієнтів були факторами, що мали сильну асоціацію з розвитком ФН на фоні профілактики. Враховуючи результати загалом, необхідна подальша робота для ідентифікації груп пацієнтів із ризиком розвитку ФН на фоні профілактичного лікування, а також сформулювати відповідні рекомендації з лікування таких пацієнтів. В цьому дослідженні більше половини пацієнтів отримували ПП-Г-КСФ. На підтримку результатів попередніх досліджень ми продемонстрували, що, крім меншої частоти розвитку ФН в пацієнтів, які отримували Г-КСФ, також є тенденція до менших затримок у лікуванні та рідшого зменшення дози запланованої хіміотерапії, а також до поліпшення ВІД. Ці спостереження збігаються з результатами інших досліджень. Сучасні практичні рекомендації містять чітке ставлення до застосування Г-КСФ у жінок з ризиком розвитку ФН, однак у них немає чітких порад щодо того, який Г-КСФ слід застосовувати. В цьому дослідженні вибір Г-КСФ був прерогативою лікуючого лікаря, однак у цілому відображав інтереси джерела фінансування. Затрати на первинну профілактику з допомогою однієї дози пегфілграстиму покривались на рахунок третьої сторони — страхової компанії. З іншого боку, затрати на вторинну профілактику, яка переважно полягала в застосуванні семи введень філграстиму раз на день, покривались фондом страхування здоров’я провінції Онтаріо (для пегфілграстиму покриття не було). У попередніх дослідженнях спостерігали різницю в ефективності різних препаратів Г-КСФ. Хоча в низці клінічних досліджень було продемонстровано однакову ефективність пегфілграстиму і філграстиму, однак ці дослідження мали малі розміри вибірки і не мали статистичної сили для засвідчення ліпшої ефективності одного препарату порівняно з іншим. Однак у недавньому метааналізі п’яти досліджень з порівнянням пегфілграстиму і філграстиму було засвідчено переваги першого з них порівняно з другим у зменшенні частоти розвитку ФН, і сукупний відносний ризик становив 0,64 (95% ДІ: 0,43–0,97), але не спостерігали різниці в частоті розвитку або тривалості нейтропенії чи в частоті розвитку кісткового болю при застосуванні одного з цих препаратів Г-КСФ. Про переваги пегфілграстиму над філграстимом також свідчать менша кількість госпіталізацій і візитів до пунктів невідкладної допомоги, рідше застосування протимікробних препаратів, ліпша інтенсивність дози, менша смертність і більша фінансова ефективність. Відмінності між цими двома препаратами Г-КСФ, ймовірно, є причиною різниці в їх ефективності. Пeгфілграстим має суттєво більший період напіврозпаду порівняно з філграстимом внаслідок меншого кліренсу нирками і сироватковим кліренсом, що безпосередньо залежить від кількості нейтрофілів. Отже, хоча філграстим треба вводити раз на день, пегфілграстим залишається в організмі приблизно 12 днів або до досягнення відновлення рівня нейтрофілів. У цьому дослідженні в жінок, які отримували філграстим у профілактичній схемі, спостерігали вищу частоту розвитку ФН, ніж у пацієнток, які отримували профілактику пегфілграстимом. Однак, враховуючи специфіку цього дослідження, ці результати слід інтерпретувати обережно. Враховуючи все це, можна стверджувати, що при виборі препарату Г-КСФ треба уважно враховувати фактори ризику, про які ми вже писали. Наше дослідження має типові обмеження всіх ретроспективних досліджень, зокрема, упередженість добору внаслідок відсутності рандомізації і нерівномірність у розподілі чи неповноту оцінки різних факторів у групах лікування. Докладна клінічна інформація, наприклад, про тривалість і ступінь тяжкості ФН, була відсутня в історіях хвороб, натомість частоту госпіталізації і звернень до пунктів невідкладної допомоги неможливо було визначити, оскільки деякі пацієнти звертались в інші лікувальні установи. Мало того, малий розмір вибірки, упередженість одноцентрового дослідження і застосування різних схем хіміотерапії не дають повною мірою узагальнити наші результати. До того ж результати і коефіцієнти p слід інтерпретувати обережно, оскільки не обчислювали розмір вибірки. Частка пацієнтів, у яких було досягнуто ВІД на рівні 85%, статистично не відрізнялась у групах пацієнтів, які отримували чи не отримували ПП-Г-КСФ, тому зареєстрована різниця є лише відображенням тенденції. Оскільки філграстим був вільно доступний для пацієнтів протягом періоду виконання дослідження, цілком можливою є упередженість щодо частого застосування філграстиму порівняно з пегфілграстимом у вторинній профілактиці, що, в свою чергу, могло вплинути на частоту розвитку ФН.

5. ВИСНОВКИ

Результати цього одноцентрового дослідження з провінції Онтаріо практично не відрізняються від наявних у літературі даних і засвідчують, що профілактичне застосування Г-КСФ суттєво зменшує частоту розвитку ФН і приводить до позитивної тенденції в дотриманні запланованої інтенсивності дози хіміотерапії в ад’ювантному лікуванні раку грудної залози. В цьому дослідженні було ідентифіковано інші фактори ризику розвитку ФН, зокрема, похилий вік, хіміотерапія лише таксанами і застосування Г-КСФ з меншою тривалістю дії (філграстим). Крім того, воно також засвідчує, що частота розвитку ФН при застосуванні схем АХТ третього покоління при РРГЗ є більша в “реальній” клінічній ситуації, ніж у клінічних дослідженнях. Незважаючи на низку обмежень цього дослідження, його результати свідчать на підтримку ідеї, що при введенні АХТ в пацієнток із РРГЗ онкологам слід розмірковувати над застосуванням первинної профілактики з допомогою Г-КСФ. Така профілактика дасть змогу зменшити частоту розвитку ФН у таких пацієнток і отримати повну користь від хіміотерапії завдяки дотриманню інтенсивності дози.