КОНСУЛЬТАНТ

ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ В НЕВРОЛОГІЇ

Паранеопластичні неврологічні синдроми є рідкісними станами, які проявляються лише в 1–2% хворих із злоякісними новотворами. Їх походження пов’язане з протипухлинною імунною відповіддю і перехресною імунореактивністю. Припускають, що деякі види ракових пухлин експресують нетиповий для нормальної тканини онконейрональний антиген, який схожий за своїм складом на певні клітини нервової системи. Імунна система виробляє у відповідь перехресно-реактивні антитіла проти клітин раку і деяких нейронів, наслідком чого є їх автоімунне запалення і загибель.

Клінічні прояви паранеопластичних синдромів надзвичайно різноманітні, оскільки нервова система може пошкоджуватися на будь-якому рівні. Основна складність їх діагностики пов’язана з тим, що неврологічні порушення можуть на кілька років випереджати прояви онкологічного процесу. Виділяють класичні та некласичні паранеопластичні неврологічні синдроми. До перших належать синдром Ламберта-Ітона, підгостра церебелярна дегенерація, лімбічний енцефаліт, синдром опсоклонусу-міоклонусу, невропатія з парапротеїнемією, ретинальна дегенерація. Некласичними паранеопластичними проявами вважають синдром ригідної людини та синдром Ісаакса.

1. Синдром Ламберта-Ітона

Синдром Ламберта-Ітона (СЛІ, міастенічний синдром) — автоімунне захворювання, пов’язане з порушенням нервово-м’язової передачі внаслідок вироблення антитіл до потенціал-залежних кальцієвих каналів. Вперше його описали в 1953 р. Н. Andersen et al. і докладно вивчили Е. Lambert and Eaton в 1965 р. У більшості випадків (50–60%) захворювання має паранеопластичний характер, переважаючи за частотою (до 90%) у пацієнтів з дрібноклітинним раком легень. Значно рідше СЛІ розвивається у хворих із раком іншої локалізації: яєчників, молочної і щитоподібної залози, печінки та ін. У клінічній практиці він трапляється частіше від інших паранеопластичних синдромів, але все одно достатньо рідко, виявляючись тільки в 1 випадку на 10 тис. онкохворих. У 96% розлад розвивається протягом першого року після встановлення діагнозу раку, однак у частини хворих — передує раку або діагностується одночасно з ним. У 10% випадків СЛІ спостерігається у хворих з іншими автоімунними захворюваннями — ревматоїдним артритом, поліміозитом, міастенією, перніціозною анемією. У 30–40% хворих з СЛІ при ретельному обстеженні та динамічному спостереженні не виявляють онко- чи автоімунної патології і такі випадки трактують як ідіопатичні.

Патогенез цього порушення пов’язаний з автоімунними механізмами, тригером яких найчастіше є раковий процес. Встановлено, що дрібноклітинний рак легені має спільні антигени з холінергічними терміналями нейронів. Внаслідок перехресних імунологічних реакцій виробляється широкий спектр антитіл. Серед них у 90% переважають антитіла проти двох типів (Р і Q) потенціал-залежних кальцієвих каналів (voltage-gated calcium channel — VGCC), локалізованих у пресинаптичній мембрані синапсу. Анти-VGCC антитіла порушують механізм вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину, наслідком чого є блокада проведення імпульсу на рівні пресинаптичної мембрани. Встановлено, що їх титр не залежить від наявності або відсутності пухлинного процесу. У 10% хворих з СЛІ не виявляють антитіл до VGCC, що вказує на наявність інших їх пулів при цьому захворюванні. Це, зокрема, антитіла до білка синаптотагміну-1, що відповідає за екзоцитоз кальцієвих рецепторів, і до пресинаптичних мускаринових ацетилхолінових рецепторів, що підсилюють холінергічну трансмісію. За відсутності онкологічного процесу у хворих з СЛІ виявлено чіткий взаємозв’язок з геном HLA-DR3-B8.

Клінічні прояви хвороби розвиваються поступово. Частіше страждають чоловіки віком понад 40 років. Основними скаргами в таких хворих є слабкість і підвищена втомлюваність м’язів проксимальних відділів кінцівок і (або) тулуба, які призводять до своєрідної “качиної ходи”. При цьому м’язова слабкість може навіть зменшуватися при повторних рухах (феномен “впрацювання”). Слабкість у проксимальних і дистальних відділах верхніх кінцівок, а також стопах приєднується пізніше і завжди виражена меншою мірою. Ураження екстраокулярних, бульбарних і дихальних м’язів для СЛІ не характерні. Типовими симптомами для цього захворювання є сенсорна полінейропатія (100% пацієнтів) і прогресуюча вегетативна дисфункція (в 95% випадків). Полінейропатія проявляється болями в ногах, гіпо- або арефлексією, гіпотрофією м’язів кінцівок, легкими дистальними чутливими порушеннями і парестезіями. До поширених вегетативних порушень належать зниження салівації і потовиділення, що призводять до сухості слизових оболонок рота, очей і шкіри, ослаблення еректильної функції, ортостатична гіпотензія. У 9% цих хворих спостерігають поєднання з іншими паранеопластичними синдромами, наприклад, підгострою церебелярною атаксією. Еволюція СЛІ у 55% хворих характеризується прогресуючим перебігом, схильністю до міастенічних кризів. Клінічні прояви паранеопластичної та ідіопатичної форм згаданого синдрому схожі, однак у першому випадку клінічна симптоматика швидше прогресує.

Діагностика СЛІ ґрунтується на аналізі клінічної картини, скринінговому обстеженні для виключення ракового процесу будь-якої локалізації (особливо дрібноклітинного раку легень), підвищенні титру антитіл до VGCC в сироватці крові та лікворі, а також результатах нейроміографії. На відміну від міастенії, при електрофізіологічних дослідженнях для діагностики СЛІ використовують тетанічну стимуляцію високої частоти. Класичною тріадою при цьому розладі є низька амплітуда М-відповіді, її зменшення при низькій частоті стимуляції і підвищення після фізичного напруження або високочастотної стимуляції. Таке поєднання трапляється досить рідко. У зв’язку з цим запропоновано діагностичний тест 60% посттетанічного полегшення, який специфічний у 91% хворих з СЛІ. Виявлено зворотну кореляцію між титром антитіл до VGCC і площею М-відповіді, тобто числом активованих м’язових волокон при супрамаксимальній стимуляції, і пряма кореляція між параметрами М-відповіді в процесі тетанізаціі і числом заблокованих м’язових волокон.

Диференціальну діагностику СЛІ проводять з міастенією та іншими міастенічними синдромами (при ботулізмі, застосуванні антибіотиків-аміноглікозидів); хворобою Шегрена; поліміозитом; міопатіями ендокринного (аддісонова, тиреотоксична) або метаболічного генезу. Найбільшою складністю є розрізнення СЛІ і міастенії. Перший з них ніколи не починається з птозу і диплопії, для нього характерні феномен “впрацьовування”, зниження сухожилкових і періостальних рефлексів, часті вегетативні порушення, слабка реакція на антихолінестеразні препарати і типові зміни при нейроміографії.

Найліпшим способом лікування паранеопластичного СЛІ є якомога раніший початок лікування основної онкопатології. Як доповнення можливе використання хіміотерапії і призначення імуносупресорів (метотрексат, азатіоприн). При виключенні ракового процесу можна призначати симптоматичну терапію у вигляді антихолінестеразних агентів (калімін, убретид, 3,4-диамінопіридин і гуанідин). Останній препарат вважається найбільш ефективним засобом корекції холінергічних порушень при СЛІ, проте має велику кількість побічних ефектів. У рефрактерних до симптоматичної терапії випадках добре себе зарекомендували внутрішньовенне введення імуноглобуліну (ВВІГ) і плазмаферез. Розроблено метод імуноабсорбції антитіл на спеціальній цитокіновій мережі, яка дозволяє коригувати наявні при цьому захворювання автоімунні порушення. Пацієнти з ідіопатичною формою СЛІ потребують динамічного спостереження для виключення первинного новотвору. Прогноз тут зазвичай несприятливий і залежить від своєчасної діагностики та повноцінного лікування основної онкологічної патології.

2. Підгостра церебелярна дегенерація

Підгостра церебелярна дегенерація (ПЦД) належить до паранеопластичних синдромів з переважним ураженням мозочка. Справжня частота захворювання невідома. Ця патологія частіше розвивається у пацієнток з раком яйників. Рідше її причиною є рак грудної залози, легень, шлунка, кишківника або ходжкінська лімфома. У клінічній практиці ПЦД трапляється ізольовано або в поєднанні з іншими паранеопластичними синдромами: лімбічним енцефалітом, СЛІ, сенсорною полінейропатією. У частини хворих вона передує раку або розвивається одночасно з ним. Патогенез захворювання пов’язаний з виробленням широкого спектра перехресно-реактивних антитіл до клітин окремого виду раку та нейронів мозочка. Серед них переважають антитіла до клітин Пуркіньє (анти-Yо). Немає даних, як їх титр впливає на перебіг і вираженість клінічних симптомів захворювання. Рідше при цій патології визначаються інші антитіла: анти-Mal, анти-Тг, анти-СY2, aнти-CRMP-5 (collapsing response mediator protein 5), анти-РСА-2, анти-GAD (glutamic acid decarboxylase). Залишається незрозумілим питання, чи пов’язана поява цих антитіл зі специфічними неврологічними симптомами, чи вони є тільки маркерами протиракової імунної реакції організму.

Клінічні прояви ПЦД розвиваються підгостро, значно переважаючи за частотою у жінок віком понад 60 років. Спектр неврологічних проявів захворювання неспецифічний і включає запаморочення, односторонній горизонтальний або комбінований ністагм, між’ядерну офтальмоплегію, диплопію, дизартрію (частіше — скандована мова), статичну і динамічну атаксію, дисметрію рухів, адіадохокінез, зниження м’язового тонусу в кінцівках, кінетичний (інтенційний) тремор, що переважає в кистях. Запаморочення при цьому захворюванні не залежить від положення голови і тіла, а біль голови, нудота, блювання, зниження слуху, зору та когнітивні порушення нехарактерні. У випадках поєднання ПЦД і лімбічного енцефаліту клінічна картина доповнюється прогресуючим зниженням пам’яті, дезорієнтацією в просторі, епілептичними нападами. У більшості хворих цей стан має прогресуючий перебіг, призводить до порушення ковтання, яке потребує зондового харчування, нездатності до самообслуговування через виражену атаксію і смерті. Патоморфологічні зміни при цьому захворюванні відзначаються стоншенням молекулярного і гранулярного шарів і загибеллю клітин Пуркіньє в корі півкуль мозочка, лімфоцитарою інфільтрацією оболонок головного мозку.

Діагностика ПЦД ґрунтується на аналізі клінічної картини, скринінговому обстеженні для виключення онкологічного процесу (особливо раку яйників у жінок), підвищенні титру онко-нейрональних антитіл (переважно анти-Yо) в сироватці крові. У лікворі виявляють незначний лімфоцитарний плеоцитоз, підвищення рівня білка і олігоклональний IgG. При МРТ головного мозку для цієї хвороби характерне виявлення вираженого атрофічного процесу, що переважає у структурах задньо-черепної ямки.

Диференціальну діагностику ПЦД проводять з ішемічним ураженням мозку з переважним залученням вертебро-базилярного басейну; дегенеративними захворюваннями ЦНС групи спіно-церебелярних атаксій; пухлинами мозочка; розсіяним склерозом; периферичним вестибулярним синдромом. В останньому випадку у хворих переважає рецидивуючий характер запаморочення з нудотою, блюванням, порушенням рівноваги, іноді з порушенням слуху тривалістю від кількох хвилин до кількох годин, що провокується зміною положення тіла.

Лікування ПЦД полягає у своєчасному лікуванні ракового процесу, призначенні хіміотерапії (паклітаксел, карбоплатин) та імуносупресантів (кортикостероїди, цитостатики). Описано позитивний ефект повторних (через 4–6 тижнів) курсів ВВІГ у стандартній дозі зі значним клінічним поліпшенням стану хворих і зниженням титру анти-Yo антитіл після третього курсу введення препаратів.

Прогноз у таких хворих частіше несприятливий, залежить як від своєчасної діагностики і лікування раку, так і від вираженості атрофічного процесу в мозочку.

3. Лімбічний енцефаліт

Лімбічний енцефаліт (ЛЕ) частіше розвивається як варіант паранеопластичної патології з вибірковим ураженням нейронів лімбічної системи. Точна частота захворювання невідома. Найчастіше (60%) розвивається у чоловіків, які страждають на рак яєчок або простати. Рідше причиною розладу є злоякісна пухлина легенів, щитоподібної залози, молочної залози, яйників, тератома середостіння і злоякісна тимома.

Розвитку ЛЕ може передувати онкопатологія періодом до двох років у 62% хворих або перебігати одночасно з нею. У 40% випадків захворювання має ідіопатичний характер.

Патогенез цього порушення пов’язаний з виробленням перехресно реактивних антитіл до клітин раку і нейрональних антигенів лімбічної системи, до якої належить поясна звивина, гіпокамп, мигдалеподібний комплекс, соскоподібні тіла, локалізовані в медіальному відділі скроневих часток. При цьому розладі виділяють два типи антитіл: 1) внутрішньоклітинні (Ні, Ма2, CV2/CRMP3-5), частіше асоційовані з раком яєчок і легенів; 2) антитіла до клітинних мембран (наприклад, до рецепторів N-метил-D-аспартату), що спостерігаються при тимомі, тератомах або ідіопатичних формах захворювання. Специфічним для ЛЕ вважається підвищення титру анти-Ма2 антитіл, яке спостерігається у 82% хворих

Клінічні симптоми захворювання розвиваються гостро або підгостро, переважаючи за частотою у чоловіків віком до 45 років. У частини хворих відзначаються продромальні симптоми у вигляді загальної слабкості, підвищення температури або сильного нейропатичного болю. Розгорнута стадія ЛЕ характеризується поєднанням неврологічних, психічних і поведінкових порушень. Провідними неврологічними проявами вважаються швидкопрогресуючі когнітивні порушення та епілептичний синдром, котрі пов’язані з ураженням гіпокампа. Когнітивна дисфункція проявляється у вигляді зниження короткотермінової пам’яті, втрати здатності до запам’ятовування нової інформації. Згодом може спостерігатися тотальна деменція з втратою автобіографічних даних і фіксації соціальних подій, конфабуляціями (корсаковський синдром). Епілептичний синдром характеризується простими і складними абсансами, скороминущими макро- або мікропсіями, переживаннями типу deja vu (вже баченого), вторинно генералізованими судомними нападами, орофасціальними дискінезіями (мимовільним жуванням, ковтанням, прицмокуванням губами). При ЛЕ можуть спостерігатися порушення сну у вигляді надмірної денної сонливості або насильницького засипання типу нарколепсії (засинання в незвичайний час) і катаплексії (раптових короткочасних епізодів м’язової слабкості, що закінчуються сном). Загальномозковий, інтоксикаційний і менінгеальний синдроми в таких пацієнтів нетипові.

Формування психотичних і поведінкових розладів при ЛЕ пов’язують з розривом емоційного кола Пейпеца в лімбічній системі. Типовим для цієї патології вважають розвиток дезорієнтації у часі і просторі, неуважність, емоційну притупленість, втрату ініціативності, надмірну вразливість, гіперсексуальність або незвичайну слухняність.

Перебіг хвороби може мати прогресуючий, регресуючий, а також рецидивуючий характер. Патоморфологічно при цій патології спостерігають втрату нейронів, виражений гліоз, збільшення кількості гіпертрофованих астроцитів, периваскулярні скупчення лейкоцитів навколо дрібних кровоносних судин, локалізовані в гіпокампі і соскоподібних тілах.

Діагностика ЛЕ ґрунтується на аналізі клінічної картини, анамнестичних даних і скринінгу наявності онкологічного процесу, особливо раку яєчок або простати в чоловіків молодого віку, підвищенні титру анти-Ма2 антитіл в сироватці крові, виявленні незначного лімфоцитарного плеоцитозу, підвищенні рівня білка та наявності олігоклонального IgG в спинномозковій рідині. Діагностичне значення мають результати ЕЕГ, що вказують на наявність одностороннього або двостороннього вогнища епілептичної активності в скроневих частках. При проведенні МРТ головного мозку в таких хворих виявляють наявність одного або кількох симетричних гіперінтенсивних вогнищ у ділянці гіпокампа або мозолистого тіла. Позитронно-емісійна томографія демонструє зниження накопичення ізотопу в медіальній поверхні лобових і префронтальних зон мозку.

Диференціальний діагноз ЛЕ проводять з гострими серозними енцефалітами, викликаними вірусами герпесу, Епштейна-Барр, цитомегаловірусом; сифілітичним, туберкульозним, бореліозним, ВІЛ-асоційованим енцефалітом; гострою енцефалопатією Верніке.

У лікуванні цього стану однаково ефективні кортикостероїди в режимі пульстерапії і ВВІГ. Симптоматична терапія включає призначення антиконвульсантів (вальпроати, ламотриджин, топірамат) та нейролептиків (рисперидон, клозапін). У випадках судомного синдрому, рефрактерного до консервативної терапії, ефективні нейрохірургічні втручання (видалення лобної або скроневої частки або селективна амігдалогіпокампектомія).

Прогноз при ЛЕ невизначений. На думку L. Bataller et al., ліпший результат демонструють пацієнти з наявністю антитіл до нейрональних клітинних мембран гіпокампа.

4. Синдром опсоклонусу-міоклонусу

Синдром опсоклонусу-міоклонусу (СОМ, міоклонічна енцефалопатія, синдром танцюючих очей і ніг) вперше описали Sandifer і Kinsburne в 1962 р. У половині випадків ця патологія має паранеопластичний характер, значно переважаючи за частотою у дітей. Захворювання трапляється дуже рідко. Його справжня поширеність невідома у зв’язку з можливістю спонтанної інволюції пухлин у дитячому віці. Поширеність СОМ становить 1 випадок на 10 млн. населення. У дітей його розвиток в основному пов’язаний із ростом пухлин симпатичної нервової системи. Серед них переважають нейробластома (88%) і гангліоневрома (12%), частіше локалізовані в заочеревинному просторі або середостінні. У дорослих цей стан зазвичай розвивається при раку грудної залози, яйників, матки, легень, нирок, неходжкінській лімфомі або після пересадки стовбурових клітин. Переважають випадки діагностики цього захворювання через кілька місяців після виявлення пухлинного процесу. У поодиноких випадках СОМ може розвиватися за кілька років до дебюту онкопатології. У 50% хворих ця патологія має ідіопатичний характер і її поява зазвичай збігається з перенесеними респіраторними захворюваннями, на фоні інших розладів (тиреоїдит, колагенози) або після вакцинацій.

Розвиток СОМ частіше пов’язують з автоімунним процесом, який у дітей формується на тлі вроджених або набутих порушень регуляторних механізмів імунної системи. В основі патогенезу захворювання лежить здатність нейробластом синтезувати нейрональні білки, які, будучи водночас паранеопластичними антигенами, виявляються подібними за своєю структурою до клітин мозочка. При СОМ мішенню автоімунних реакцій виявляються гранулярні нейрони ядер шатра (nuclei fastigii), розміщені в півкулях мозочка, і аксони, що зв’язують їх зі стовбуром мозку. Для цієї патології характерні порушення клітинного та гуморального імунітету. Відзначаються зменшення вмісту СD4-лімфоцитів, поява широкого спектра антитіл проти внутрішньоклітинних протеїнів: анти-Yo до цитоплазми та аксонів клітин Пуркіньє, до ядер нейронів, анти-альфа-енолази, анти-нейролейкіну, анти-гліадину, анти-ендомізію. У дітей і дорослих специфічним для СОМ є поява анти-Rj антитіл, що мають антипроліферативний і проаптотичний ефект. При ідіопатичних формах як можливу причину припускають роль параінфекційного захворювання та вакцинації. Як збудник розглядають віруси Коксакі, Епштейна-Барр, лихоманки західного Нілу, парвовірусу, ентеровірусу. У дітей можливу провокуючу роль відіграє вакцинація проти кору, паротиту, краснухи, гемофільної палички типу В, дифтерії, кашлюку, правця. Однак прямий зв’язок між СОМ, параінфекційним захворюванням і вакцинацією цілком не доведено.

Клінічна картина захворювання у дітей і дорослих збігається. Страждають особи обох статей. У дітей СОМ розвивається гостро, частіше у віці 1,5–2 років. Захворюванню зазвичай передують перенесені напередодні респіраторно-вірусна інфекція, лихоманка або гастро-інтестинальний синдром. Виділяють ранні симптоми хвороби, які розвиваються через 1–2 тижні. До них належать запаморочення, хитка хода, часті падіння, які дозволяють помилково запідозрити церебеліт. Пізні симптоми включають тремор голови, тулуба і кінцівок, порушення мови, зниження м’язового тонусу, слинотечу і характерні ознаки хвороби у вигляді опсоклонусу і міоклонусу. Опсоклонус проявляється у формі швидких, безладних, неритмічних, іноді серійних рухів очей, чим пояснюється назва хвороби “синдром танцюючих очей”. Він переважно спостерігається в горизонтальному напрямку, рідше у вертикальній або горизонтальній площинах. Ще одним патогномонічним проявом хвороби є поліморфні міоклонії у вигляді коротких, уривчастих рухів невеликої амплітуди. Міоклонії переважають у м’язах повік, губ, тулуба і проксимальних відділів кінцівок.

У розгорнутій стадії хвороби пацієнти не можуть сидіти, стояти і ходити через виражену статичну, динамічну атаксії і тремор. При переході з горизонтального положення у вертикальне, спробі цілеспрямованих рухів або при неспокої у дітей посилюються міоклонії в ногах, формуючи феномен танцюючих ніг, а тремор набуває генералізованого характеру. У будь-якому віці у хворих порушується поведінка, з’являється підвищена дратівливість, напади люті, порушується сон. Еволюція хвороби в дитячому віці характеризується хронічним перебігом з повторними загостреннями у половини пацієнтів. У 80% дітей спостерігаються резидуальні явища у вигляді порушень поведінки, змін мови, зниження когнітивних функцій. Неухильно прогресуючий перебіг хвороби з летальним наслідком трапляється рідко. Патоморфологічно при цій патології виявляють помірну дифузну демієлінізацію білої речовини півкуль головного мозку, зменшення кількості клітин Пуркіньє, атрофію ядер шатра і загибель їх аксонів.

Діагностика СОМ ґрунтується на аналізі клінічної картини, анамнестичних відомостях і скринінговому дослідженні дітей на предмет виключення нейробластоми. З цією метою зазвичай використовують КТ або МРТ грудної клітки, заочеревинного простору і малого таза. Діагностичну значущість мають підвищення титру анти-Rj антитіл у сироватці крові, виявлення незначного лімфоцитарного плеоцитозу і олігоклональних антитіл у лікворі. Зміни на МРТ при цій патології зазвичай незначні або малоінформативні. Для виключення епілептичного генезу міоклонії певне значення мають результати ЕЕГ, що вказують на зниження порога судомної активності, або поява комплексів “гостра-повільна” хвиля.

Диференціальний діагноз СОМ проводять з дегенеративними захворюваннями ЦНС (спіно-церебелярна атаксія, деменція з тільцями Леві, кортикобазальна дегенерація); стовбуровим енцефалітом; хворобою Кройцфельдта-Якоба; демієлінізуючими хворобами ЦНС (гострий розсіяний енцефаломієліт, розсіяний склероз); токсичною або метаболічною енцефалопатією; постаноксичним міоклонусом (синдром Ланса-Адамса); прогресуючою міоклонічною атаксією (синдром Рамзая-Ханта); юнацькою міоклонічною епілепсією; енцефалопатією Хашимото. У ряді випадків складно диференціювати СОМ і генералізований тик (синдром Жиля де ла Туретта). Останній відрізняється від СОМ розвитком вокалізації (мимовільним вимовлянням неартикульованих звуків або лайливих слів).

У лікуванні цього паранеопластичного стану обов’язковою умовою досягнення сприятливого результату є видалення пухлини, проте в більшості випадків однієї операції недостатньо. Як комбіновану терапію застосовують адренокортикотропний гормон або його синтетичні аналоги, кортикостероїди (дексаметазон, метилпреднізолон), імуносупресанти (азатіоприн, метотрексат), ВВІГ. Препарат добирають індивідуально і зазвичай призначають тривало у вигляді повторних численних курсів пульс-терапії. Описано позитивні результати застосування плазмаферезу, однак у дітей цей метод лікування використовується обмежено. Останніми роками з’явилися повідомлення про сприятливі результати використання ритуксимабу. За даними М. Pranzatelli et al., позитивні клінічні та імунологічні зрушення (кількість CD19 і IgM в сироватці та лікворі) після чотирьох інфузій ритуксимабу (375 мг/м2) відзначено у 81% дітей. У пацієнтів з легкою середньою тяжкістю (за шкалою рухових функцій 1–24 бали) можна обмежитися проведенням симптоматичної терапії. З метою корекції поведінкових порушень показані седативні засоби і антипсихотики. Для зменшення мимовільних рухів призначають атипові бензодіазепіни (клоназепам) і протисудомні засоби (ламотриджин, топірамат). Дозу і кратність прийому препарату добирають емпірично.

Прогноз у хворих з СОМ залежить від тяжкості захворювання в дебюті, кількості загострень і часу з моменту початку патогенетичної терапії.

5. Невропатія з парапротеїнемією

Невропатія з парапротеїнемією (НЗП, моноклональна гаммапатія, дискразія плазматичних клітин) — гетерогенна патологія з вторинним вибірковим ураженням периферичних нервів. Її причинами частіше є злоякісні лімфопроліферативні захворювання крові, в основі яких лежить підвищене вироблення моноклональних імуноглобулінів (переважно класу М) єдиним клоном плазматичних клітин. НЗП належить до автоімунних полінейропатій і трапляється у всіх країнах світу з частотою 1 випадок на 1 млн. населення. Вперше була описана J. Logothelis et al. в 1960 р. у пацієнтів з мікроглобулінемією Вальденстрема. Згодом встановлено, що ця патологія може спостерігатися на тлі множинної мієломи, солітарної плазмоцитоми, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, неходжкінської лімфоми, хронічної лімфоцитарної лейкемії, первинного амілоїдозу і кріоглобулінемії. При виключенні вищеназваних захворювань для означення хвороби використовується термін ідіопатична НЗП або НЗП невизначеного значення (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance). У структурі полінейропатії в США ця патологія посідає 4-те місце після діабетичної, спадкової та алкогольної. У більш ніж половини таких хворих у сироватці або при біопсії виявляється IgM-парапротеїнемія, тільки у третини пацієнтів — IgG-парапротеїнемія і лише в окремих випадках — IgA-парапротеінемія, у решті випадків хвороба має поліклональний характер. Частота НЗП зростає з віком і становить в осіб до 25 років — 0,1%, після 50 років — 1%, після 70 років — 3%, а після 95 років — вже 19%. Як правило, хвороба перебігає повільно і відносно доброякісно. Більш злоякісний перебіг характерний для синдрому POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M-protein, Skin changes — полінейропатія, органомегалія, ендокринопатія, М-протеїн, шкірні зміни), також відомого як синдром Crow-Fucase.

У патогенезі захворювання М-протеїн відіграє роль антитіла, яке вступає в реакцію з антигеном периферичного нерва. Мішенню автоімунної реакції при НЗП є мієлін-асоційований глікопротеїн (МАГ), переважно локалізований в мембрані периаксіальних шваннівських клітин. Внаслідок автоімунної реакції “антиген-антитіло” страждає мієлінова оболонка і мембрана осьового циліндра периферичного нерва, що сприяє адгезії (злипанню) аксонального мієліну і порушенню проведення імпульсу. При цій патології спостерігається гіперактивність прозапальних цитокінів (інтерлейкіну 1 і 6, альфа-фактору некрозу пухлини). Окрім підвищення титру анти-МАГ антитіл, специфічних для НЗП в 100% випадків, відзначається збільшення кількості й інших антитіл до структур периферичного нерва. До них належать антисульфатидні, анти-бета2-глікопротеїдні і антигангліозидні антитіла.

Клінічна картина розладу, пов’язаного з IgM, зазвичай починається поступово, частіше в чоловіків літнього віку. Переважають порушення чутливості в кінцівках. Характерні пекучі болі і ряд супутніх симптомів: гіперальгезія (чутливість вище норми), гіперпатія (біль утримується після припинення подразнення), алодинія (дотик сприймається як біль) і парестезії (відчуття бігання мурашок). Їх основними механізмами є периферична і центральна сенсибілізація С-А ноцицепторів і ектопічні розряди в пошкоджених ділянках нерва. Переважає дистальний тип розладів чутливості, який починається з ніг, а потім може залучити руки. У частини хворих уражається глибока чутливість і порушується хода за типом сенситивної атаксії. Описано випадки НЗП з постуральним та інтенційним тремором у руках, який пов’язують з розладом складних видів чутливості. Сухожильні й периостальні рефлекси завжди пригнічені або зникають. Часто трапляються крампі (болючі судоми) в кінцівках, болючість при пальпації нервових стовбурів на кінцівках, позитивні симптоми корінцевого натягу (Ласега, Нері). На пізніх стадіях хвороби приєднуються рухові порушення включно в дистальних відділах (стопи і кисті). Черепні нерви і ЦНС зазвичай інтактні. Дихальні, тазові й вегетативні порушення для НЗП не характерні.

У випадках синдрому POEMS, крім хронічної сенсорно-моторної полінейропатії та підвищення М-протеїну в сироватці крові, до клінічної картини хворих додаються органомегалія, ендокринопатія і зміни шкіри. Органомегалія проявляється збільшенням печінки, селезінки, серця, пахвових і пахвинних лімфатичних вузлів. Ендокринопатія включає цукровий та нецукровий діабет, гіпотироз, гіпогонадизм, вторинну недостатність надниркових залоз. Зміни шкіри мають характер дифузної або плямистої гіперпігментації, характерні її ущільнення і потовщення, гіпертрихоз, збліднення нігтьових лож. Часто трапляються порожнинні набряки (асцит, плеврит, перикардит) і анасарка.

Перебіг НЗП зазвичай повільно прогресуючий. В осіб молодого віку погіршення настає скоріше. Описано летальні випадки. Патоморфологічно процес характеризується сегментарною демієлінізацією і розширенням перехоплень Ранв’є. Мієлін стоншується в паранодальних зонах з відкладенням гранул з фрагментами мієліну. Виявляються спіральні деформації мієлінової оболонки за типом “цибулинових головок”. Зменшується кількість товстих і тонких нервових волокон, що свідчить про вторинну аксональну дегенерацію. Характерним є виявлення при імуногістохімічних дослідженнях відкладення IgM навколо і всередині мієлінової оболонки.

Діагностика НЗП ґрунтується на аналізі клінічної картини, анамнестичних відомостях і скринінговому дослідженні хворих на предмет виключення гематологічної патології, результатах лабораторних та імунологічних досліджень. До рутинних лабораторних обстежень при цьому стані належать визначення білка Бена-Джонса в сироватці крові та сечі, кількості лімфоцитів, ШОЕ і протеїнограми. Для визначення кількості імуноглобулінів класів М, G, А широко використовується метод радіальної імунодифузії в гелі за Манчіні. При проведенні цієї методики діагностично значущим вважають підвищення рівня IgM вище 3 г/л. Важливе значення має виявлення високого титру антитіл класу IgM до МАГ за результатами вестерн-блотингу. При дослідженні ліквору відзначається помірна білково-клітинна дисоціація з підвищенням рівня білка до 1 г/л і вище. У більшості пацієнтів з НЗП за результатами нейроміографії виявляють переважно демієлінізуючий патерн у вигляді зниження швидкості проведення імпульсу по моторних і сенсорних волокнах периферичних нервів, водночас спостерігається значне збільшення латентного часу і поліфазних М-відповідей, що вказує на вторинну аксонопатію. У випадках прогресуючого перебігу певною мірою допомогають результати біопсії литкового нерва, однак її проведення в типових випадках не є обов’язковим.

Диференціальну діагностику НЗП проводять з іншими автоімунними полінейропатіями (гостра і хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія, мультифокальна моторна невропатія), діабетичною, алкогольною, спадковою та метаболічною полінейропатіями. Найбільш складною є диференціація НЗП та хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, для якої характерний змішаний характер рухових порушень (поєднання проксимальних парезів із дистальними), менша вираженість чутливих розладів, часте залучення в процес черепних нервів, відсутність у сироватці крові та біоптаті парапротеїну М і антитіл до МАГ.

Лікування НЗП проводиться індивідуально і включає поєднання симптоматичної та патогенетичної терапії. У випадках виявлення гематологічної патології лікування проводять згідно з відповідними протоколами. У хворих з НЗП невизначеного значення терапію призначають емпірично. Згідно з рекомендаціями, розробленими Європейською федерацією неврологічних товариств, відносно доброякісний перебіг захворювання і виражені побічні ефекти від призначення імуносупресантів вимагають у кожному конкретному випадку зваженого рішення про призначення цих препаратів. У ряді випадків можна обмежитися симптоматичною терапією, яка досягається зменшенням больового синдрому (габапентин, прегабалін), корекцією тремору (клоназепам, вальпроати) і чутливих порушень (альфа-ліпоєва кислота, вітаміни групи В). У хворих молодого віку з прогресуючим перебігом описано позитивний ефект від проведення повторних курсів плазмаферезу, ВВІГ з перевагами останнього методу. На думку J. Vallat et al., виявлення відкладень IgM при проведенні біопсії є достатньою підставою для призначення агресивного лікування у вигляді кортикостероїдів, циклофосфану, поліхіміотерапії. Методами вибору терапії синдрому POEMS можуть бути локальне опромінення, видалення ізольованої плазмоцитоми, цитостатики (мелфалан) у поєднанні з преднізолоном або без нього.

Перебіг НЗП, зумовлений антитілами до МАГ, повільно прогресуючий, з тривалим збереженням функціональних можливостей. У 11–20% хворих доброякісна еволюція захворювання трансформується в злоякісну.

6. Ретинальна дегенерація

Ретинальна дегенерація (РД) — рідкісна паранеопластична патологія, яка проявляється вибірковим ураженням очей. Найчастішою етіологією є дрібноклітинний рак легень. Рідше причиною цього стану стають злоякісна пухлина шийки матки, грудної залози, гортані або меланома шкіри. Виділяють три клінічні форми: канцер-асоційована ретинопатія, меланома-асоційована ретинопатія і ненеопластична (ідіопатична) ретинопатія.

Патогенез РД пов’язаний з виробленням антитіл до одного або кількох ретинальних білків. До медіаторів захворювання зараховують антитіла до рековерину, альфа-енолази, арестину, родопсину, титину, метофіліну. Найчастіше (у 63,5%) їх виявляють при канцер-асоційованій ретинопатії порівняно з ідіопатичною ретинопатією (41,1% хворих). В організмі людини ці антитіла персистують тривалий час — від декількох місяців до кількох років. Найбільш вивченими і специфічними для РД є антирековеринові антитіла. Доведено, що механізм їх дії зумовлений проникненням у ретинальні шари сітківки і пошкодженням фоторецепторів і біполярних клітин. Менш вивчені антитіла до альфа-енолази. G. Ren and G. Adams в експерименті на мишах засвідчили, що введення цих антитіл у склисте тіло викликає загибель гангліонарних клітин і стоншення шарів ретинальної оболонки. Важлива роль в автоімунних реакціях в очах належить системі комплементу, зокрема інтраокулярним комплемент-регуляторним протеїнам. На думку J. Sohn et al., активація фракції комплементу C3e на ранній фазі реакції “антиген-антитіло” при РД здатна зупинити внутрішньоочне запалення і запобігти пошкодженню тканин.

Клінічні прояви хвороби розвиваються без видимої причини, гостро або підгостро, у чоловіків і жінок, частіше у віці 50–60 років. Типовим є безболісне зниження зору на одне або обидва ока, що часто супроводжується випаданням полів зору, фотопсіями або фотофобією. Інші неврологічні й системні прояви хвороби зазвичай відсутні. Перебіг прогресуючий, можливі рецидиви.

Згодом у частини пацієнтів розвивається сліпота внаслідок атрофії зорового нерва або дегенерації ретинальних шарів без відкладення пігменту. Патоморфологічно для цієї патології характерні втрата паличок і колбочок, запальна інфільтрація ретинального шару сітківки ока.

Діагностика РД ґрунтується на аналізі клінічної картини, анамнестичних відомостях і скринінговому дослідженні хворих на предмет виключення онкопатології, результатах офтальмологічного (гострота зору, периметрія, внутрішньоочний тиск, офтальмоскопія) та імунологічних дослідженнях. Певне значення має визначення антитіл до ретинальних протеїнів: рековерину або альфа-енолази. Однак, на думку G. Adams et al., титр антирековеринових антитіл корелює з вираженістю очних симптомів, але не вказує на наявність ракового процесу. Діагностично корисними є результати електроретинографії, яка виявляє нормальну відповідь від паличок сітківки на периферії і зменшення центральної або загальної відповіді від колбочкоподібних зорових клітин. Проведення оптичної когерентної томографії при РД дозволяє виявити макулярний набряк.

Диференціальний діагноз цього розладу проводять з неврологічними захворюваннями, що перебігають з ураженням зорового аналізатора (оптична форма розсіяного склерозу, оптикохіазмальний арахноїдит, пухлина передньої або задньої черепної ямки), іншою офтальмологічною патологією (гострий приступ глаукоми, неврит або ішемічна оптикопатія зорового нерва). Диференціальна діагностика РД з іншими паранеопластичними синдромами представлена в табл. 1.

Таблиця 1. Диференціальна діагностика РД та інших паранеопластичних синдромів

Паранеопластичний синдром Типові стать і вік Локалізація раку Автоантитіла
Синдром Ламберта-Ітона Чоловіки >40 років Легені До потенціал-залежних кальцієвих каналів
Підгостра церебелярна дегенерація Жінки >60 років Яйники До клітин Пуркіньє (анти-Yo)
Лімбічний енцефаліт Чоловіки <40 років Яєчка, простата Анти-Ма2
Синдром опсоклонусу-міоклонусу Дівчатка = хлопчики, 1,5–2 роки Нейробластома Анти-Rj
Невропатія із парапротеїнемією Чоловіки >60 років Кров Анти-МАГ
Ретинальна дегенерація Чоловіки = жінки, 50–60 років Легені Антирековеринові

Лікування захворювання проводять з допомогою системного або локального (периокулярного) введення кортикостероїдів. За даними Н. Ferreyra et al., тривалий прийом цих агентів приводить до поліпшення у 100% хворих з канцер-асоційованою ретинопатією і в 54% пацієнтів з ідіопатичною ретинопатією, з них у 24% випадків поліпшилася гострота зору, в 71% — розширилися поля зору, в 55% — зменшився макулярний набряк. Останніми роками з’явилися поодинокі повідомлення про ефективність блокаторів кальцієвих каналів і адалімумабу в терапії РД. М. Diaz-Llopis et al. спостерігали клінічне поліпшення у 63% таких хворих, резистентних до інших методів лікування, після підшкірного призначення 40 мг адалімумабу щотижня протягом року. Згідно з досвідом цих авторів, препарат добре переносився і мав лише локальні побічні ефекти у місці введення.

Прогноз щодо зору при РД невизначений і коливається від відносно стабільного стану протягом багатьох років до повільно прогресуючого перебігу з повною втратою зору.

Висновки

Термін “паранеопластичний синдром” стосується тих проявів захворювання, що виникають унаслідок ураження органів та систем, локалізаційно віддалених відносно первинної пухлини або її метастазів. Ці синдроми залучають більшість структур людського організму. Широко відомими прикладами є ракова кахексія, гіперкальціємія, синдроми Кушинга і Труссо. Більшість таких станів виникає внаслідок того, що новотвір секретує речовини, котрі імітують нормальні гормони або діють на циркулюючі у крові білки. Деякі паранеопластичні неврологічні розлади спричинені подібними механізмами (напр., карциноїдна міопатія чи енцефалопатія), хоча абсолютна їх більшість опосередкована імунною системою. Пухлини, котрі викликають неврологічні форми паранеопластичних синдромів, часто приховані і безсимптомні, і пацієнт звертається до лікаря саме з неврологічними скаргами. Поєднання прихованого неопроцесу і тяжкої неврологічної інвалідизації дає підстави думати про активний протипухлинний імунітет, що взаємодіє з автоімунною дегенерацією головного мозку. Клінічна значущість описаних розладів пояснюється тим фактом, що в багатьох випадках вони інколи на кілька років передують розвитку явної картини раку. Часто загальні лікарі, а також неврологи недодіагностовують, а то й пропускають їх, що згодом вплине на перспективи виживання пацієнта, зокрема в контексті запізнілої специфічної терапії.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Antoine JC, Camdessanché JP. Paraneoplastic disorders of the peripheral nervous system. Presse Med. 2013 Jun;42(6 Pt 2):e235-44.
  2. Blaes F. Paraneoplastic neurological syndromes — diagnosis and management. Curr Pharm Des. 2012;18(29):4518-25.
  3. Giometto B, Vitaliani R, Briani C. Paraneoplastic disorders of the peripheral nervous system. Handb Clin Neurol. 2012;105:865-70.
  4. Gozzard P, Maddison P. Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndromes? Pract Neurol. 2010 Oct;10(5):260-70.
  5. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neuropathies. Curr Opin Neurol. 2013 Oct;26(5):489-95.
  6. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin Neurol. 2012 Dec;25(6):795-801.
  7. Gwathmey K, Balogun RA, Burns T. Neurologic indications for therapeutic plasma exchange: an update. J Clin Apher. 2011;26(5):261-8.
  8. Hayashi Y, Inuzuka T. Paraneoplastic neurological syndrome and autoantibodies. Brain Nerve. 2013 Apr;65(4):385-93.
  9. Koike H, Tanaka F, Sobue G. Paraneoplastic neuropathy: wide-ranging clinicopathological manifestations. Curr Opin Neurol. 2011 Oct;24(5):504-10.
  10. Leypoldt F, Wandinger KP. Paraneoplastic neurological syndromes. Clin Exp Immunol. 2014 Mar;175(3):336-48.
  11. Panzer J, Dalmau J. Movement disorders in paraneoplastic and autoimmune disease. Curr Opin Neurol. 2011 Aug;24(4):346-53.
  12. Pruitt AA. Immune-mediated encephalopathies with an emphasis on paraneoplastic encephalopathies. Semin Neurol. 2011 Apr;31(2):158-68.
  13. Rosenfeld MR, Dalmau J. Central nervous system paraneoplastic disease. Handb Clin Neurol. 2012;105:853-64.
  14. Rosenfeld MR, Titulaer MJ, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes and autoimmune encephalitis: Five new things. Neurol Clin Pract. 2012 Sep;2(3):215-223.
  15. Sharp L, Vernino S. Paraneoplastic neuromuscular disorders. Muscle Nerve. 2012 Dec;46(6):841-50.
  16. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107.