В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Метастатический немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ): клинические практические рекомендации ЕОМО (ESMO) по диагностике, лечению и контрольному наблюдению

mini ad

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первичный рак легких является наиболее распространенным видом рака после немеланоцитарного рака кожи, и относится к ведущим причинам смерти от злокачественных опухолей в мире. Рак легких остается ведущей причиной смерти среди мужчин с 1960 года, зато у женщин он приравнялся по показателям смертности к раку молочной железы начиная с 90-х годов прошлого века. Заболеваемость и смертность от рака легких продолжают возрастать во всем мире. В развитых странах смертность начала уменьшаться среди мужчин, что отражает уменьшение распространенности курения, и достигла плато среди женщин в большинстве стран Европы и Соединенных Штатах Америки — регионах, где смертность от рака легких среди женщин и мужчин сравнимы. Предполагалось повышение показателей смертности от рака легких среди женщин (+7%) в ЕС в 2012 году. На долю немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) приходится 80–85% всех раковых опухолей легких, при этом заболеваемость мелкоклеточным раком легких снижается в течение последних двух десятилетий. Курение является основной причиной рака легких, вызывая 80% случаев заболевания. Разность показателей заболеваемости раком легких в разных странах отражает отличия в стадии и степени распространенности курения, при этом зарегистрированные приблизительные показатели заболеваемости составляют 2/100 000–80/100 000 и 1/100 000–39/100 000 соответственно у мужчин и женщин. Известны также другие факторы риска, в том числе воздействие асбеста, мышьяка, радона и нетабачных полициклических ароматических углеводородов, а также интересные гипотезы о домашних источниках загрязнения воздуха (например, печи с угольным отоплением или пары от приготовления пищи), которые могут являться причиной относительно высокой заболеваемости раком легких среди некурящих женщин. Распространенность рака легких в США у некурящих женщин составляет 19% в противовес 9% в аналогичной группе мужчин. Женщины преобладают над мужчинами в популяции пациентов молодого возраста, что наводит на мысль о половых отличиях в чувствительности к легочным канцерогенам. В последнее время наблюдается увеличение доли пациентов с НМКРЛ, никогда не куривших, особенно в странах Азии. Эти новые эпидемиологические данные привели к выделению “рака легких, не связанного с курением” в отдельную нозологическую единицу, к тому же у таких пациентов известно о специфических молекулярных и генетических особенностях опухолей.

ДИАГНОСТИКА

Патогистологический диагноз следует устанавливать в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Однако, в классификацию рака легких Международной ассоциации по исследованию рака легких (МАИРЛ) включены новые рекомендации, а также обсуждаются важные проблемы, таких как цитология и небольшое количество материала биопсии, чего нет в классификации ВОЗ. Настоятельно рекомендуем использовать в работе указанные рекомендации. Распределять НМКРЛ на отдельные подтипы необходимо для выбора тактики лечения, и, потому, это следует делать. Следует применять предикативную иммуногистохимию, позволяющую уменьшить долю неуточненного НМКРЛ (НМКРЛ-НУ) среди впервые выявленных случаев рака легких до 10% и ниже. В целях индивидуального подбора лечения пациентам необходимо получить адекватное количество материала биопсии для гистологического и молекулярного исследования. Следует помнить о повторной биопсии в случае прогрессирования заболевания. При НМКРЛ удалось идентифицировать определенные генетические изменения, ведущие к ключевым онкологическим последствиям, два из которых позволяют применение избирательной системной терапии, нацеленной на конкретные биохимические процессы. Активирующие (сенсибилизирующие) мутации рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) являются предикативными относительно ответа опухоли на применение ингибиторов тирозин-киназы РЭФР (ИТК) гефитиниба и эрлотиниба, что приводит к увеличению частоты ответы (ЧО) и показателей выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при лучшей переносимости лечения и лучшем качестве жизни (КЖ) по сравнению с химиотерапией в первой линии лечения, что было доказано в ряде рандомизированных исследований. Частота мутаций РЭФР в европеоидной популяции составляет ~10%, и она выше у никогда не куривших пациентов, больных аденокарциномой, женщин и пациентов из восточной Азии. Мутационный статус РЭФР следует систематически анализировать по стандартной методике секвенирования у пациентов с распространенным НМКРЛ неплоскоклеточного гистологического типа [II, A]. Такое тестирование не рекомендуется проводить у больных с несомненным диагнозом плоскоклеточного рака, за исключением пациентов, никогда не куривших или куривших мало (<15 пачек в год) [II, A]. Был идентифицирован ген EML4-ALK, являющийся результатом инверсии в хромосоме 2, оказавшийся онкогенным фактором. Он чаще обнаруживается у никогда не куривших пациентов, больных аденокарциномой и у молодых больных, и его распространенность в аденокарциномах, вероятно, составляет ~5%. На активность ALK можно эффективно влиять при помощи ИТК кризотиниба, и в случае наличия данного препарата следует задумываться о целесообразности рутинного тестирования на предмет перестановок в гене ALK. Тестирование можно сфокусировать на пациентах с гистологической картиной неплоскоклеточного рака и больных, никогда не куривших или куривших мало, особенно в случае отсутствия активирующих (сенсибилизирующих) мутаций РЭФР или KRAS [II, A]. Однако в протокол тестирования можно включать курильщиков и выполнять его в комплексе с мутационным анализом РЭФР/kras. В настоящее время стандартом является выявление транслокации по методике флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), однако иммуногистохимия может играть роль в исключении вышеописанных генных мутаций.

УСТАНОВЛЕНИЕ СТАДИИ И ОЦЕНКА РИСКА

Необходимо собрать полный анамнез, включая курение и сопутствующие заболевания, потерю массы тела, общее состояние (ОС) и результаты физикального обследования.

Таблица 1. Классификация TNM (опухоль–лимфоузлы–метастазы)

TX Только положительная цитология
T1 ≤3 см
T1a ≤2 см
T1b >2–3 см
T2 Основной бронх ≥2 см от карины (трахейной шпоры) с инвазией в висцеральную плевру, частичный ателектаз
T2a >3–5 см
T2b >5–7 см
T3 >7 см; грудная стенка, диафрагма, перикард, медиастинальная плевра, основной бронх <2 см от карины, тотальный ателектаз, отдельные узлы в той же части
T4 Средостение, сердце, крупные сосуды, карина, трахея, пищевод, позвонки; отдельные опухолевые узлы в другой части одного легкого
N1 Перибронхиальные и воротные узлы с той же стороны
N2 Подкаринальные и средостенные лимфоузлы с той же стороны
N3 Средостенные или воротные узлы с другой стороны, скаленные или надключичные узлы
M1 Отдаленные метастазы
M1a Отдельные опухолевые узлы в противоположной части; плевральные узлы или злокачественный выпот в плевральной или перикардиальной полостях
M1b Отдаленные метастазы

Таблица 2. Распределение по стадиям

Субклиническая карцинома TX N0 M0
Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия IA T1a,b N0 M0
Стадия IB T2a N0 M0
Стадия IIA T2b N0 M0
T1a,b N1 M0
T2a N1 M0
Стадия IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
Стадия IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0
T3 N1, N2 M0
T4 N0, N1 M0
Стадия IIIB T4 N2 M0
Any T N3 M0
Стадия IV Any T Any N M1

Лабораторные анализы: Стандартный список включает рутинные анализы крови, функциональные печеночные и почечные пробы, а также необходимые костные биохимические анализы. Рутинное определение уровня сывороточных маркеров, таких как раково-эмбриональный антиген (РЭА), не рекомендуется.

Лучевая диагностика

  • Компьютерная томография (КТ) легких и верхнего квадранта живота.
  • Обследование центральной нервной системы (ЦНС) проводится пациентам с неврологическими симптомами и признаками.
  • Обследование головного мозга следует выполнять пациентам, подходящим для местно-регионального лечения. Магнитно-резонансная томография (МРТ) более чувствительна по сравнению с КТ.
  • Сканирование костей и рентгенологическое обследование костей (включая МРТ) необходимо выполнять в случае клинического подозрения на наличие костных метастазов, не визуализирующихся на КТ.
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в сочетании с КТ сканированием обладает высокой чувствительностью в выявлении очагов в медиастинальных лимфатических узлах и отдаленных метастазов.

Классификация НМКРЛ соответствует рекомендациям 7-го издания системы Международного противоракового союза (Union for International Cancer Control (UICC)), с распределением на стадии, как показано в таблицах 1 и 2. Размеры очагов измеряются согласно критериям RECIST версии 1.1. При наличии солитарного метастатического очага на сканограммах, включая выпот в плевральную или перикардиальную полость, следует приложить все усилия для цитологического или гистологического подтверждения IV стадии заболевания. Оценка резектабельности или возможности применения радикальной лучевой терапии возможна в случае наличия солитарного очага в мозге или надпочечнике либо олигометастатического поражения легких. При этом необходимо провести функциональную оценку сердечно-легочной системы, рентгенологическое обследования мозга, ПЭТ и, если это необходимо для принятия решения, инвазивное исследование статуса медиастинальных лимфатических узлов.

ЛЕЧЕНИЕ IV СТАДИИ НМКРЛ

При планировании стратегии лечения следует учесть гистологию, молекулярную патологию, возраст, общее состояние, сопутствующие заболевания и желания пациента. Решение относительно тактики лечения в идеале необходимо обсудить на консилиуме с вовлечением специалистов разного профиля. Системную терапию следует назначать всем пациентам с IV стадией НМКРЛ и показателем ОС 0–2 [I, A]. В любой стадии НМКРЛ необходимо настаивать на прекращении курения, поскольку это улучшает результаты лечения.

Лечение первой линии

Комбинированные схемы химиотерапии на основе препаратов платины увеличивают выживаемость, улучшают КЖ и облегчают симптомы у пациентов с показателем ОС на уровне 0–1. Доказана сравнимая эффективность целого ряда различных схем химиотерапии. Ожидаемый профиль токсичности необходимо анализировать при выборе схемы химиотерапии с учетом следующих факторов:

  • В ряде мета-анализов было засвидетельствовано большую ЧО при применении комбинированных схем с цисплатином по сравнению со схемами на основе карбоплатина. В одном из мета-анализов показатели общей выживаемости (ОВ) оказались существенно выше при применении цисплатина в подгруппе пациентов с неплоскоклеточным раком и в группах больных, получавших схемы третьего поколения, включая гемцитабин и таксаны [I, B]. Химиотерапия с цисплатином сопровождается большей частотой развития токсических эффектов со стороны пищеварительного тракта, нервной системы и почек; при этом, гематологические токсические эффекты чаще наблюдаются при применении карбоплатина.
  • Пеметрексед лучше гемцитабина у пациентов с неплоскоклеточным раком — этот вывод основан на результатах предварительно запланированного подгруппового анализа одного крупномасштабного рандомизированного исследования, который засвидетельствовал преимущества в показателях выживаемости [II, B]. Применение пеметрекседа ограничено неплоскоклеточным НМКРЛ в любой линии лечения.
  • Согласно результатам рандомизированного клинического исследования, показатели ОВ на фоне лечения бевацизумабом выше по сравнению с таковыми при использовании комбинации паклитаксел-карбоплатин у пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ и показателем ОС на уровне 0–1, при этом данный препарат можно предлагать пациентам после исключения противопоказаний [I, A]. Добавление данного препарата к схеме гемцитабин–цисплатин улучшало ЧО и ВБП, однако не влияло на ОВ в последующем исследовании III фазы, зато в двух метаанализах было продемонстрировано значительное улучшение ЧО, ВБП и ОВ при применении бевацизумаба с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией на основе платины без дополнительных препаратов у соответствующих пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ. Поэтому, комбинация бевацизумаба с химиотерапией на основе платины заслуживает внимания как тактика лечения соответствующих пациентов [I, A].
  • В рандомизированном исследовании III фазы были продемонстрированы лучшие показатели ОВ при применении цетуксимаба с винорелбин-цисплатином у пациентов с НМКРЛ и экспрессией РЭФР с показателем ОС на уровне 0–2 независимо от гистологического типа опухоли; однако данные результаты не привели к официальному одобрению препарата [I, B]. В подгрупповом анализе оказалось, что количественное определение экспрессии РЭФР с помощью иммуногистохимии (H-показатель) позволяет выделить подгруппу пациентов с высокой степенью экспрессии РЭФР, у которых применение цетуксимаба в сочетании с химиотерапией может приносить пользу. Однако нет проспективных данных относительно H-показателя.
  • Комбинированные схемы химиотерапии без платины в сочетании с препаратами третьего поколения следует назначать только в случае противопоказаний к препаратам платины. В ряде метаанализов была засвидетельствована меньшая ЧО при использовании комбинаций без платины, и в одном из них показатели выживаемости пациентов оказались хуже [I, A].

Время начала и сроки паллиативного лечения первой линии:

Химиотерапию необходимо начинать, когда общее состояние пациента хорошее. Большинству пациентов рекомендуется четыре цикла химиотерапии, особенно если планируется поддерживающее лечение, максимально — шесть циклов [II, B].

Пациенты с показателем ОС ≥2

Химиотерапия увеличивает выживаемость и, возможно, улучшает качество жизни у пациентов с НМКРЛ и показателем ОС на уровне 2 по сравнению с наилучшим симптоматическим лечением (НСЛ) [I, B]. К другим вариантам лечения относится монотерапия гемцитабином, винорелбином и таксанами. Преимущество комбинации карбоплатина с паклитакселом над монотерапией было засвидетельствовано в подгрупповом анализе трех больших исследований III фазы, при этом токсичность оставалась в допустимых пределах. Результаты проспективного исследования III фазы с рандомизацией 217 пациентов в группы монотерапии пеметрекседом и применение комбинации карбоплатина с пеметрекседом были представлены на конгрессе ASCO в 2012 году, и они засвидетельствовали значительные преимущества по показателям ОВ при лечении комбинацией двух препаратов, один из которых — платина. Поэтому, комбинации на основе препаратов платины можно также считать альтернативными [II, B]. Пациентам с плохим ОС (показатель ОС 3–4) следует рекомендовать НСЛ [II, B] при отсутствии опухолей с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР.

Пациенты пожилого возраста

Результаты двух рандомизированных исследований III фазы засвидетельствовали, что монохимиотерапия является стандартом первой линии лечения пациентов пожилого возраста с распространенным НМКРЛ. В недавнем проспективном рандомизированном исследовании, где сравнивались ежемесячные циклы карбоплатина в сочетании с еженедельным введением паклитаксела и монотерапия винорелбином или гемцитабином у пациентов в возрасте 70–89 лет с показателем ОС на уровне 0–2, лучшие показатели выживаемости наблюдались на фоне комбинированной схемы химиотерапии. Преимущества отмечались во всех возрастных подгруппах, однако при этом показатели токсичности были выше (в частности, нейтропеническая лихорадка и смерть от сепсиса). Химиотерапию на основе препаратов платины лучше назначать пациентам пожилого возраста с показателем ОС 0–1, а также у определенных пациентов с показателем PS2, при адекватной функции других органов, при этом монохимиотерапия может оставаться рекомендованным подходом к лечению пациентов пожилого возраста и больных с другими сопутствующими заболеваниями, у которых риск развития побочных эффектов лечения высок [I, B].

Применение ИТК

Первую линию лечения ИТК (эрлотиниб или гефитиниб) следует применять у пациентов с опухолями, имеющими активирующие (сенсибилизирующие) мутации РЭФР, учитывая существенно лучшие показатели ЧО, ВБП и КЖ по сравнению с химиотерапией первой линии [I, A]. Пациентам с показателем ОС 3–4 также можно предлагать лечение РЭФР ИТК [II, A]. Целесообразность продолжения лечения после прогрессирования заболевания не выяснена. Пациентов с диким типом (ДТ) гена РЭФР не рекомендуется ИТК в первой линии лечения, поскольку это менее эффективно по сравнению с химиотерапией [I, A]. У пациентов с НМКРЛ и перестановкой в гене ALK стоит обдумать применение кризотиниба — двойного ALK и MET ИТК. Прямого сравнения такого лечения с химиотерапией пока не проводилось, и оптимальная стратегия лечения не выяснена.

Лечение метастазов в головной мозг

Существует несколько подходов к лечению ограниченного количества метастатических очагов в головном мозге, включая хирургические и радиохирургические методы, а также их сочетание с тотальным облучением головного мозга (ТОГМ). ТОГМ остается стандартом лечения в случае невозможности применения местных методов. Ответ очагов в мозге на лечение практически не отличается от других немозговых локализаций метастазов. ОВ не изменялась при отсрочке ТОГМ после химиотерапии первой линии на основе цисплатина в рандомизированном исследовании III фазы [II, B]. У пациентов с НМКРЛ и мутациями РЭФР стоит проспективно исследовать роль ТОГМ в комбинации с РЭФР ИТК, применение которых ассоциируется с ответом мозговых очагов на лечение. Поэтому системная терапия является рациональным подходом к лечению пациентов с отсутствием мозговых симптомов или относительно легкой симптоматикой после раннего применения лучевой терапии в случае развития или прогрессирования симптомов на фоне лечения [II, B].

Поддерживающее лечение

Так называемая “продленная поддержка” и “заместительная поддержка” являются терминами, использующимися в отношении применения препарата, входившего в схему лечения первой линии, или же введения нового препарата после завершения химиотерапии на основе платины соответственно. В двух недавних рандомизированных исследованиях III фазы с применением заместительной поддержки было продемонстрировано улучшение показателей ВБП и ОВ при применении пеметрекседа или эрлотиниба в противовес плацебо после четырех циклов химиотерапии на основе препаратов платины. В случае с пеметрекседом данный эффект наблюдался только у пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли. В подгрупповом анализе отмечалась более высокая эффективность у пациентов со стабилизацией заболевания (СЗ) после индукционного лечения по сравнению с пациентами с доказанной регрессией. Данные результаты привели к включению соответствующего пункта в инструкцию по применению препарата о заместительной поддержке эрлотинибом у пациентов со СЗ после индукционного лечения. Ни в одном из исследований не сосредоточивались на вопросе стратегии “раннего лечения второй линии” в противовес подобному лечению второй линии при развитии прогрессирования. Решение о поддерживающей терапии зависит от гистологии, ответа на химиотерапию двумя препаратами, остаточной токсичности после химиотерапии первой линии, ОС и желания пациента [I, B]. Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК в качестве поддерживающей терапии, если эти препараты не применялись в схемах первой линии [II, A]. В рандомизированных исследованиях с применением продленной поддержки было засвидетельствовано улучшение показателей ВБП, однако, не ОВ. Недавно в большом рандомизированном исследовании III фазы с применением продленной поддержки пеметрекседом в противовес плацебо после четырех индукционных циклов цисплатина с пеметрекседом было продемонстрировано улучшение показателей ВБП и ОВ. Поэтому, пациентам с неплоскоклеточной гистологией рекомендуется продолжать прием пеметрекседа по окончании первой линии химиотерапии цисплатином плюс пеметрексед [I, B]. Следует отметить, что в двух исследованиях цетуксимаба и бевацизумаба, применявшихся одновременно с химиотерапией и в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания, были продемонстрированы преимущества в показателях выживаемости, однако специфическую роль поддерживающей терапии данном контексте обозначить невозможно.

Вторая линия лечения

Пациентам с клиническими или рентгенологически признаками прогрессирования после первой линии химиотерапии независимо от назначения поддерживающей или адъювантной химиотерапии с показателем ОС 0–2 следует предлагать химиотерапию второй линии. Преимущество комбинированных схем по сравнению с монохимиотерапией доказано. Монотерапия улучшает симптомы заболевания и продлевает жизнь. Эквивалентными схемами терапии второй линии является пеметрексед — только для пациентов с неплоскоклеточным раком по результатам гистологии, или доцетаксел [I, B]. Было засвидетельствовано, что эрлотиниб улучшает ОВ как препарат второй или третьей линии лечения у пациентов со всеми гистологическими типами НМКРЛ, не являющимися кандидатами для последующей химиотерапии, включая пациентов с показателем ОС на уровне 3. В рандомизированном исследовании было засвидетельствовано, что эрлотиниб эквивалентен пеметрекседу и доцетакселу при рефрактерном течении заболевания (прогрессирование на фоне четырех циклов стандартной химиотерапии из двух препаратов на основе платины) [I, B]. Гефитиниб не уступал по эффективности доцетакселу в крупномасштабном рандомизированном исследовании с лучшим профилем безопасности и КЖ. Кроме того, согласно неопубликованным данным, применение пеметрекседа или эрлотиниба приводит практически к одинаковым результатам. Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК во второй линии терапии, если они не получали данный препарат ранее [I, A]. В случае наличия перестановки в гене ALK следует обдумать применение кризотиниба, если пациенты не получали данный препарат в схемах первой линии, хотя официальное одобрение препарата Европейским агентством лекарств еще не получено. Нет данных относительно оптимальных сроках лечения второй линии, которое следует подбирать индивидуально. Стоит отметить, что лечение можно продолжить в случае достижения контроля над заболеванием при незначительной токсичности [II, B].

Последующие линии лечения

Пациенты с прогрессированием на фоне второй линии химиотерапии могут быть кандидатами для последующего лечения. Клинические доказательства имеются лишь для эрлотиниба, рекомендуемого пациентам с ДТ РЭФР, ранее не получавших РЭФР ИТК с показателем ОС в пределах 0–3 [II, B]. Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК в любой линии лечения, если подобное лечение они не получали ранее [I, A].

Роль минимально инвазивных операций при раке НМКРЛ IV стадии

Эндоскопический метод можно применять в симптоматическом лечении, то есть в случае симптомной обструкции крупных дыхательных путей или пост-обструктивной инфекции, и в таком случае можно выполнять эндоскопическую циторедукцию с помощью лазера, криотерапии или установления стента [III, C]. Эндоскопия используется для диагностики и лечения (эндобронхиальным путем или путем эндоваскулярной эмболизации) кровохарканья [III, C)]. Сосудистое стентирование можно применять при компрессии верхней полой вены у пациентов с НМКРЛ [II, B].

Роль паллиативных операций при НМКРЛ IV стадии

Рецидивы гидроторакса можно лечить плевродезом. Оптимальным склерозирующим препаратом является тальк, который эффективнее блеомицина или тетрациклина [II, B]; торакоскопическое нанесение талька эффективнее склерозирования жидким тальком [II, B]. Хирургический метод может быть показан в случае значительных местных осложнений, связанных с первичной опухолью или метастазами, например, абсцессами, неконтролированным массивным кровохарканьем, компрессией спинного мозга или патологическими переломами костей.

Роль лучевой терапии

Лучевая терапия играет важную роль в контроле симптомов при метастазах в кости и головной мозг. Она также эффективна в лечении боли, связанной с прорастанием опухоли в грудную клетку, мягкие ткани или нервные волокна. Неврологические симптомы в результате компрессии спинного мозга можно облегчить с помощью ранней лучевой терапии. Лучевая терапия показана в случае развития кровохарканья, симптомной компрессии дыхательных путей или их обструкции, а также после операций на ЦНС или, иногда, костях [II, B].

Роль применения бисфосфонатов

Золедроновая кислота уменьшает частоту развития скелетных эффектов (СЭ; патологический перелом, облучение костей или операции на костях, или компрессия спинного мозга), и ее рекомендуется назначать в IV стадии заболевания с метастазами в кости [II, B]. Денозумаб обладает аналогичной эффективностью [I, A], при этом наблюдаются определенные преимущества данного препарата перед золедроновой кислотой относительно профилактики развития СЭ у пациентов с раком легких [II, B].

Роль ранних паллиативных вмешательств

Ранние паллиативные вмешательства рекомендуются параллельно со стандартным онкологическим лечением [I, A]. Существует немного доказательств того, что паллиативные вмешательства существенно улучшают КЖ. В рандомизированном исследовании с оценкой влияния специализированного паллиативного лечения, назначенного сразу после установления диагноза IV стадии заболевания, на КЖ амбулаторных пациентов было продемонстрировано улучшение КЖ и настроения, ограничение агрессивного лечения и улучшение средней выживаемости.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

Оценивать ответ на лечение рекомендуется после двух или трех циклов химиотерапии с применением тех же рентгенологических методов, с помощью которых были обнаружены опухолевые очаги. Не рекомендуется рутинно поводить контрольные ПЭТ в связи с высокой чувствительностью и относительно низкой специфичностью. Измерять и регистрировать ответ на лечение нужно по критериям RECIST 1.1. Однако, адекватность критериев RECIST в оценке ответа на РЭФР или ALK ИТК в случае генетически обусловленного НМКРЛ является спорным вопросом.

ЛЕЧЕНИЕ ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКОГО НМКРЛ

Пациентов с IV стадией НМКРЛ и солитарными метастазами в головной мозг, надпочечники или легкие можно лечить радикально. Для этого нужна индивидуальная оценка с учетом времени появлений метастазов относительно первичной опухоли (при метахронных метастазах прогноз лучше, чем при синхронных), ОС пациента и сопутствующих заболеваний, а также местного распространения первичной опухоли.

  • В случае появления солитарного метастаза в головной мозг можно выполнять хирургическое удаление с последующей ТОГМ или применить радиохирургический метод с ТОГМ или без него. ТОГМ после хирургической операции увеличивает ОВ [II, A], при этом подобный эффект после радиохирургического метода не наблюдался [II, B]. Лучевой метод в комбинации с ТОГМ обладает преимуществами над ТОГМ в качестве монотерапии у пациентов с менее чем тремя метастазами в мозге. Другими вариантами лечения является хирургическая резекция первичной опухоли легких в сочетании с системной химиотерапией [II, B] или химиолучевое лечение, являющееся более предпочтительным в случае местно распространенной первичной опухоли, например, при солитарном поражении лимфоузлов коллектора N2 [III, B].
  • В случае выявления солитарного (гистологически верифицированного) метастаза в надпочечник у определенных пациентов можно ожидать улучшения выживаемости после резекции надпочечника и первичной опухоли [II, B].
  • Солитарные очаги в другом легком, в большинстве случаев, следует считать синхронными с другими первичными опухолями, и лечить хирургически в сочетании с адъювантной химиотерапией (по показаниям), лучевой терапией или химиолучевой терапией [II, A].

КОНТРОЛЬНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Оптимальный подход к наблюдению за пациентами с НМКРЛ после лечения, включая роль рентгенологического обследования, остается невыясненным, и публикаций по данному вопросу очень мало. Учитывая агрессивную природу заболевания, рекомендуется достаточно часто проводить контрольные осмотры, как минимум каждые 6 недель после первой линии лечения, однако частота зависит от индивидуальных вариантов повторного лечения [III, B]. Учитывая четкие преимущества лечения второй линии у пациентов с ответом на первую линию химиотерапии и сохранением хорошего ОС, радиологический контроль показан каждые 6–12 недель для возможности раннего начала второй линии лечения.

Таблица 3. Резюме рекомендаций

Тема Рекомендации
Диагностика • Патогистологический диагноз следует устанавливать в соответствии с классификацией аденокарцином по системам ВОЗ и МАИРЛ.
• Определение специфического подтипа НМКРЛ необходимо для принятия клинических решений, и потому это необходимо сделать как можно раньше.
• Предикативную иммуногистохимию можно использовать с целью уменьшения числа случаев НМКРЛ-НУ до 10% и меньше среди впервые выявленных опухолей.
• Для индивидуального подбора лечения необходимо получить адекватное количество материала для гистологического диагноза и молекулярного тестирования.
• В случае прогрессирования заболевания следует задуматься над повторной биопсией.
• Необходимо систематически анализировать мутационный статус РЭФР у пациентов с распространенным НМКРЛ и неплоскоклеточной гистологией [II, A].
• Тестирование не рекомендуют выполнять у пациентов с точным диагнозом плоскоклеточного рака, за исключением пациентов, никогда не куривших или же куривших мало (<15 пачек в год) [II, A].
• На активность Аlk можно эффективно воздействовать с помощью ИТК кризотиниба, и в случае наличия препарата следует оценить целесообразность рутинного тестирования на предмет мутаций ALK
• Тестирование можно выполнять прицельно у пациентов с неплоскоклеточной гистологией и у лиц, никогда не куривших или куривших мало, особенно при отсутствии активирующих (сенсибилизирующих) мутаций РЭФР или мутаций KRAS [II, A].
• Стандартом является выявление транслокаций по методике FISH, однако иммуногистохимия может играть определенную роль для исключения патологии.
Установление стадии и оценка риска • Следует тщательным образом задокументировать анамнез, включая курение, сопутствующие заболевания, потерю веса, ОС и результаты физикального обследования.
• Лабораторные: рекомендуется проведение стандартных анализов гематологической, почечной и печеночной функций, а также биохимических костных анализов. Не рекомендуется рутинное тестирование на сывороточные маркеры, такие как РЭА.
• Следует выполнять КТ сканирование легких и верхнего квадранта живота с контрастным усилением.
• Сканирование ЦНС выполняется только пациентам с неврологическими симптомами или признаками.
• Сканирование головного мозга следует проводить у пациентов, которым показано местно-регионарное лечение. Магнитно-резонансная томография (МРТ) чувствительнее КТ.
• Сканирование позвоночника или костей необходимо в случае клинического подозрения на наличие костных очагов, которые невозможно оценить на КТ.
• ПЭТ-КТ сканирование имеет наибольшую чувствительность, и при помощи данного метода рекомендуется обследовать лимфатические узлы и средостение, а также он позволяет выявлять отдаленные метастазы.
• Стадия НМКРЛ устанавливается в соответствии с системой UICC (7-е издание) с распределением на стадии по категориям, приведенным в таблицах 1 и 2. Измерение размеров опухолей необходимо выполнять согласно критериям RECIST v1.1.
• В случае наличия солитарного метастатического очага на сканнограммах следует приложить все усилия для цитологической или гистологической верификации IV стадии заболевания.
• Оценку резектабельности и возможности проведения радикальной лучевой терапии необходимо производить в зависимости от наличия солитарного метастаза в головной мозг или надпочечник, или же олигометастатического поражения легких: для принятия решения необходимо оценить состояние сердечно-легочной системы, провести сканирование головного мозга, ПЭТ и, в случае необходимости, инвазивную оценку медиастинальных лимфатических узлов.
Стратегия лечения • Стратегия лечения разрабатывается с учетом гистологии, молекулярной патологии, возраста, ОС, сопутствующих заболеваний и пожеланий пациента.
• Решение относительно лечения следует обсуждать на консилиумах с участием различных специалистов.
• Системную терапию следует предлагать всем пациентам с IV стадией заболевания с ОС 0–2 [I, A].
• В любой стадии НМКРЛ следует рекомендовать бросить курить, поскольку это улучшает результаты лечения.
Лечение первой линии • В подгруппе пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли и у пациентов, получавших схемы третьего поколения, включая гемцитабин и таксаны, препаратом выбора является цисплатин [I, B].
• Пеметрекседу предпочтительнее гемцитабина у пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли [II, B]. Применение пеметрекседа показано только пациентам с неплоскоклеточным гистологическим типом НМКРЛ в любой линии лечения.
• Бевацизумаб в сочетании со схемой паклитаксел–карбоплатин можно назначать больным с неплоскоклеточным гистологическим типом НМКРЛ и PS0–1 после исключения противопоказаний [I, A].
• Над применением бевацизумаба и других схем химиотерапии на основе платины можно задуматься у соответствующих пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом НМКРЛ [I, A].
• Комбинированные схемы химиотерапии без платины с препаратами третьего поколения следует применять только в случае, если лечение препаратами платины противопоказано [I, A].
• Время и сроки паллиативного лечения первой линии: химиотерапию следует начинать пока общее состояние пациента хорошее. Большинству пациентов рекомендуется четыре цикла химиотерапии, максимум — шесть циклов [II, B].

Пациенты с показателем ОС ≥2:
• Химиотерапия увеличивает показатели выживаемости и, возможно, улучшает КЖ у больных НМКРЛ и показателем ОС на уровне 2 по сравнениию с НСЛ [I, B]. Возможным вариантом лечения является монотерапия гемцитабином, винорелбином и таксанами. Альтернативными схемами можно считать комбинации на основе платины [II, B].
• Пациентам с плохим ОС (3–4) следует предлагать оптимальную симптоматическую терапию [II, B] в случае отсутствия опухолей с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР.

Пациенты пожилого возраста:
• Монохимиотерапия является стандартом первой линии лечения у клинически неотобранных пациентов пожилого возраста с НМКРЛ.
• Применение комбинированных схем сопровождается лучшей выживаемостью у пациентов в возрасте 70–89 лет с показателем ОС на уровне 0-2.
• Химиотерапия на основе платины является оптимальным вариантом для пациентов пожилого возраста с показателем ОС 0–1, а также у определенных пациентов с показателем ОС 2, в случае сохранной функции органов. Монотерапию можно рекомендовать пациентам пожилого возраста с тяжелым состоянием или сопутствующими заболеваниями, у которых чаще могут развиваться побочные эффекты лечения [I, B].

Применение ИТК:
• Первая линия лечения ИТК (эрлотиниб или гефитиниб) показана пациентам с опухолями, имеющими активирующие (сенсибилизирующие) мутации РЭФР [I, A].
• Пациентам с мутациями РЭФР и показателем ОС 3–4 также можно предлагать РЭФР ИТК [II, A].
• У пациентов с РЭФР ДТ не рекомендуют применять РЭФР ИТК в первой линии лечения, поскольку эффективность такого лечения ниже, по сравнению с химиотерапией [I, A].
• Пациентам с НМКРЛ и перестановками в генах ALK следует предлагать кризотиниб — двойной ИТК ALK и MET.

Лечение метастазов в мозг:
• ТОГМ остается стандартом лечения ограниченного количества метастатических очагов в головном мозге, если местное воздействие невозможно.
• Отсрочка ТОГМ после химиотерапии на основе цисплатина не влияет на ОВ, согласно результатов рандомизированного исследования III фазы.
• Системная терапия является хорошим вариантом лечения у пациентов с невыраженными симптомами мозговых метастазов при раннем начале лучевой терапии в случае развития или прогрессирования симптомов на фоне лечения [II, B].

Поддерживающее лечение
• У пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли наблюдалось улучшение показателей ВБП и ОВ при применении пеметрекседа в качестве заместительной поддерживающей терапии в противовес плацебо после четырех циклов химиотерапии на основе платины.
• Заместительная поддерживающая терапия эрлотинибом в противовес плацебо сопровождалась увеличением показателей ВБП и ОВ при всех гистологических типах опухолей с наибольшей эффективностью у пациентов со стабилизацией заболевания (СЗ) после индукционного лечения, приводящего к ограничению применения препаратов такими пациентами.
• Решение относительно поддерживающей терапии зависит от гистологического типа, ответа на химиотерапию с двумя препаратами, остаточной токсичности после химиотерапии первой линии, ОС, и желания пациента [I, B].
• Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК в качестве поддерживающей терапии, если данные препараты не применялись в первой линии лечения [II, A].
• Продолжать пеметрексед после первой линии химиотерапии по схеме цисплатин плюс пеметрексед рекомендуется пациентам с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли [I, B].
Вторая линия лечения • Пациентам с клиническим и рентгенологическим прогрессированием после первой линии химиотерапии с показателем ОС 0–2 необходимо предлагать химиотерапию второй линии.
• Вариантами лечения второй линии является применение пеметрекседа — у больных с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли, или доцетаксела [I, B]. Эрлотиниб является вторым препаратом выбора у пациентов с ДТ РЭФР и показателем ОС на уровне 0–3 [II, B].
• Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК в схемах второй линии, если они не получали данные препараты ранее [I, A].
• Лечение можно продолжить по достижению контроля заболевания при условии допустимой токсичности [II, B]
Последующие схемы лечения • Эрлотиниб показан пациентам с ДТ РЭФР и показателем ОС 0–3, ранее не получавших РЭФР ИТК [II, B].
• Все пациенты с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями РЭФР должны получать РЭФР ИТК в схемах любой линии, если не получали данные препараты не использовались ранее [I, A]. [I, A].
Роль минимально инвазивных подходов у пациентов с IV стадией НМКРЛ • В случае развития симптомной обструкции дыхательных путей или пост-обструктивной инфекции можно использовать эндоскопическую деструкцию опухоли лазером, криотерапию или установление стента [III, C].
• Эндоскопический метод можно применять для диагностики и лечения (эндобронхиально или эндоваскулярно с эмболизацией) кровохаркания [III, C].
• Сосудистое стентирование можно применять при компрессии верхней полой вены у пациентов с НМКРЛ [II, B].
Роль паллиативных вмешательств при IV стадии НМКРЛ • Рецидивы гидроторакса можно лечить при помощи плевродеза.
• Оптимальным склерозирующим препаратом является тальк, более эффективный чем блеомицин или тетрациклин [II, B]; торакоскопическое распыление талька эффективнее склерозирования жидким тальком [II, B].
Роль лучевой терапии • Лучевая терапия играет важную роль в контроле симптоматики при костных и мозговых метастазах, при этом она также эффективна для облегчения боли при распространении опухоли на грудную стенку, мягкие ткани или нервы.
• Неврологические симптомы, связанные с компрессией спинного мозга, можно облегчить при раннем начале лучевой терапии.
• Лучевая терапия показана в случае развития кровохарканья, симптомной компрессии или обструкции дыхательных путей, а также после операций на ЦНС или, иногда, костях [II, B].
Роль применения бисфосфонатов • Золедроновая кислота уменьшает частоту СЭ (патологических переломов, облучения/операций на костях или компрессия спинного мозга) и ее рекомендуется применять в IV стадии заболевания с метастазами в кости [II, B].
• Денозумаб обладает такой же эффективностью [I, A], при этом наблюдается тенденция к большей эффективности по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с раком легких, учитывая профилактику СЭ [II, B].
Роль раннего начала паллиативного лечения Рекомендуется раннее начало паллиативного лечения параллельно со стандартным онкологическим лечением [I, A].
Оценка ответа • Оценку ответа рекомендуется проводить после двух-трех циклов химиотерапии с применением тех же рентгенологических методов обследования, при помощи которых были обнаружены опухолевые очаги.
• Не рекомендуется рутинное использование ПЭТ в рутинном контрольном наблюдении в связи с высокой чувствительностью и относительно низкой специфичностью.
• Измерять и регистрировать ответ на лечение нужно по критериями RECIST 1.1. Однако, адекватность критериев RECIST в оценке ответа на РЭФР или ALK ИТК в случае генетически обусловленного НМКРЛ является спорным вопросом.
Лечение олигометастатического НМКРЛ • Пациентов с IV стадией НМКРЛ и солитарными метастазами в головной мозг, надпочечники или легкие можно радикально лечить.
• В случае появления солитарного метастаза в головной мозг можно выполнять хирургическое удаление с последующей ТОГМ или применить радиохирургический метод с ТОГМ или без него. ТОГМ после хирургической операции увеличивает ОВ [II, A], при этом подобный эффект не наблюдался после радиохирургического метода [II, B]. Лучевой метод в комбинации с ТОГМ обладает преимуществами только перед ТОГМ у пациентов менее чем с тремя метастазами в мозге. Другими вариантами лечения является хирургическая резекция первичной опухоли легких в сочетании с системной химиотерапией [II, B] или химиолучевое лечение, которому отдается преимущество в случае местно распространенной первичной опухоли, например, при солитарном поражении лимфоузлов коллектора N2 [III, B].
• В случае выявления солитарного (гистологически верифицированного) метастаза в надпочечник у отобранных пациентов можно ожидать повышения показателей выживаемости после резекции надпочечника и первичной опухоли [II, B].
• Солитарные очаги в другом легком, в большинстве случаев, следует считать синхронными другими первичными опухолями, и лечить с помощью хирургического метода с адъювантной химиотерапией (по показаниям), лучевой терапией или химиолучевой терапией [II, A].
Контрольное наблюдение • Рекомендуется тщательное контрольное наблюдение, как минимум, каждые 6 недель после лечения первой линии, однако это зависит от индивидуальных вариантов повторного лечения [III, B].
• Рентгенологический контроль показан каждые 6–12 недель, с целью сохранения возможности раннего начала лечения второй линии.

МАИРЛ — Международная ассоциация исследования рака легких; ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; НМКРЛ — немелкоклеточный рак легких; РЭФР — рецептор эпидермального фактора роста; ИТК — ингибитор тирозин-киназы; ОС — общее состояние; КТ — компьютерная томография; ЦНС — центральная нервная система; МРТ — магнитно резонансная томография; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография; КЖ — качество жизни; НСЛ — наилучшее симптоматическое лечение; ДТ — дикий тип; ОВ — общая выживаемость; СЭ — скелетные эффекты; ТОГМ — тотальное облучение головного мозга; НМКРЛ-НУ — НМКРЛ не уточнен.