В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Нейтропения у онкологических пациентов:
факторы риска и лечебная тактика

David Dale
Cancer World. March/April, 2010

Нейтропения — низкий уровень нейтрофилов — представляет серьезную угрозу для пациентов, получающих химиотерапию. Она повышает риск инфекций, в частности потенциально летальных инфекций, а также приводит к отсрочке терапии и уменьшению ее интенсивности, что может отрицательно повлиять на шансы достижения благоприятного результата лечения. Важно знать о факторах риска развития нейтропении и уметь оказать своевременную помощь.

Тяжелая нейтропения значительно повышает риск развития серьезных инфекций. Нижний предел нормы уровня нейтрофилов крови составляет примерно 2000/мм³. Уровень нейтрофилов ниже указанного считается нейтропенией, которая классифицируется в зависимости от степени тяжести. Показатель 500 клеток/мм³ классифицируется как 4-я степень тяжести, цифры в пределах от 500 до 1000 — как 3-я степень, от 1000 до 1500 — как 2-я, а наименее выраженная нейтропения (от 1500 до 2000 клеток/мм³) — как первая степень тяжести. Нейтропения повышает риск развития инфекции, особенно у онкологических пациентов. С начала 60-х годов прошлого века известно, что продолжительность и тяжесть нейтропении являются факторами, приводящими к развитию нейтропенической лихорадки у онкологических пациентов, что проявляется повышением температуры тела и инфекцией. Продолжительность нейтропении имеет особенное значение, учитывая риск инфекции. С 60-х годов прошлого века стало известно о ряде ключевых аспектов в лечении нейтропенической лихорадки у онкологических пациентов. Мы научились прогнозировать развитие данного осложнения, выявлять и своевременно обследовать пациентов в случае появления каких-либо признаков присоединения инфекции. Мы научились правильно осматривать пациентов, уделяя особое внимание коже, ротовой полости, зоне вокруг заднего прохода и животу в поиске признаков инфекции. Необходимо сделать общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов (ЛЦ) и формулу, определить уровень гемоглобина, гематокрита и число тромбоцитов. В случае наличия лихорадки и тяжелой нейтропении следует немедленно начать введение антибиотиков. Эти основные клинические аспекты чрезвычайно важны для здоровья наших пациентов. В течение последних лет группа исследователей ANC (аббревиатура с англ. “Понимание нейтропении на фоне химиотерапии”) работала над максимально четким определением факторов риска, связанных с инфекцией, лихорадкой, уменьшением дозы химиотерапии и неоптимальными результатами лечения рака. Если перефразировать последнее предложение, то группа занималась идентификацией факторов благоприятного исхода лечения.

ФАКТОРЫ РИСКА

Большинство клиницистов с большим опытом работы сталкивались с пациентами, очень плохо реагирующими на онкологическое лечение или быстро умирающими на его фоне. Такой риск подчеркивает важность предоставления качественной помощи и побуждает к знанию определенных предвестников, позволяющих избежать негативных последствий. На рисунке приведены факторы, связанные с развитием нейтропении у онкологических пациентов, а также прогностические факторы или факторы риска отрицательных результатов лечения у пациентов, получающих химиотерапию. Одним из важнейших результатов работы группы ANC за последние годы стал вывод, что наибольший риск развития нейтропенической лихорадки у пациентов, получающих химиотерапию, наблюдается во время первого цикла. На рисунке представлен коэффициент риска или риск развития нейтропенической лихорадки у пациентов с лимфомой Ходжкина, получающих химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин и преднизолон) в стандартных дозах или эквивалентную схему лечения. Имеет место значительный пик заболеваемости нейтропенической лихорадкой примерно на десятый день лечения — время развития максимальной нейтропении при использовании вышеперечисленных стандартных препаратов. Дальнейшие циклы ассоциируются с меньшим риском развития нейтропенической лихорадки. С данным наблюдением может быть сопряжено множество факторов, включая снижение дозы и адаптацию системы кроветворения после эпизода нейтропении. Важно осознать, что нейтропения является ожидаемым результатом влияния стандартных химиотерапевтических препаратов на систему кроветворения. Такой пик развития нейтропенической лихорадки во время первого цикла лечения наблюдается при разных типах рака, что свидетельствует об определенной закономерности, и подчеркивает необходимость тщательного наблюдения во время первого цикла лечения миелотоксическими препаратами при различных типах рака. В данном исследовании были проанализированы факторы риска развития нейтропении. На рисунке (внизу) перечислены важные и распространенные факторы риска, выделенные при помощи модели риска среди 1246 пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших химиотерапию по схеме CHOP. Более очевидными факторами риска, приведенными для пациентов с лимфомой, однако касающиеся более широкой группы пациентов, являются возраст, уровень альбумина (показатель восстановления организма), интенсивности химиотерапии, исходный уровень лейкоцитов или количество нейтрофилов, а также наличие заболеваний печени. По мере увеличения количества факторов риска возрастает и риск как таковой. Знание данных факторов риска помогает врачам предвидеть развитие нейтропенической лихорадки. Многофакторный анализ засвидетельствовал, что возраст является очень важным фактором риска, и все онкологические пациенты пожилого возраста в начале химиотерапии должны быть осведомлены о высоком риске развития нейтропенической лихорадки, преимущественно являющейся следствием не только возраста, но и сопутствующих заболеваний, характерных для пациентов данной возрастной группы.

НЕОТЛОЖНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИМЕЕТ КЛЮЧЕВОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Риск нейтропенической лихорадки (НЛ) резко возрастает по мере увеличения длительности нелеченной тяжелой нейтропении

Источник: Adapted from Luiz Meza et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 2640

ФАКТОРЫ РИСКА И ОСЛОЖНЕНИЯ

Понимание того, на что надо обращать внимание, имеет ключевое значение для предотвращения негативных последствий

ПОС — показатель общего состояния; ППТ — площадь поверхности тела; АД — артериальное давление; УЛК — уровень лейкоцитов крови; Гб — гемоглобин; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; АМК — азот мочевины крови; ББ — бремя болезни.

Источник: GH Lyman The Oncologist 2005; 10:427-437. Перепечатано с разрешения ALPHAMED PRESS.

СМЕРТНОСТЬ, ОСЛОЖНЕНИЯ И ФИНАНСОВЫЕ ЗАТРАТЫ

У пациентов с нейтропенической лихорадкой, значительно ухудшающей их общее состояние, которые нуждаются в госпитализации, имеет место высокий риск неблагоприятного прогноза. В исследовании, проведенном под руководством Кудерера и соавт. (Kuderer et al.) на материале более 40000 взрослых онкологических пациентов в крупных медицинских учреждениях США была зарегистрирована смертность на уровне 9,5% (Cancer 2006, 106:2258). Данный показатель возрастал до 21,4% у пациентов с более чем одним сопутствующим заболеванием. К другим факторам риска смерти относились грибковые инфекции, сепсис и пневмония. Понятно, что смертность является большой проблемой, однако госпитализация и продолжительность заболевания также сопряжены со значительными затратами для системы здравоохранения. Миелосупрессивная, индуцированная химиотерапией нейтропения приводит к ряду проблем, включая нейтропеническую лихорадку и высокий риск развития тяжелой инфекции. Она также приводит к отсрочке химиотерапии и снижению доз. Стандартную дозу можно уменьшить путем введения меньшего количества препарата или увеличения времени его введения, что приводит к уменьшению интенсивности дозы. В обоих случаях следствием может стать уменьшение выживаемости пациентов. Существуют весомые доказательства того, что интенсивность дозы имеет большое значение. Наиболее значимые результаты были получены в исследованиях на материале больных ранним раком молочной железы. В ретроспективном исследовании, проведенном Бонадонной и соавт. (Bonadonna et al.), в котором судьба пациенток отслеживалась не менее 20 лет, было засвидетельствовано уменьшение безрецидивной и общей выживаемости по мере уменьшения интенсивности дозы химиотерапии (NEJM 1995, 332:901-906). Что касается выживаемости пациентов с неходжкинскими лимфомами (еще один тип опухоли, чувствительный к химиотерапии), то в исследовании Пфройндшу (Pfreundschuh) и коллег наблюдалась аналогичная тенденция (Blood 2004, 104:634-641). Бесспорно, имеются опухоли, в отношении которых химиотерапия менее эффективна, однако, в целом, очевидно, что применение химиотерапии в полной или стандартной дозе позволяет пациентам достичь оптимальных результатов. Важно осознавать, что в рандомизированных контролированных исследованиях часто не приводится относительная интенсивность дозы (соотношение полученной интенсивности дозы и стандартной интенсивности дозы) и отдаленные результаты. Однако когда такие данные сообщаются, оказывается, что уменьшение дозы очень часто имело место. Наиболее весомые данные свидетельствуют, что уменьшение интенсивности дозы до 85% и ниже оптимальной встречается очень часто при многих онкологических заболеваниях (Dale et al., JNCCN 2003; 1:440-454). В исследовании адъювантной химиотерапии на материале большой популяции пациенток с раком молочной железы в США было продемонстрировано, что около 50% пациенток получили неполную дозу химиотерапии. Это является проблемой, и нам надо пытаться оптимизировать лечение путем поиска методов химиотерапии в полной дозе, при использовании которой засвидетельствована эффективность лечения в рандомизированных исследованиях.

ПЕРВЫЙ ЦИКЛ ЛЕЧЕНИЯ СОПРЯЖЕН С МАКСИМАЛЬНЫМ РИСКОМ

Наибольший риск развития нейтропенической лихорадки наблюдается после начала химиотерапии у пациентов с агрессивной неходжкинской лимфомой. У пациентов с пятью наиболее распространенными видами рака большинство тяжелых эпизодов нейтропении (от 53 до 71%) возникает на фоне первого цикла.

Источник (слева): Lyman GH, Morrison VA, Dale DC et al. Risk of febrile neutropenia among patients with intermediate grade non-Hodgkin’s lymphoma receiving CHOP chemotherapy. Leukemia and Lymphoma 2003. Перепечатано с разрешения издательства (Taylor & Francis Group, http://www.informaworld.ocm).

Источник (справа): адаптировано из публикации J Crawford et al. J Natl Compr Canc Netw 2008; 6:109-118.

КУМУЛЯТИВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Было идентифицировано пять важных факторов риска развития нейтропенической лихорадки — чем больше факторов риска у пациента, тем выше вероятность нейтропенической лихорадки.

ОИД — относительная интенсивность дозы, АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

Источник: Личное общение, Lyman et al., группа исследователей ANC, Duke University, USA.

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

С целью снижения риска последствий нейтропении, включая инфекции, а также для предотвращения уменьшения общей дозы химиотерапии было сосредоточено внимание на профилактике. Лечение пациентов с нейтропенической лихорадкой в условиях стационара в последнее время значительно улучшилось за счет симптоматического лечения и лучших антибиотиков, однако проблема остается актуальной и профилактика является важнейшей стратегией снижения риска неоптимального лечения или развития инфекции на фоне химиотерапии.

Есть три подхода к проблеме:

• Отсрочка введения препаратов или снижение их доз
• Профилактическое применение антибиотиков
• Применение ростовых кроветворных факторов или миелоидных факторов роста в профилактической схеме.

МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ РИСКА

Анализ факторов риска у пациентов, у которых доза химиотерапии была уменьшена до 85% и ниже от рекомендуемой интенсивности дозы, засвидетельствовал, что возраст старше 60 лет был наиболее весомым одиночным фактором риска.

*Скорригированный относительно лет лечения, запланированной продолжительности лечения и места лечения.

Источник: GL Lyman et al. Incidence and predictors of low chemotherapy dose — intensity in aggressive non — Hodgkins’s lymphoma: A nationwide study. JCO 2004; 22:4302-4311. Перепечатано с разрешения. © 2008 ASCO.

Снижение дозы

Практически не существует доказательств, что применение препаратов в дозах ниже 85% от рекомендуемых приносит пользу в любой группе пациентов, хотя данная стратегия часто применяется в паллиативном лечении с целью сохранения качества жизни пациентов и дней, которые им осталось прожить.

СНИЖЕНИЕ ДОЗЫ

УМЕНЬШЕНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ ДОЗЫ ВСТРЕЧАЕТСЯ ЧАСТО

Число пациентов с раком молочной железы, у которых интенсивность дозы снижалась, является проблемой, учитывая влияние уменьшения интенсивности дозы на выживаемость.

Источник: GL Lyman et al. Incidence and predictors of low dose intensity in adjuvant breast cancer chemotherapy: A nationwide study of community practices. JCO 2003; 21:4523–4531.

Профилактическое использование антибиотиков

В крупномасштабном рандомизированном исследовании, проведенном Калленом и соавт. (Cullen et al.) на материале большой и разнообразной группы пациентов, у большинства из которых были солидные опухоли, сравнивались антибиотик фторхинолонового ряда левофлоксацин с плацебо в профилактике развития инфекции на фоне противоопухолевой химиотерапии. Было продемонстрировано, что применение антибиотика сопровождалось уменьшением частоты развития нейтропенической лихорадки. Однако оно не приводило к уменьшению смертности (NEJM 2005, 353:988-998). Существует ряд проблем, сопряженных с таким подходом, включая риск того, что профилактическое применение антибиотиков у большого числа пациентов, получающих химиотерапию, может привести к появлению резистентных микроорганизмов, что может осложниться развитием инфекций в процессе противоопухолевого лечения. Во втором международном исследовании с применением левофлоксацина у пациентов с раком и нейтропенией, осуществленном Буканевом и коллегами (Bucaneve), также была засвидетельствована его эффективность относительно уменьшения частоты эпизодов лихорадки (относительный риск 76%), однако существенного влияния на смертность от инфекции или общую смертность не наблюдалось (NEJM 2005, 353:977-987). Результаты подтверждают пользу применения антибиотика вследствие уменьшения количества бактерий. Однако с клинической точки зрения такой эффект кратковременный, поскольку поверхность тела является благоприятным местом для роста бактерий и грибков, и подавление одних открывает возможность быстро расти другим.

Ростовые кроветворные факторы

Ростовые кроветворные факторы интересовали исследователей в течение длительного времени как на научном, так и клиническом уровне. Колониестимулирующие факторы, или миелоидные факторы роста, были открыты в 60-х годах прошлого века с помощью обычной системы выращивания культур на чашках Петри. Критическим этапом стало открытие методики выращивания клеток крови in vitro, которая имела большое значение в истории гематологии и в развитии современной медикаментозной онкологии. Вероятно, важнейшим результатом такого исследования было обнаружение специфических факторов, регулирующих гемопоэз. Результатом данного исследования стало открытие препарата Г-КСФ — гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — относительно небольшого гликопротеина, который производят многие клетки организма в ответ на ряд стимулов, в том числе травму или инфекцию. Со временем было установлено, что уровень Г-КСФ в организме регулирует выработку нейтрофилов. В настоящее время мы знаем, что уровень Г-КСФ резко увеличивается при инфекции. Однако постепенное развитие нейтропении, как это происходит на фоне химиотерапии, как правило, не приводит к увеличению уровня Г-КСФ до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет минимума. Проблема с началом нейтропении после химиотерапии заключается в том, что сигнал к восстановлению уровня нейтрофилов появляется поздно, и возобновление происходит медленно, если ожидать запуска естественного процесса. Понимание данного факта стало стимулом к изучению клинического применения Г-КСФ в качестве важного препарата для ускорения восстановления нейтрофилов после химиотерапии. Г-КСФ часто сравнивается с ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, поскольку он обладает подобными свойствами в ранних исследованиях с применением модели с чашками Петри. Однако ГМ-КСФ имеет совсем другое молекулярное строение и производится различными клетками, в частности T-лимфоцитами и моноцитами. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что недостаток Г-КСФ приводит к нейтропении, при этом недостаток ГМ-КСФ не обладает такими свойствами. ГМ-КСФ с биологической точки зрения является совсем иным соединением с другими клиническими эффектами.

НОРМАЛЬНАЯ КИНЕТИКА НЕЙТРОФИЛОВ

Г-КСФ/ФИЛГРАСТИМ

Г-КСФ, или филграстим (аналог Г-КСФ), характеризуется спиральной структурой, придающей молекуле трехмерную форму, что имеет ключевое значение для взаимодействия с рецепторами на поверхности миелоидных клеток. Г-КСФ избирательно влияет на миелоидные клетки, у которых есть рецепторы к данной молекуле. Г-КСФ стимулирует пролиферацию нейтрофилов и ускоряет высвобождение нейтрофилов из костного мозга в циркулирующую кровь. Нормальное развитие нейтрофилов и их высвобождение происходят в три этапа. В костном мозге стволовые клетки формируются и превращаются в зрелые нейтрофилы. В крови нейтрофилы циркулируют вместе с эритроцитами, однако они накапливаются в очагах воспаления. В тканях они мигрируют для выполнения своей функции по локализации и уничтожению бактерий при ответе на инфекцию. В исследованиях роли Г-КСФ данные препараты вводились здоровым добровольцам молодого и пожилого возраста. Нас интересовал процесс старения, а также будет ли реакция у лиц пожилого возраста менее интенсивной. Наши исследования подтвердили, что возраст не является препятствием для ответа на Г-КСФ. Выводом является то, что у большинства пациентов с различными сопутствующими заболеваниями и другими индивидуальными факторами, такими как возраст, наблюдается достаточно хороший ответ на Г-КСФ при условии наличия кроветворных клеток в костном мозге, способных на такой ответ. Важным моментом с точки зрения практической онкологии является влияние Г-КСФ и ГМ-КСФ на время процессов в костном мозге. В наших исследованиях изучалось, как данные препараты стимулируют транзит клеток в костном мозге. Без медикаментозного влияния время выработки нейтрофилов от последних стадий деления клеток до зрелых нейтрофилов в костном мозге и их выхода в кровь составляло около шести дней. Применение Г-КСФ ускоряет процесс созревания нейтрофилов и их выход в кровь. Мы продемонстрировали, что Г-КСФ может уменьшить время созревания и высвобождения нейтрофилов примерно на 50%, сокращая время выхода из костного мозга в кровь примерно с шести дней до трех. Стимулируя выработку нейтрофилов и их выход в кровь, Г-КСФ способствуют накоплению данных клеток в очагах инфекции и воспаления. Кроуфорд и Трилле-Ленуар (Crawford, Trillet-Lenoir) руководили ранними исследованиями применения Г-КСФ в химиотерапии рака; их работы подтверждают принципы, приведенные выше в тексте. Данные работы стали первыми рандомизированными контролированными исследованиями, в которых удалось доказать уменьшение частоты развития нейтропенической лихорадки (NEJM 1991, 325:164-170; EJC 1993, 29A:319-324). В них было засвидетельствовано, что Г-КСФ ускоряют восстановление уровня нейтрофилов после химиотерапии; пополнение крови нейтрофилами происходило значительно быстрее у пациентов, получавших Г-КСФ. В дальнейших клинических исследованиях Тиммер-Бонте (Timmer-Bonte) и коллеги продемонстрировали аналогичные эффекты Г-КСФ при применении с целью профилактики развития нейтропенической лихорадки при применении схем химиотерапии с меньшей степенью токсичности относительно костного мозга. Например, в исследовании Кроуфорда (Crawford) и коллег риск развития нейтропенической лихорадки оставался на уровне 60%. В исследовании Тиммера-Бонте риск развития нейтропенической лихорадки составлял около 30%, а применение Г-КСФ также сопровождалось уменьшением данного риска на 50% (Proc ASCO 2004, 23:726). Это настолько важный факт, что в течение длительного времени было много попыток улучшить данный эффект. Наиболее ценным результатом стала разработка пегилированной молекулы (пегфилграстим) с добавлением полиэтиленгликоля, что увеличило молекулу Г-КСФ и привело к уменьшению клиренса соединения в почках. В клиническом исследовании, проведенном Вогелем (Vogel) и коллегами, было продемонстрировано, что применение пегфилграстима практически нивелировало риск развития нейтропенической лихорадки у пациентов, получавших менее интенсивную химиотерапию с риском развития нейтропенической лихорадки примерно 20% (JCO 2005, 23:1178-1184).

ПРЕИМУЩЕСТВА Г-КСФ / ФИЛГРАСТИМА

Применение Г-КСФ/филграстима приводит к значительному снижению частоты развития нейтропенической лихорадки среди пациентов, получающих химиотерапию.

Источник: Адаптировано из J Crawford et al. NEJM 1991; 325:164-170; V Trillet — Lenoir et al. Eur J Cancer 1993; 29A:319-324.

ПРЕИМУЩЕСТВА КСФ / ПЕГФИЛГРАСТИМА

Пегфилграстим практически ликвидирует нейтропеническую лихорадку у онкологических пациентов с риском развития данного состояния на уровне 20%.

Источник: Vogel et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. JCO 2005; 23:1178–1184.

ПРОБЛЕМЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ Г-КСФ

Несмотря на то, что приведенные данные достаточно обоснованы и мы можем ссылаться на них при написании практических рекомендаций в онкологии, остается много открытых вопросов. Среди них — вопросы о возможности снижения дозы Г-КСФ, об отличиях между Г-КСФ и пегилированным Г-КСФ, о практическом применении ГМ-КСФ по сравнению с Г-КСФ и применении Г-КСФ в сочетании с другими препаратами, такими как кортикостероиды, которые также обусловливают повышение уровня нейтрофилов. Также остается вопрос относительно времени применения — следует нам вводить Г-КСФ как можно раньше, позже или в течение нескольких дней? На многие вопросы есть общие ответы, однако большинство из них не изучалось в больших рандомизированных исследованиях. Поскольку миелоидные факторы роста Г-КСФ и ГМ-КСФ способны стимулировать пролиферацию как нормальных, так и лейкемических клеток, исследователи и врачи обеспокоены потенциальными рисками применения данных препаратов. Недавно группой ANC был проведен метаанализ с целью оценки риска развития миелодисплазии и лейкемии при применении Г-КСФ в симптоматическом лечении пациентов, получающих химиотерапию. В систематическом обзоре результатов рандомизированных исследований сравнивались результаты лечения онкологических пациентов, получавших химиотерапию с Г-КСФ или без него. В исследовании было продемонстрировано незначительное, однако статистически значимое увеличение частоты развития лейкемии у пациентов, рандомизированных в группу Г-КСФ. С другой стороны, показатель общей смертности был меньшим среди пациентов, получавших Г-КСФ. Пациенты в группе Г-КСФ также получили больше химиотерапии — результат, усложняющий интерпретацию этих данных, поскольку многие миелотоксические препараты способны приводить к развитию лейкемии. Существуют также и другие ограничения, усложняющие интерпретацию результатов этого и других подобных исследований. Данные исследования не планировались для оценки взаимосвязи между лечением и развитием лейкемии; такой эффект расценивался как побочный. Существовали также отличия в описании побочных эффектов в разных исследованиях и продолжительности контрольного наблюдения до публикации результатов исследования. Некоторые пациенты из “контрольной” группы могли получать Г-КСФ в случае необходимости. Результаты данного исследования обсуждались на конгрессе Американского общества гематологов в 2009 году. Следует отметить, что увеличение заболеваемости лейкемией на фоне использования Г-КСФ составляло 0,4%, при этом симптоматическое лечение Г-КСФ сопряжено с абсолютным уменьшением общей смертности примерно на 3–4%. В практических рекомендациях ASCO (Американское общество клинической онкологии) относительно применения лейкоцитарных факторов роста рекомендуется использование Г-КСФ при риске развития нейтропенической лихорадки более 20%, за исключением случаев, когда лечение является паллиативным или симптоматическим, в случае чего допустимо снижение дозы химиотерапии. В рекомендациях также указано, что первичную профилактику, то есть применение КСФ с целью профилактики во время первого цикла лечения, следует всегда назначать пациентам пожилого возраста либо при наличии сопутствующих факторов или других особенностей заболевания, которые указывали бы на значительный риск развития нейтропении. В рекомендациях относительно использования КСФ Национальной сети онкологических центров США (NCCN) выделены три аспекта, на которые следует обращать внимание при оценке риска развития нейтропенической лихорадки у каждого конкретного пациента:

• Аспекты, связанные с пациентом: возраст, пол, питание и общее состояние, а также сопутствующие состояния;
• Аспекты, связанные с лечением: нейтропения, препараты — антрациклины, относительная интенсивность дозы;
• Аспекты, связанные с раком: некоторые опухоли, включая гематологические и рак легких, а также любой рак в поздней стадии ассоциируются с высоким риском развития инфекции.

В алгоритме NCCN по использованию факторов роста с профилактической целью учитывается также то, является ли химиотерапия радикальной, является ли ее целью увеличение выживаемости или улучшение симптоматики или же она носит паллиативный характер. В случае риска развития нейтропенической лихорадки на фоне химиотерапии >20% применение КСФ принесет пользу. КСФ не следует назначать, если данный риск меньше. Выводы:

• Г-КСФ следует применять в том случае, если риск развития нейтропенической лихорадки высок (>20%), в лечебных целях, для увеличения выживаемости и улучшения качества жизни;
• Взвесьте целесообразность назначения Г-КСФ, если риск нейтропенической лихорадки составляет 10–20%;
• Г-КСФ не следует применять, если риск нейтропенической лихорадки составляет <10%.

У каждого пациента риск развития нейтропенической лихорадки следует оценивать индивидуально, а решение относительно применения КСФ должно зависеть от данного риска.

ПОЛЬЗА ПРЕОБЛАДАЕТ НАД РИСКОМ

В обзоре результатов рандомизированных контролированных исследований было продемонстрировано незначительное, однако важное увеличение заболеваемости лейкемией среди онкологических пациентов, получавших Г-КСФ в симптоматическом лечении, однако данный эффект нивелировался снижением смертности.

Источник: American Society of Hematology Meeting, December 2009.

ВЫВОДЫ

Нейтропения, нейтропеническая лихорадка и снижение дозы химиотерапии остаются серьезными проблемами онкологии. Применение химиотерапии в стандартных дозах и по схеме играет важную роль в достижении оптимальных результатов лечения. Существует достаточно физиологических и клинических доказательств в пользу применения Г-КСФ для профилактики развития нейтропенической лихорадки и облегчения миелотоксичности химиотерапии. Доказательная медицина и клинические рекомендации поддерживают применение Г-КСФ с целью профилактики нейтропении, обусловленной химиотерапией. Профилактическое применение антибиотиков является альтернативой КСФ. Лечение нейтропенической лихорадки, если таковое имеет место, требует большого внимания к пациенту, быстрого начала антибиотикотерапии и качественного стационарного лечения.