КОНСУЛЬТАНТ

МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ НАРКОЛЕПСІЇ
ТА ІНШИХ ГІПЕРСОМНІЧНИХ СИНДРОМІВ

Згідно з DSM-V, сидроми первинної гіперсомнії класифікуються на 3 категорії: 1) нарколепсія — стан, спричинений недостатністю гіпокретину (орексину), асоційований із маркером DQB1*06:02 людського лейкоцитарного антигену (HLA), ймовірно, викликаний автоімунним процесом і майже завжди поєднаний із катаплексією; 2) синдром Кляйна-Левіна (СКЛ) і 3) синдроми первинної гіперсомнії, не пов’язані з порушеннями з боку гіпокретину (зазвичай без катаплексії). Останні з них є найбільшим викликом для лікаря. В цій статті будуть розглянуті найпоширеніші препарати і підходи до фармакотерапії, що застосовуються при названих вище станах.

Амфетаміни

Амфетаміни — це ліпотропні похідні катехоламінів (дофаміну, норадреналіну, адреналіну), внаслідок чого вони можуть проникати в центральну нервову систему. Ці сполуки можуть мімікрувати дії катехоламінів у головному мозку, головним чином шляхом заміни моноамінів у пресинаптичних утворах і стимуляції їх вивільнення (табл. 1).

Таблиця 1. Препарати, що найчастіше застосовуються для лікування нарколепсії,
і їх фармакологічні властивості

Амфетамінові деривати впливають не лише на адренергічні й дофамінергічні синапси, а й певною мірою — на серотонінові (наприклад, 3,4-метилендіокси-N-метиламфетамін [MDMA], більше відомий під назвою Екстазі).

Як правило, амфетамінові ізомери D-типу більш активні, ніж ізомери L-типу, й інтенсивніше взаємодіють із дофамінернічними синапсами. L- і D-ізомери будь-яких похідних амфетамінів можуть мати відмінні фармакокінетичні властивості. При доповненні молекули амфетаміну метильною групою утворюється метамфетамін, котрий посилює терапевтичний ефект і має кращу проникність у головний мозок. Ефективні дози представлено у таблиці 2, хоча слід пам’ятати про значну варіабельність лікувального впливу залежно від форми препарату, а добова доза застосовуваних агентів не повинна перевищувати 60 мг.

Таблиця 2. Терапевтичні протоколи використання препаратів,
котрі показані в лікуванні нарколепсії

Амфетаміни демонструють комплексні фармакологічні впливи, котрі дозозалежні і ще повністю не охарактеризовані. Вони замінюють моноаміни на рівні везикулярного моноамінового переносника (VMAT), перешкоджаючи їх гранулярному накопиченню через резерпіноподібний ефект і зростання цитозольного дофаміну. Крім того, така заміна відбувається на рівні моноамінових переносників (зокрема DAT), і це асоціюється не лише з пригніченням зворотного захоплення, а й із проникненням у пресинаптичну щілину з подальшим формуванням парадоксального реверсного потоку моноамінів через той самий переносник. Зрештою, у високих дозах амфетаміни також пригнічують ферменти із групи моноамінооксидаз (МАО). Описано комплексні впливи, не позбавлені певних побічних наслідків, оскільки високі дози речовин цього класу є цитотоксичними для моноамінергічних нейронів у тварин (це стосується MDMA і серотонінергічних нейронів). Етапне залучення додаткових впливів на трансмісію моноамінів, ймовірно, пояснює високу ефективність названих препаратів. Амфетаміни виразно спричиняють пробудження і у великих дозах зменшують катаплексію в хворих на нарколепсію — вплив, що пояснюється дією на адренергічні та серотонінергічні синапси.

Амфетаміни — водорозчинні і дуже високопотентні сполуки. Фармакокінетика кожного ізомера відмінна, із переважно нирковим механізмом екскреції, що пов’язано з низьким періодом півжиття. Як і з іншими психостимулюючими ліками (напр., метилфенідатом і модафінілом), форма випуску і тип солі конкретного агента є так само важливі, як і дозування в міліграмах чи ізомерна композиція. Оскільки амфетаміни часто застосовуються при синдромі дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), доступні багато їх форм тривалого вивільнення, завдяки яким тривалість дії препарату зростає від 3–6 до 12 годин і більше. Їх призначення дає змогу зменшити абсорбцію та пікову концентрацію після прийому препарату, що сприяє уникненню раптового наростання лікувального ефекту при використанні неретардованих форм. Швидке збільшення концентрації, наростання раптової дії і рикошетних феноменів відміни при вивільненні дофаміну є ймовірними причинними факторами аддиктивного потенціалу. Амфетаміни є аддиктивними сполуками і призводять до розвитку в пацієнтів нераціональної тривоги і бажання приймати препарат у міждозовий період.

Численні дослідження засвідчили, що зростання вивільнення дофаміну є головною причиною стимуляції пробудження, хоча тут не можна ігнорувати і дії норадреналіну, котрий є кардіотоніком і вазоконстриктором. При застосуванні амфетамінів спостерігають зростання пульсу і артеріального тиску, гіпергідроз, у хворих із предиспозицією наявна посилена тривожність. Настрій тимчасово поліпшується, але при супутній депресії цей ефект нетривалий. У високих дозах ці агенти сприяють виникненню психозу, зазвичай у вигляді маячкових ідей переслідування, котрий регресує при відміні препарату. Як і при застосуванні інших психотропних ліків, наявний ризик виникнення незворотних психіатричних ускладнень.

Комбінування амфетамінів з інгібіторами МАО протипоказане, оскільки воно може посилювати побічні ефекти перших, зокрема щодо артеріального тиску. Багато інгібіторів МАО є незворотними, мають винятково тривалий період дії (кілька тижнів) і мінімально впливають на пробудження, тому їх ефекти важко контролювати. Разом з тим слід зауважити, що конкурентний інгібітор МАО селегілін, який ефективний при нарколепсії, є первинним метаболічним попередником амфетамінів і реалізовує свій терапевтичний вплив через амфетаміновий метаболізм.

Метилфенідат

Метилфенідат має багато властивостей, що споріднюють його з амфетамінами, хоча він повністю на замінює катехоламіни на рівні дофамінового переносника. Ця речовина стала популярна для лікування нарколепсії з 1950-х років, вона є інгібітором зворотного захоплення DAT, хоча також і посилює вивільнення дофаміну. Як і амфетаміни, метилфенідат не повністю специфічний щодо дофамінергічної трансмісії, він мінімально діє і на інші моноаміни. Більше того, його D-ізомери мають відмінну фармакокінетику і більш специфічні щодо дофамінових синапсів (що відображається у вищій потентності) порівняно із L-ізомерами.

Метилфенідат має короткий період півжиття і водорозчинний. Він легко поглинається, швидко проникає в головний мозок і акумулюється в ньому. Подібно до амфетамінів, цей медикамент має потенціал розвитку залежності, часто використовується для виробництва різних сурогатних форм його введення завдяки добрій розчинності у воді. Оскільки він застосовується для лікування СДУГ (L-, D-ізомери та їх комбінації), очевидно, що цей агент міг би бути придатний і в терапії гіперсомнії.

Профіль безпеки метилфенідату близький до амфетамінів (серцево-судинні симптоми, психоз), незважаючи на той факт, що він — первинний інгібітор DAT і не є цитотоксичним, згідно з дослідженнями на тваринних моделях. Крім того, подібно до амфетамінів, згаданий препарат пригнічує головним чином фазу швидкого сну, стимулюючи пробудження, хоча вплив на фазу повільного сну також задокументований. Він найефективніший при сонливості, мінімально діє на катаплексію та інші симптоми нарколепсії. Його дози подано в таблиці 2, хоча слід пам’ятати про міжіндивідуальну варіабельність терапевтичного ефекту і максимальний ліміт добової дози — 60 мг, бажано у вигляді ретардованих форм.

Модафініл

Модафініл уперше розробили для терапії нарколепсії у Франції в 1980-х роках. Його вивчали у подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях на великій кількості хворих, після чого медикамент був схвалений FDA для лікування нарколепсії, резидуальної сонливості при синдромі сонного апное і розладі сну, спричиненому змінним режимом роботи. Він визнаний активним метаболітом адрафінілу — середника, розробленого для стимуляції когнітивних функцій в осіб похилого віку. Препарат нерозчинний у воді і низькопотентний (активні дози в діапазоні сотень міліграмів еквіпотентні десяткам міліграмів амфетамінів чи метилфенідату, необхідних для індукції пробудження). Як хімічна сполука модафініл погано і повільно поглинається внаслідок водонерозчинності. Ключовим для подолання цієї перешкоди стала розробка нової форми препарату — рацемічної суміші D- і L-модафінілу у вигляді дрібних гранул, що поліпшує його абсорбцію.

На тваринних моделях вже засвідчено, що модафініл фармакологічно відмінний від амфетамінів (менше — від метилфенідату), потенціал виникнення залежності при призначенні цього агента низький, а його механізм дії абсолютно відмінний від інших психостимуляторів і не залучає дофамін. Ці висновки сформульовані після більш ніж 20-річного використання препарату. У дослідженнях, проведених у 1980-х роках у Стенфордському університеті на експериментальних моделях нарколепсії, доведено, що цей агент має якості, дуже близькі до селективних інгібіторів зворотного захоплення DAT. Зокрема, засвідчено, що він зменшує ймовірність неспання без впливу на фазу швидкого сну чи редукції катаплексії, а це типово для пригнічення зворотного захоплення адреналіну.

Вищезгадане привело до проведення досліджень, присвячених тому, чи зв’язується модафініл із DAT переносником in vitro в концентраціях, сумісних із його стимулюючим ефектом. Дискусії щодо цього тривають уже довго. Необхідно зазначити, що селективні високоафінні інгібітори DAT поки що недоступні для використання у медицині, а їх дослідження на тваринах свідчать про високий ризик залежності — типовим прикладом цієї групи агентів залишається кокаїн. У 2001 році виявлено, що стимулюючий вплив модафінілу повністю відсутній у мишей з неактивним DAT, що зближує його із амфетаміноподібними сполуками й інгібіторами зворотного захоплення DAT. Це, проте, не переконало більшість науковців, але думка почала змінюватися після досліджень Wolkow, котра в серії експериментів виявила, що препарат in vivo у терапевтичних дозах може заміняти DAT-ліганди за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), а отже, є дофамінергічним середником.

Той факт, що модафініл посилює неспання через пригнічення зворотного захоплення дофаміну, не зменшує його терапевтичної цінності як унікального середника для терапії надмірної денної сонливості. Справді, томографічні дослідження, зокрема ПЕТ, дають усе більше інформації, що фармакологічна дія лише на рівні DAT недостатня для виникнення залежності. Більше того, важливою залишається швидкість, із якою інгібітори DAT проникають у головний мозок із швидким досягненням пікових концентрацій, що пояснює роль способу застосування препарату для виникнення залежності, особливо внутрішньовенного. Пероральне застосування стимуляторів, навіть амфетамінів і метилфенідату, особливо у вигляді ретардованих форм, асоціюється із нижчим ризиком залежності. Одна з гіпотез пояснює низьку ймовірність аддиктивних феноменів при призначенні цього препарату його поганою водорозчинністю і низькою потентністю, через що недоступні його форми швидкого вивільнення. Як і для будь-якого іншого фармакологічного середника, цілком можливо, що модафініл не зв’язується із DAT таким самим чином, як інші інгібітори останнього.

Цей агент доступний у вигляді рацемічної суміші, а також R-ізомера. Оскільки лівоповертальний ізомер препарату має низьку афінність до переносника дофаміну і порівняно із правоповертальним ізомером в 3 рази коротший період півжиття, то ефекти рацемату ближчі до дії останнього лише при досягненні стійкої концентрації. Хворі можуть приймати медикамент раз (вранці) або двічі (вранці та в обід) на день. Побічним ефектом є біль голови (подібно до інших стимуляторів), що нівелюється при повільному нарощуванні дози. Спостерігають також тривожність і зростання артеріального тиску. Аналогічно до багатьох ліків модафініл може індукувати алергічні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. Оскільки таке ускладнення зазвичай виявляли у дітей, препарат заборонено застосовувати у педіатричній популяції. Ризик синдрому Стівенса-Джонсона при терапії модафінілом має бути збалансований щодо підвищеного ризику залежності при прийомі більш класичних стимуляторів.

Модафініл — один із тих агентів, що став предметом ретельних подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень при нарколепсії і був схвалений FDA для лікування сонливості в контексті розладу сну, спричиненого змінним режимом роботи, а також резидуальної сонливості при лікуванні сонного апное з допомогою вентиляційної терапії. Внаслідок відносно низького ризику залежності препарат можна спокійно призначати і легко відміняти при верифікованому синдромі центральної гіперсомнії. Доступні також парентеральні форми введення.

Типовий режим призначення — 100 мг вранці, друга доза (100 мг) дається в обід. Добову дозу медикаменту реально наростити до 400 мг. Для R-модафінілу ініціальна доза становить 50 або 150 мг вранці із нарощенням ранкової дози до 250 мг (еквівалентно 500 мг рацемічної суміші). Практичний досвід свідить, що названий агент ефективний принаймні в половини пацієнтів, тоді як у другої половини він занадто слабкий як стимулятор. В таких випадках корисні дози, дещо вищі від терапевтичних, а інколи — переключення на інший стимулятор (метилфенідат) чи призначення оксибату натрію. В ситуаціях, коли швидко необхідний значний рівень зосередженості (вранці, при водінні автомобіля), до модафінілу можна додавати стимулятор у короткодіючій формі (наприклад метилфенідат).

Інші стимулятори або індуктори пробудження

На жаль, більшість доступних сполук, що діють на DAT, застосовуються рідко або відкликані з ринку. Це, наприклад, пемолін (низькопотентний інгібітор DAT, що асоціюється із дозозалежною гепатотоксчністю) або мазиндол (високопотентний інгібітор DAT, котрий важко титрувати, оскільки нарощення дози спричиняє збільшення побічних ефектів). Слід також згадати противірусний агент амантадин і холінолітик бензтропін, котрі є водночас інгібіторами DAT і застосовуються в лікуванні хвороби Паркінсона. Висока афінність і специфічна дія таких медикаментів, як номіфенсин (подвійний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну і дофаміну) і амінептин, стали причиною того, що їх відкликали з ринку внаслідок передозувань. Слід також згадати бупропіон — низькопотентний неспецифічний інгібітор зворотного захоплення моноамінів, котрий водночас пригнічує DAT, що, ймовірно, пояснює його стимулюючий вплив як антидепресанту. Раніше вже згадувалося про селегілін.

Існує мало недофамінергічних стимуляторів пробудження, котрі були б безпечні й водночас ефективні. Аденозинергічний антагоніст кофеїн широко застосовується, хоча при високих дозах має несприятливий профіль безпеки (включаючи серцево-судинні ускладнення) і недостатньо добрий у пацієнтів із гіперсомнією або нарколепсією. Інгібітори зворотного захоплення адреналіну (атомоксетин чи ребоксетин) були розроблені для терапії депресії і СДУГ і входять до терапевтичного арсеналу при нарколепсії, хоча це й не підтверджено клінічними дослідженнями. Вони стимулюють пробудження, хоча й менше, ніж інгібітори DAT. Згідно з даними різних авторів, ці препарати корисні як доповнююче лікування до модафінілу у випадках високого ризику зловживань. Їх побічними ефектами є тахікардія, затримка сечовипускання, а в деяких осіб — підвищена тривожність. Інші агенти, зокрема антагоністи Н3-гістамінових рецепторів і агоністи гіпокретину, будуть обговорені у висновку.

Антидепресанти як засоби від катаплексії

Антидепресанти із груп зворотного захоплення зазвичай не є сильними стимуляторами пробудження — останнє м’яко реалізується переважно при подвійній адренергічній-серотонінергічній дії. Застосування цих препаратів резервується переважно для терапії катаплексії й інших супутніх симптомів нарколепсії. Як на тваринних моделях, так і у людей названі агенти виражено пригнічують фазу швидкого сну відразу після їх застосування, що, ймовірно, пояснює їх вплив на катаплексію — симптом, подібий до атонії в згаданій фазі. Аналогічно антидепресанти можуть полегшувати додаткові симптоми дисомній, зокрема сонний параліч і гіпнагогічні галюцинації.

Велика кількість антидепресантів ефективні при катаплексії, включаючи трициклічні. Можна використовувати кломіпрамін, іміпрамін, десипрамін чи протриптилін, хоча вони не лише пригнічують зворотне захоплення моноамінів, а й мають холінолітичні властивості, відповідальні за побічні ефекти (закрепи, погіршення зору, сухість у роті, розлади серцевої провідності). Інші трицикліки з антигістамінними та антиадренергічними якостями також ефективні, хоча й індукують седацію й ортостатичну гіпотензію і тому не вважаються найкращим вибором при нарколепсії.

Зазвичай нині віддають перевагу новим поколінням антидепресантів — селективним інгібіторам зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) чи адреналіну. Засвідчено, що у псів із нарколепсією пригнічення зворотного захоплення адреналіну є ключовим моментом, що опосередковує терапевтичний вплив згаданих агентів. У людей високоселективні непрямі серотоніноміметики (наприклад есциталопрам) не є настільки добрі як препарати подвійної дії із групи інгібіторів зворотого захоплення серотоніну й адреналіну. Саме тому венлафаксин і рідше дулоксетин чи десметилвенлафаксин є ліками першого ряду. На жаль, перший з них має короткий період дії, тому віддають перевагу формі контрольованого виділення. Щодо згаданих середників, то їх призначають у дозах нижчих від тих, що необхідні при депресії або тривожності. Венлафаксин зазвичай починають із дози 37,5 мг (в формі контрольованого виділення) вранці, але найчастіше ефект розвивається в дозовому діапазоні 75–150 мг/добу, а інколи і вище.

Первинний СІЗЗС флуоксетин, котрий через свій метаболіт десметилфлуоксетин також реалізовує адренергічний вплив, дає позитивний вплив при високих дозах (20–60 мг/добу), котрі наближаються до антидепресивних. Також він інколи корисний при наявності супутніх депресивних або тривожних симптомів або коли існує потреба в призначенні препарату з довгим півжиттям.

Перевагою призначення антидепресантів є те, що на прояви катаплексії, на відміну, наприклад, від депресії, вони діють відразу. Серйознішою проблемою, проте, залишається рикошетна катаплексія після зупинки лікування. Такий ефект розвивається дуже швидко (в інтервалі одного дня після відміни препарату навіть із тривалим піввиведенням) і може персистувати кілька тижнів. Через те, коли хворі говорять про неефективність лікування, залишається важливим оцінити їх комплаєнтність або навіть переглянути діагноз.

Оксибат натрію: середник із позитивною дією на всі симптоми нарколепсії

Оксибат натрію, також відомий під назвою гамма-оксимасляна кислота (ГОМК), вперше був розроблений як анестетик. На відміну від інших анестетиків та снотворних, ГОМК індукує повільний сон і швидку фазу останнього, що дає змогу думати про дуже відмінний механізм дії і фармакологічний профіль. Ґрунтуючись на таких спостереженнях і беручи до уваги факт, що в більшості пацієнтів із нарколепсією/дефіцитом гіпокретину нічний сон порушений, медикамент випробували для підтвердження гіпотези, що поліпшення швидкого сну знизить сонливе навантаження вдень і дозволить особам із цією хворобою бути більш пильними. Численні подвійно сліпі дослідження засвідчили, що оксибат натрію ефективний при багатьох симптомах нарколепсії і схвалений FDA для лікування цього стану, зокрема надмірної денної сонливості. Препарат демонструє додаткові задокументовані впливи на інші прояви захворювання — порушений нічний сон, сонний параліч, гіпнагогічні галюцинації.

Внаслідок коротких півжиття (30 хвилин) і тривалості терапевтичної дії (2–4 години) цей агент слід призначати двічі протягом ночі задля адекватної консолідації 6–8 годин сну. Він також низькопотентний, через що його ефективна добова терапевтична доза для дорослих сягає 6–9 г. Зазвичай його починають застосовувати в дозі 4,5 мг, розділеній на два прийоми (перед сном і посеред ночі). Слід пояснити пацієнту, що первинний седативний ефект дуже сильний, тому бажано, щоб хтось спостерігав за хворим протягом першої ночі прийому і фіксував незвичні феномени, наприклад храп чи задуху. Частим побічним ефектом медикаменту є запаморочення, тому важливо вживати його перед сном. Необхідно також розказати хворому, що ареактивність до препарату зменшується у процесі призвичаєння до нього. Надалі доза зростає до 6, а потім 9 г, оскільки 4,5 мг зазвичай лише частково ефективні, частота нарощення — 1,5 мг кожні 3–7 днів. При цьому бажані щотижневі телефонні консультації.

Ґрунтуючись на реакції пацієнта в поняттях побічних ефектів та реакції на лікування, доза препарату оптимізовується не лише кількісно, а й із точки зору кратності прийому. В рідкісних випадках хворого переводять навіть на трикратний прийом часто нееквівалентних доз. Важливо підтримувати тісний контакт із пацієнтом протягом перших кількох місяців терапії для оптимізації її режиму та досягнення доброго нічного сну, утримання адекватної добової дози медикаменту (4,5–9 мг) та мінімізації побічних ефектів.

Без сумніву, оксибат натрію є одним із найефективніших ліків при нарколепсії/недостатності гіпокретину. Він різною мірою діє не лише на всі симптоми захворювання, а й, згідно з деякими дослідженнями, за терапевтичною ефективністю навіть перевищує модафініл в дозі 400 мг. Механізм дії цього препарату залишається невідомим, проте вважається, що оксибат натрію активує рецептори типу В гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК-B) — подібне засвідчено на тваринних моделях. Проте інші дослідження свідчать, що сомнолентні ефекти ГОМК відмінні від баклофену. На думку різних вчених, оскільки згаданий агент демонструє дуже низьку афінність і силу щодо рецепторів ГАМК-В і виявляє диференційовані ефекти щодо різних біологічних видів, дуже важко пояснити, чи є достатньою дія на згадані рецептори для терапевтичних ефектів при нарколепсії. Прототип-агоніст ГАМК-В рецепторів баклофен випробовували при нарколепсії, і він не засвідчив свого ефекту.

Застосування оксибату натрію обмежене його профілем побічних ефектів і труднощами схеми використання. На думку багатьох лікарів, він залишається безпечним і ефективним, якщо його прописувати в діапазоні активної дози і приймали лише в нічний період доби. При адекватному вживанні раптова відміна медикаменту не призводить до виражених рикошетних феноменів і синдрому відміни.

Його обґрунтовано вважають препаратом першого ряду для будь-якого пацієнта із порушеним нічним сном, катаплексією й ожирінням і в деяких інших випадках. Найпошренішим побічним ефектом залишаються нудота і зниження маси тіла. У більшості хворих їх можна контролювати шляхом зниження або повільнішим нарощенням дози, інколи — доповненням схеми лікування антиеметиками — ципрогептадином або ондастероном. У рідкісних ситуаціях нудота є настільки вираженою, що від призначення оксибату натрію слід відмовитися.

Ще одним побічним ефектом є енурез, особливо у пацієнтів молодого віку, він залежить від тривалості лікування і дози, нарощування останньої зазвичай поліпшує ситуацію. Серед рідкісних ускладнень терапії — парасомнії (сомнамбулізм) і прийом їжі в нічний час.

Наявні й інші занепокоєння з приводу оксибату натрію. По-перше, він сильний седатор, і тому при його призначенні існує великий ризик розладів дихання уві сні чи гіповентиляції. Дослідження цього медикаменту при сонному апное не виявили виражених змін в індексах апное чи гіпопное. На думку деяких дослідників, існує можливість таких ускладнень, хоча вона варіабельна і непередбачувана, так що в деяких хворих із легкими формами сонного апное останній може загострюватися. Також існують суперечності щодо того, чи пов’язане застосування оксибату натрію з дуже незначним зростанням рівня смертності — феномен, котрий поки що не знайшов свого пояснення.

По-друге, клінічні дослідження засвідчили, що терапія цим агентом злегка підвищує рівень тривожності. Деякі автори стверджують про ситуативне виникнення психіатричних ускладнень, починаючи від власне вираженої тривожності й закінчуючи депресією і навіть психозом. На їх думку, ці стани, ймовірно, є наслідком посиленої денної тривожності чи преморбідних змін особистості. Вони зазвичай зникають при відміні препарату, хоч інколи після цього необхідно призначити СІЗЗС для контролю тривожності, а потім повторно застосувати оксибат натрію. Хоч описані ускладнення є рідкісними, тут необхідний адекватний психіатричний скринінг для уникнення потенційних пробем. Ситуація інколи складна у дітей і пацієнтів на ранніх стадіях психіатричної коморбідності, оскільки у багатьох осіб розвивається нарколепсія з поведінковими порушеннями, вторинними щодо сонливості або типового психіатричного розладу, наприклад шизофренії.

Терапевтичні підходи до синдрому Кляйна-Левіна (рецидивуючої гіперсомнії)

Не засвідчено терапевтичного ефекту від жодного препарату при СКЛ. При ньому пацієнти не лише сонливі, й демонструють когнітивні порушення. Призначення стимулюючого медикаменту може спричиняти парадоксальне збудження, що не є бажаним, за винятком легких форм.

У більшості випадків, особливо при низькій частоті (1–3 епізоди/рік), найліпшим підходом є не турбувати хворого під час періоду сну. Хоча депресія не є типовим проявом СКЛ, інколи вона трапляється у таких пацієнтів, тому моніторинг настрою залишається важливим.

У певних ситуаціях (висока частота [тривалість сомнолентних епізодів 2 тижні кожні 1–2 місяці] + функціональне обмеження) єдиним терапевтичним підходом, котрий виявився ефективним у деяких випадках, є застосування літію, хоча тут залишається багато суперечностей, оскільки останній метааналіз констатує його ефективність лише у 20–40% хворих. При призначенні згаданого агента важливо виконувати його моніторинг у крові (не перевищувати 0,8–1,2 mEq/мл). Дія інших нормитиміків (карбамазепін, вальпроати) менш задокументована. Антидепресанти залишаються неефективними. Необхідна консультація психіатра, котрий має досвід роботи з препаратами літію.

Терапевтичні підходи до нарколепсії / недостатності гіпокретину на противагу ішим гіперсомніям

З патофізіологічної точки зору стає зрозумілим, що більшість випадків нарколепсії з катаплексією або без неї (5–30% пацієнтів) спричинені недостатністю гіпокретину (орексину), котра, ймовірно, має автоімунне походження. При цьому зазвичай потрібне пожиттєве лікування. Згідно з досвідом різних клінік, при адекватній терапії до 80% хворих осіб повертаються до нормального функціонування. Зазвичай необхідні модифікація способу життя і фармакотерапія, оптимізована та індивідуалізована щодо конкретної людини.

Хворі із нарколепсією/недостатністю гіпокретину найліпше реагують на поєднання фармакотерапії та поведінкових модифікацій. Плановані періоди короткого сну 1–3 рази на день (зі змінами в робочому графіку) є дуже корисними для зниження дози стимулюючих ліків. Слід по можливості відмовитися від водіння автомобіля й інших небезпечних видів діяльності (на висоті, під водою, зі швидкісними механізмами та ін.). У поняттях медикаментозного лікування більшість таких пацієнтів добре реагують на такі агенти, як оксибат натрію, модафініл і/або венлафаксин тривалого вивільнення. Препаратом першого ряду залишається оксибат натрію, він часто є цілком достатній як монотерапія (особливо в дітей у препубертатному періоді), чого не скажеш про модафініл або венлафаксин, котрі самі по собі дуже рідко повністю контролюють симптоми при нарколепсії / недостатності гіпокретину. Агентами наступного ряду є амфетаміноподібні стимулятори, атомоксетин та інші антидепресанти (котрі йдуть як ад’ювантна чи замісна монотерапія).

У хворих, в котрих, ймовірно, немає недостатності гіпокретину, наприклад в осіб із негативними результатами щодо маркера DQB1*06:02 людського лейкоцитарного антигену (HLA) і/або катаплексії, слід обережно застосовувати фармакотерапію. По-перше, діагноз гіперсомнії зазвичай є дуже рідкісним після виключення інших причин денної сонливості (депресії, сонного апное, депривації сну, зловживання седативними препаратами, нічної роботи). Проте у клінічній практиці інколи спостерігають існування легкої форми сонного апное, інсомнії чи емоційних порушень у поєднанні із гіперсомнією. Дуже часто важко сказати, чи є остання первинною, чи центральною. По-друге, множинний тест латентності до сну (МТЛС) часто демонструє хибно-позитивні результати навіть у здорових осіб, котрі не скаржаться на денну сонливість. По-третє, оскільки невідомо, чи нарколепсія / недостатність гіпокретину є пожиттєвим станом, мало відомо про еволюцію інших гіперсомній, ймовірно, центрального генезу. Тому корисно утримуватися від тривалого лікування, щоб уникнути залежності від стимуляторів. Нарешті, абсолютна більшість досліджень модафінілу та оксибату натрію проводилася у групах пацієнтів із катаплексією та ймовірною недостатністю гіпокретину, тому діапазон терапевтичних реакцій в осіб без такого виду недостатності повністю не з’ясований.

Незважаючи не все сказане, є неприйнятною тактика утримуватися в таких хворих без медикаментозного лікування. Слід виключити анемію, гіпотиреоз, низькій вміст заліза, інфекції (вірусні, хвороба Лайма) та загальні причини слабкості. Ретельне обстеження психіатричного статусу і сну є принциповим, зокрема, сомнологічне дослідження щодо виявлення сонного апное та інших станів. Не слід ігнорувати і комбіновану дію різних чинників. Для об’єктивної оцінки денної сонливості, а також диференціальної діагностики із психіатричними патологіями МТЛС є найбільш корисним, хоч інколи його результати малодостовірні у пацієнтів із дуже тривалими періодами денного сну.

Після остаточного встановлення діагнозу є принциповим пояснити хворому, що причини й еволюція його стану залишаються невідомими. Більшість авторів зазвичай обстоюють призначення агентів із низьким аддиктивним потенціалом, наприклад, модафінілу чи атомоксетину, і певний відсоток пацієнтів реагують на це сприятливо. Регулювання сну і неспання через поведінкову модифікацію (легке обмеження сну і плановані періоди дрімання) є помічними при адекватній комплаєнтності хворого. Емпіричне застосування антидепресантів у деяких випадках також варте уваги, особливо при нормальних результатах МТЛС. Нарешті, останні наукові дані свідчать, що окремі випадки незрозумілої гіперсомнії є наслідком накопичення ГАМК у головному мозку — процесу, котрий можна повернути назад з допомогою флумазенілу (беручи до уваги короткий період напіввиведення цього медикаменту) або антибіотика кларитроміцину (500 мг двічі на день).

Також можна спробувати призначати сильніші препарати, проте за відсутності ефекту їх швидко відміняють. Оксибат натрію дає виражений вплив, однак у таких осіб слід звертати особливу увагу на психіатричний статус. Також деякі пацієнти сприятливо відгукуються на амфетаміноподібні стимулятори, навіть при великих дозах, хоча тут бажано застосовувати форми тривалого вивільнення для зменшення аддиктивного потенціалу. Їх денна доза не повинна перевищувати 60 мг.

Терапевтичні підходи у дітей

Лікування нарколепсії та гіперсомнії у дітей дуже близьке до терапевтичних підходів у дорослих (за деякими винятками). По-перше, в педіатричній популяції психостимулятори й антидепресанти можуть сповільнювати ріст через адренергічні ефекти. По-друге, модафініл не схвалений FDA для застосування у дітей через повідомлення про те, що він асоціюється із зростанням ризику синдрому Стівенса-Джонсона.

У підлітків із недостатністю гіпокретину виявлено, що сам лише оксибат натрію виявляє дуже позитивний вплив (навіть при дозах, що наближаються до доз у дорослих), зменшуючи масу тіла, нормалізуючи сон, пробудження та катаплексію. Доповнення лікування планованим засинанням (чи призначенням низьких доз стимуляторів і/або венлафаксину) часто є достатнім. Резистентність до лікування у дітей часто пов’язана із побічними психіатричними ефектами застосовуваних ліків або з одночасним розвитком психіатричних коморбідностей. Критично важливою в оптимізації лікування залишається підтримка батьків. Так, наприклад, у дуже маленьких дітей інколи слід призначати три дози оксибату натрію, щоб вони могли спати до десяти годин. У підлітків при застосуванні препаратів слід брати до уваги чинник навчання у школі. Серйозною проблемою залишається погана комплаєнтість унаслідок поведінкових проблем.

Терапевтичні підходи при вагітності

Амфетаміни, метилфенідат, венлафаксин і модафініл є ліками класу С (тестування на тваринах свідчать про побічні ефекти у плода і тератогенність, відсутні адекватні контрольовані дослідження у вагітних жінок). Слід також пам’ятати, що модафініл взаємодіє з низькодозовими контрацептивами, потенційно знижуючи їх ефективність. Оксибат натрію належить до ліків класу В (дослідження на тваринах не засвідчили тератогенного ефекту, не проведено контрольованих досліджень при вагітності).

Потенційний вплив будь-яких із згаданих вище ліків залежить від терміну вагітності. Наприклад, органогенез починається через 3 тижні після зачаття, тому будь-які серйозні проблеми в цьому часовому діапазоні зазвичай призводять до спонтанного аборту. Більшість тератогенних впливів, що призводять до вроджених дефектів у життєздатного плода, проявляються в діапазоні 3 тижні — 3 місяці. Інший критичний період — пізній термін вагітності і пологи. Уже було згадано, що як мати, так і дитина можуть бути уражені психотропним агентом, що вплине на життєздатність плода і сам процес народження.

З практичної точки зору при роботі з такими пацієнтами існують такі сценарії. По-перше, жінка може приймати певні медикаменти і виявити, що вона вагітна. В таком випадку необхідне лише заспокоєння хворої. По-друге, пацієнти питаються поради щодо планування дитини. У цьому випадку загалом бажане припинення застосування антинарколептичних препаратів, принаймні до початку органогенезу. По-третє, на пізніх термінах вагітності варто обговорити всі потенційні впливи прийнятих ліків на пологи і стан новонародженого та припинити їх прийом перед запланованим народженням дитини.

Висновки і перспективні шляхи терапії

Останніми роками досягнуто відчутного прогресу в лікуванні нарколепсії із недостатністю гіпокретину (уражено 0,03% населення), хоча воно і залишається симптоматичним. На думку багатьох дослідників, функціонального відновлення можна досягти у 80% випадків. Труднощі виникають при необхідності виконання надмірної роботи (закінчення університету, стресорні професійні ситуації).

У цій сфері сомнології прогрес буде очевидним у двох аспектах. По-перше, є все більше доказів, що нарколепсія — автоімунний стан, і її тригером, ймовірно, є інфекції верхніх дихальних шляхів, пов’язані із грипом H1N1. Більше того, нині це захворювання можна діагностувати на ранніх стадіях, а тому стає можливим вивчення того, чи імуномодулюючі втручання на цьому етапі можуть заблокувати прогресування самого розладу. Дослідження із внутрішньовенними інфузіями людського імуноглобуліну дали суперечливі результати. Експериментальні дані свідчать про залучення у патологічний процес більше Т-лімфоцитів, а не В-лімфоцитів або антитіл. Цілком можливо, що застосування ліків, націлених на Т-клітини (наприклад, блокаторів α4-інтегрину, котрі пригнічують проникнення Т-лімфоцитів у головний мозок, зокрема наталізумабу), буде в цьому аспекті сприятливим.

По-друге, у встановлених випадках нарколепсії / недостатності гіпокретину найлогічнішим підходом стане використання агоністів гіпокретинових рецепторів (подвійної дії або селективних щодо рецепторів 2 типу) протягом дня. Центральне застосування гіпокретину-1 спричиняє реверсію нарколепсії на тваринних моделях, але, на жаль, цей пептид не проходить через гематоенцефалічний бар’єр, тому існує потреба в розробці центрального пенентруючого агоніста. Фармакологічні компанії створили кілька агентів із властивостями антагоніста гіпокретинових рецепторів, один з них чекає на схвалення FDA для лікування безсоння; ймовірно, що нові агоністи також будуть створені. Відштовхуючись від спостережень, що центральне застосування гіпокретину-1 виражено стимулює пробудження у щурів та собак, цілком ймовірно, що такі сполуки дадуть свій ефект і при нарколепсії та інших гіперсомніях. Їх супутні позитивні (антидепресивні) чи негативні (аддиктивні) властивості, ймовірно, визначать майбутню терапевтичну корисність.

Нарешті, якщо існує дуже багато гіпнотиків, то лікарі мають у своєму арсеналі дуже малий вибір стимуляторів пробудження, окрім дофамінергічних препаратів (модафініл) і амфетаміноподібних стимуляторів. Це створює проблеми для лікування гіперсомнії без недостатності гіпокретину. Можливо, варто призначати адренергічні інгібітори зворотного захоплення і кофеїн, хоча вони демонструють лише м’які стимулюючі ефекти. Складники, близькі до антагоністів бензодіазепінів, уже згадувалися як засоби потенційного лікування деяких пацієнтів із гіперсомнією. Вже розроблено антагоністи Н3-гістамінових рецепторів (тобто ліки, котрі стимулюють вивільнення стимулятора пробудження гістаміну), але залишається незрозумілим, чи будуть вони корисними в хворих на нарколепсію. Оскільки приблизно 1,5% всього населення скаржиться на надмірну денну сонливість, сумірну із гіперсомнічним розладом, наявна потреба у нових сильних та ефективних медикаментах, націлених на лікування цього стану.

Підготував Юрій Матвієнко