У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Множинна мієлома: клінічні практичні рекомендації ЄТМО щодо діагностики, лікування і контрольного спостереження

mini ad

Захворюваність

Захворюваність на множинну мієлому (MM) в Європі становить 4,5–6,0/100 000/рік з медіаною віку на момент встановлення діагнозу між 63 і 70 роками; смертність від цієї хвороби становить 4,1/100 000/рік.

Діагноз

Діагноз хвороби має базуватись на таких тестах:

Виявлення та оцінка моноклонального (M-) компонента за методикою білкового електрофорезу сироватки і сечі (24-годинний концентрат сечі); кількісна оцінка імуноглобулінів IgG, IgA і IgM; характеризація важких і легких ланцюгів за методикою імунофіксації; визначення вільних сироваткових легких ланцюгів для ідентифікації і моніторингу несекреторної і олігосекреторної MM.

Оцінка плазмаклітинної інфільтрації кісткового мозку. Аспірація і біопсія кісткового мозку є стандартними методами виявлення кількісних і/або якісних змін плазматичних клітин кісткового мозку.

Оцінка літичних кісткових вогнищ. Рекомендують виконувати рентгенографію всього скелета. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) дає змогу побачити більше деталей, її рекомендують застосовувати в разі компресії спинного мозку.

Біологічні методи оцінки з метою диференціації симптомної і безсимптомної MM: гемоглобін (повний загальний аналіз крові), креатинін сироватки і рівень кальцію (класифікація CRAB).

Ці тести дають змогу виконати диференціальний діагноз між симптомною MM, тліючою (або неактивною) MM і моноклональною гаммапатією нез’ясованого значення (МГНЗ).

Встановлення стадії та оцінка ризику

Донедавна найчастіше застосовували систему встановлення стадії Дюрі-Сальмона (Durie–Salmon) (таблиця 1). Низка біологічних параметрів має прогностичне значення (b2-мікроглобулін, C-реактивний білок, лактатдегідрогеназа і сироватковий альбумін). Найчастіше застосовують рівень b2-мікроглобуліну. Поєднання цього показника з альбуміном сироватки привело до розробки нової міжнародної системи встановлення стадії (International Staging System — ISS), яка зручніша і надійніша (таблиця 2). Цитогенетичні показники є важливими прогностичними факторами, їх слід отримувати шляхом звичайного каріотипування або аналізу FISH (флюоресцентна гібридізація in situ). Найвагомішими змінами є del(13q) (каріотип), t(4;14), t(14;16) і del(17p) (FISH), які асоційовані з гіршим результатом лікування.

Таблиця 1. Класифікація MM за Дюрі-Сальмоном

Параметр Стадія I: всі критерії, наведені нижче Стадія II: один або більше критеріїв, наведених нижче Стадія III: один або більше критеріїв, наведених нижче
Гемоглобін (г/л) >100 85–100 <85
Кальцій (ммоль/л) <3,0 <3,01 >3,0
M-протеїн (г/л)
IgA <30 30–50 >50
IgG <50 50–70 >70
Легкі ланцюги в сечі (г/24 год) <4 4–12 >12
Рентгенографія кісток Нормальна Три літичні кісткові вогнища
Підкласифікація: Стадія A Креатинін сироватки <177 мкмоль/л
Стадія В Креатинін сироватки ≥177 мкмоль/л

Таблиця 2. Міжнародна система встановлення стадії

IPI Група I b2M <3,5 мг/л і альбумін сироватки >3,5 г/дл
IPI Група II b2M <3,5 мг/л і альбумін сироватки >3,5 г/дл або b2M 3,5–5,5 мг/л
IPI Група III b2M >5,5 мг/л

Лікування

Безсимптомна мієлома або мієлома I стадії

В пацієнтів з неактивною мієломою не рекомендують негайно починати лікування.

Симптомна мієлома або мієлома в поширеній стадії (CRAB II або III)

Пацієнти похилого віку

Комбінація перорального мелфалану з преднізолоном була стандартом лікування пацієнтів, які не були кандидатами для високодозової хіміотерапії з підтримкою стовбуровими клітинами, включно з пацієнтами похилого віку, однак нині цю схему замінили комбінації з новими препаратами. В трьох рандомізованих дослідженнях було продемонстровано, що комбінація мелфалан–преднізолон з талідомідом (100 мг/день) має переваги над комбінацією мелфалан–преднізолон [I, A]. Бортезомід у комбінації з мелфалан–преднізолоном також дає змогу досягти суттєво більших показників виживання і частоти повної ремісії порівняно з високодозовою хіміотерапією з трансплантацією стовбурових клітин [I, A]. Комбінація мелфалан–преднізолон з талідомідом або бортезомідом є новим стандартом лікування в Європі. Леналідомід у поєднанні з малими дозами дексаметазону також дає змогу досягти ліпших показників відповіді і загального виживання, і її добре переносять навіть пацієнти віком >65 років. Роль цієї схеми порівняно зі схемами з мелфаланом буде вивчено в подальших клінічних дослідженнях.

Пацієнти молодшого віку (<65 років)

В пацієнтів у доброму клінічному стані високодозова терапія з трансплантацією автологічних стовбурових клітин (ТАСК) є стандартом лікування [II, B]. Тривають спроби збільшити частоту повної ремісії до здійснення автологічної трансплантації. Нині в індукційній терапії треба застосовувати дексаметазон для запобігання пошкодженню стовбурових клітин алкілуючими препаратами. В рандомізованих дослідженнях комбінації нових препаратів (талідомід або бортезомід) з дексаметазоном мали переваги над класичною схемою VAD (вінкристин, адріаміцин і високі дози дексаметазону). Комбінації з трьох препаратів можуть бути ще ефективніші. Мелфалан 200 мг/м2 внутрішньовенно є підготовчою схемою перед автологічною трансплантацією [II, B]. Джерелом стовбурових клітин мають бути клітини периферичної крові замість кісткового мозку [III, B].

Дворазова ТАСК

У трьох рандомізованих дослідженнях було продемонстровано переваги дворазової над одноразовою ТАСК. Однак результати французького (IFM 94) й італійського досліджень засвідчили, що дворазова ТАСК не має користі в пацієнтів з повною ремісією після однієї ТАСК. Роль дворазової ТАСК в еру нових препаратів нез’ясована. Тривале застосування бісфосфонатів (пероральних або в/в) зменшує частоту скелетних подій, ці препарати треба пропонувати пацієнтам з III стадією хвороби або рецидивом хвороби, які отримують хіміотерапію стандартними дозами препаратів [II, A].

Консолідація

Немає переконливих доказів, що лікування інтерфероном після трансплантації має будь-яку користь, однак результати трьох рандомізованих досліджень засвідчують, що підтримуюча терапія талідомідом збільшує частоту розвитку повної ремісії і поліпшує показники виживання без прогресування хвороби і загального виживання. Однак оптимальна тривалість лікування і, відповідно, роль короткотермінової консолідації порівняно з тривалою підтримуючою терапією ще досі не з’ясовані. Тривають дослідження з метою з’ясування ролі нових препаратів у цій клінічній ситуації і застосування нових препаратів до і після трансплантації. Незважаючи на недавню публікацію оптимістичних результатів застосування тандему авто/зменшеної інтенсивності кондиціонування алотрансплантата, цю стратегію не слід рекомендувати пацієнтам середнього ризику в першій лінії лікування через смертність, пов’язану з трансплантацією, в межах 10–15%, а також ризик розвитку хронічної реакції “трансплантат проти господаря”. В пацієнтів високого ризику першочергову алогенну трансплантацію слід виконувати лише в межах протоколів клінічних досліджень.

Лікування рецидиву / рефрактерної мієломи

Лікування, яке вже застосовували на початку, може привести до другої ремісії в тому разі, якщо рецидив виник не на фоні лікування. Схему VAD вже не вважають стандартною в пацієнтів з рецидивом. Талідомід застосовують в основному в комбінації з дексаметазоном і/або хіміотерапією (початкова доза — 100–200 мг/день), це призводить до більшого ризику розвитку тромбозу глибоких вен; отож принаймні в пацієнтів з високим ризиком (велика маса пухлини, анамнез тромбозів) слід застосовувати профілактичну антикоагуляцію. Бортезомід застосовують у монотерапії або в комбінації з дексаметазоном чи хіміотерапією. Леналідомід (у комбінації з дексаметазоном) має переваги над самим лише дексаметазоном. Застосування нових препаратів у пацієнтів з рецидивом кардинально поліпшило загальне виживання.

Оцінка відповіді

Оцінка відповіді ґрунтується на електрофорезі сироватки і сечі. В пацієнтів з відсутністю M-компонента в сироватці й сечі для оцінки повної ремісії необхідно виконувати аспірацію кісткового мозку (<5% плазматичних клітин) та імунофіксацію. Визначення вільних легких ланцюгів і/або їх співвідношення може бути помічним, особливо в пацієнтів з олігосекреторною мієломою. Дуже добру часткову ремісію нині вважають важливим рівнем відповіді на лікування і трактують як зникнення M-компонента (або >90% зменшення сироваткового M-компонента) з позитивною реакцією імунофіксації. Частковою ремісією вважають >50% зменшення M-компонента в сироватці і >90% зменшення в 24-годинній сечі. Також спостерігають статистичний зв’язок між повною ремісією або принаймні дуже доброю частковою ремісією і виживанням без прогресування хвороби та загальним виживанням.

Контрольне спостереження

Кожні 3–4 місяці (за винятком клінічних досліджень) слід виконувати повний загальний аналіз крові, електрофорез сироватки і сечі і/або визначати сироваткові вільні легкі ланцюги, а також аналіз крові на креатинін і рівень кальцію. В разі наявності кісткового болю необхідно виконати рентгенографію скелета або МРТ з метою виявлення нових кісткових вогнищ.

Примітка

Рівні доказів [I–V] і ступені рекомендацій [A–D] згідно з класифікацією Американського товариства клінічної онкології наведені в квадратних дужках. Твердження без класифікації експерти і члени ЄТМО трактували як виправдану стандартну клінічну практику.