В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Исследование II фазы монотерапии гемцитабином при рецидивирующих или рефрактерных фолликулярных либо мелкоклеточных лимфоцитарных неходжкинских лимфомах
(Hoosier Oncology Group Study)

Сокращенное изложение

Kristen N. Ganjoo, Michael J. Robertson, William Fisher et al.
American Journal of Clinical Oncology, Vol. 28, Number 2, 2005

mini ad

Медленно растущие или низкодифференцированные неходжкинские лимфомы составляют 28% всех неходжкинских лимфом. Приблизительно от 40% до 50% пациентов, у которых выявляют локализованное заболевание, могут быть излечены с помощью лишь лучевой терапии. Однако у 80–90% пациентов с медленно растущими лимфомами заболевание выявляется уже в поздних стадиях и, как правило, их невозможно излечить с помощью общепринятых методов. Целью лечения таких пациентов является облегчение симптомов и улучшение качества жизни.

На протяжении многих лет в первой линии лечения чаще всего использовались алкилирующие препараты, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид. При этом наблюдались показатели частоты полной ремиссии от 13% до 46%. У таких пациентов могут применяться также повторные курсы лечения теми же препаратами либо другими алкилирующими средствами с достижением опреде­ленного ответа на лечение, однако ответ опухоли имеет более короткую продолжительность, чем при первом курсе лечения. В последние годы при лечении медленно растущих лимфом популярность приобрели аналоги пурина. У пациентов с рецидивирующим либо рефрактерным заболеванием при использовании флударабина были выявлены показатели частоты ответа опухоли 50%, при этом у 10–15% пациентов достигался полный ответ опухоли на лечение. У некоторых пациентов продолжительность ответа может достигать периода более одного года. Наиболее распространенными побочными эффектами флударабина являются миелосупрессия, оппортунистические инфекции и нейротоксичность. При медленно растущих лимфомах активность продемонстрировал также другой аналог пурина, кладрибин. В одном исследовании кладрибин продемонстрировал у ранее леченных пациентов показатель общей частоты ответа опухоли 43%; однако медиана продолжительности ответа на лечение составила лишь 5 месяцев. К сожалению, при использовании кладрибина наблюдались подобные побочные эффекты, а именно инфекции и миелосупрессия.

Гемцитабин (2`2`-дифтородеоксицитидин) является аналогом пиримидина. Этот препарат широко использовался для лечения солидных опухолей. Цитотоксический эффект гемцитабина оценивался in vitro на линиях человеческих клеток, полученных у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями. Гемцитабин проявлял намного более высокую активность при гематологических злокачественных заболеваниях, чем при солидных опухолях. Кроме того, аналоги пиримидина оценивались на линиях опухолевых клеток человека, полученных у пациентов с медленно прогрессирующими лимфопролиферативными заболеваниями.

Поэтому исследователи использовали гемцитабин при рефрактерных лимфомах, чтобы оценить эффективность и токсичность этого препарата в указанной популяции пациентов. В общем, оппортунистические инфекции не наблюдались, и миелосупрессия не стала одним из основных токсических эффектов.

Рецидивирующие или рефрактерные медленно растущие лимфомы сложно лечить, поскольку ответ на лечение обычно имеет очень короткую продолжительность. Требуются новые варианты лечения с удовлетворительным профилем токсичности.

В этой статье мы сообщаем результаты клинического исследования II фазы, в котором оценивалась эффективность гемцитабина у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими фолликулярными либо мелкоклеточными лимфоцитарными лимфомами.

Пациенты и методы

Для включение в исследование подходили пациенты с рефрактерными или рецидивирующими фолликулярными либо мелкоклеточными лимфоцитарными лимфомами. Требовалось, чтобы пациенты имели адекватные показатели при гематологическом исследовании (абсолютное число нейтрофилов ≥1000/мм3 и тромбоцитов ≥100 000/мм3), а также адекватную функцию печени (общий билирубин ≤2 мг/дл, аспартатаминотрансфераза [АСТ] ≤2,5 × верхняя граница нормы [ВГН]) и почек (уровень креатинина в крови <2 × ВГН). У всех пациентов имелась опухоль, которую возможно было измерить в двух проекциях, и они перенесли, по крайней мере, один, но не более трех курсов цитотоксической химиотерапии. Допускалось, чтобы ранее перенесенное лечение включало моноклональные антитела и/или флударабин. Требовалось, чтобы общее состояние пациентов по шкале ECOG было ≤2.

Лечение состояло из гемцитабина в дозе 1250 мг/м2, который вводился внутривенно на протяжении 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла, максимум 6 циклов. Перед включением в исследование у пациентов собирался анамнез, проводилось физикальное исследование, выполнялся расширенный общий анализ крови, определяли АСТ, билирубин, креатинин сыворотки, выполняли компьютерную томографию области грудной клетки, живота и таза, а также определяли общее состояние по шкале ECOG. Забор крови на общий анализ крови, а также определение креатинина сыворотки и функциональных проб печени проводили еженедельно перед назначением гемцитабина. Снижение доз в 8-й день каждого цикла проводилось в соответствии с таблицей 1. Если в 8-й день цикла требовалось снизить дозу, тогда дозы для следующего цикла и все последующие циклы составляли 75% от рассчитанной. Факторы роста назначались на рассмотрение лечащего врача. КТ исследование проводилось повторно после третьего цикла, чтобы оценить ответ опухоли на лечение. Пациенты с частичной (снижение размера опухоли ≥50%) или полной ремиссией оставались в исследовании, тогда как пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием исключались из исследования.

Таблица 1. Модификация дозы в 8-й день

Токсичность Уровень токсичности Доза гемцитабина
АЧН >1000/мм3 Полная доза
500–999/мм3 75%
<500/мм3 Воздержаться от лечения
Тромбоциты >100 000/мм3 Полная доза
50 000–99 000/мм3 75%
<50 000/мм3 Воздержаться от лечения
Билирубин =1,5 × ВГН Полная доза
>1,5 но ≤2 × ВГН 75%
≥2 × ВГН Воздержаться от лечения
АСТ = 2,5 × ВГН Полная доза
≥2,5 но ≤5 × ВГН 75%
≥5 × ВГН Воздержаться от лечения
Креатинин = 2 × ВГН Полная доза
≥2 × ВГН но ≤3 × ВГН 75%
≥3 × ВГН Воздержаться от лечения

ВГН — верхняя граница нормы; АЧН — абсолютное число нейтрофилов.

Статистический анализ

Первичной целью этого исследования было оценить терапевтическую эффективность гемцитабина при лечении медленно растущих лимфом. Истинная частота ответа опухоли (частичного или полного) ниже 10% рассматривалась как клинически незначимая, а частота свыше 30% как клинически значимая. Использовался двухстадийный дизайн вовлечения пациентов в исследование, позволяющий преждевременно его прекратить в случае, если появятся сильные доказательства в поддержку нулевой гипотезы, говорившей о том, что истинная частота ответа опухоли составляет не более 10%. Имелась и альтернативная гипотеза, говорившая о том, что истинная частота ответа опухоли составляет, по крайней мере, 30%.

При этом двухстадийном дизайне, если ответ опухоли на лечение будет выявлен не более чем в 1 пациента из первых 13 включенных в исследование, исследование будет прекращено. В противном случае, исследование будет продолжено до второй стадии и в него в целом будет вовлечено 28 пациентов. Исследование было прекращено преждевременно, поскольку на первой стадии ответ опухоли на лечение был выявлен лишь в 1 пациента из 13.

Результаты

Между октябрем 2000 года и маем 2001 года в исследование включили 13 пациентов. У 9 пациентов имелась фолликулярная лимфома (степень дифференциации I, n = 5; степень дифференциации II, n = 4) и у 4 пациентов — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. Характеристики пациентов представлены в таблице 2. Четыре пациента ранее получали флударабин, 5 — моноклональные антитела и 9 — антрациклины. Медиана времени от момента установления диагноза и до назначения лечения гемцитабином составила 29 месяцев (диапазон, 12–32 месяца). Медиана числа проведенных циклов терапии гемцитабином составила 3 (диапазон, 1–6 месяцев).

Таблица 2. Результаты

Пациент Гистология Перенесенная ранее терапия Ответ на гемцитабин
1 ФЛ — степень 1 CNOP; R; зевалин 3 цикла — СЗ
2 ФЛ — степень 2 CVP; CHOP 2 цикла — ПЗ
3 ФЛ — степень 1 CHOP; CNOP; F 3 цикла — СЗ
4 ФЛ — степень 2 ProMACE/CytaBOM; R 3 цикла — СЗ
5 ФЛ — степень 2 CVP 3 цикла — СЗ
6 ФЛ — степень 1 Хлорамбуцил 2 цикла — ПЗ
7 МЛЛ CNOP; P 3 цикла — СЗ
8 ФЛ — степень 2 CVP; CNOP; R 3 цикла — СЗ
9 МЛЛ CNOP; ESHAP 3 цикла — СЗ
10 ФЛ — степень 1 CHOP; R; FN 3 цикла — ПЗ
11 МЛЛ CVP; FND 1 цикл — ПЗ
12 МЛЛ CNOP 3 цикла — СЗ
13 ФЛ — степень 1 CVP; F; IMBleo 6 циклов — ЧР

R — ритуксимаб; F — флударабин; FN — флударабин, митоксантрон; FND — флударабин, митоксантрон, дексаметазон; IMBleo — ифосфамид, метотрексат, блеомицин; CNOP — цитоксан, митоксантрон, винкристин, преднизон; CVP — цитоксан, винкристин, преднизон; CHOP — цитоксан, адриамицин, винкристин, преднизон; ESHAP — этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин; ProMACE/CytaBOM — преднизон, адриамицин, цитоксан, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат, лейковорин. ФЛ — фолликулярная лимфома; МЛЛ — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома; СЗ — стабильное заболевание; ПС — прогрессирующее заболевание; ЧР — частичная ремиссия.

В целом, гемцитабин хорошо переносился в этой популяции пациентов. У 3 пациентов требовалось снижение дозы вследствие возникновения нейтропении 3 степени тяжести, тромбоцитопении и (транзиторное повышение АСТ). У 2 пациентов возникла нейтропения 4 степени тяжести. Других гематологических или негематологических токсических эффектов 4 степени тяжести выявлено не было. Токсические эффекты 3 степени тяжести были следующие: нейтропения (n = 2), тромбоцитопения (n = 2), анемия (n = 1), повышение уровня АСТ (n = 1) и фебрильная нейтропения (n = 1). Не было ни одного смертельного исхода, связанного с гемцитабином.

В 1 пациента была достигнута частичная ремиссия, у 8 пациентов (61%) наблюдалась стабилизация заболевания, при этом у 4 из них было выявлено снижение общей массы опухоли на 25–38%. В 1 пациентки через 24 месяца после завершения терапии гемцитабином развилась лимфома маргинальной зоны, и у нее удалось достичь полной ремиссии при использовании ритуксимаба. После 30 месяцев наблюдения в динамике ее интраабдоминальная фолликулярная лимфома остается стабильной. У пациента, в которого была выявлена частичная ремиссия, через 8 недель после завершения терапии развился рецидив, таким образом, продолжительность ответа на лечение составила 17 недель. У пяти пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания. Три пациента умерли вследствие прогрессирования заболевания.

Выводы

Гемцитабин продемонстрировал свою активность у пациентов с лимфомой Ходжкина и при агрессивных неходжкинских лимфомах, включая лимфомы из клеток мантийной зоны. Препарат хорошо переносится и при лечении возникает минимальное число гематологических и печеночных токсических эффектов. В целом, гемцитабин не повышает склонность пациентов к возникновению оппортунистических инфекций, в отличие от флударабина.

Dumontet и соавт. назначали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. В этом исследовании у 33% пациентов возникла лейкопения 3 или 4 степени тяжести и у 50% — тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести. Ответ опухоли на лечение наблюдался как при медленно растущих лимфомах, так и при лимфомах из клеток мантийной зоны. У 1 из 13 пациентов, у которых была диагностирована фолликулярная или лимфоплазмацитарная лимфома, наблюдался частичный ответ опухоли на лечение. Частичный ответ на лечение также был задокументирован у 3 пациентов с хронической лимфоцитарной лейке­мией/мелко­клеточной лимфоцитарной лимфомой. У 2 пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны была задокументирована полна ремиссия. У 18 из 35 пациентов (51%) наблюдалась стабилизация заболевания.

В нашем исследовании гемцитабин назначался в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8?й дни 21-дневного цикла. Это исследование было спланировано для того, чтобы оценить частоту возникновения токсических эффектов и частоту ответа опухоли на лечение у пациентов с фолликулярной или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой. Все пациенты ранее уже получали лечение и 4 пациента перенесли терапию флударабином. Наиболее распространенным токсическим эффектом в нашей группе была миелосупрессия, при этом у 31% пациентов возникла нейтропения 3 или 4 степени тяжести и лишь у 15% — тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести. Лишь у 1 пациента наблюдался негематологический токсический эффект 3 или 4 степени тяжести (транзиторное повышения уровня трансаминазы). У 8 из 13 пациентов (61%) имелось стабильное заболевание, у 4 пациентов был отмечен минимальный ответ опухоли на лечение и у 1 пациента частичный ответ на лечение, продолжительность которого составила 17 недель.

Лечение гемцитабином хорошо переносится в группе пациентов с медленно растущими лимфомами. В нашем исследовании гемцитабин назначался в дозе 2500 мг/м2 на один цикл лечения. В отличие от этого, в исследовании Dumontet и соавт. пациенты получали гемцитабин в дозе 3000 мг/м2 (на цикл) и у них наблюдались лучшие показатели ответа на лечение — у 4 из 19 пациентов с фолликулярной и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой наблюдалась частичная ремиссия. В разных исследованиях гемцитабин назначался в различных дозах (таблица 3). В целом, более высокие дозы гемцитабина ассоциировались с более высокими показателями частоты ответа опухоли.

Таблица 3. Гемцитабин в лечении лимфомы (опубликованные данные)

Автор
(№ пациентов)
Доза гемцитабина и интервал Тип опухоли Частота ответа опухоли
Fossa (30) 1250 мг/м2 на протяжении 30 мин., дни 1, 8, 15 Агрессивная лимфома 20% ЧР; 37% СЗ
Sallah (10) 1200 мг/м2 на протяжении 30 мин., дни 1, 8, 15 Т клеточная НХЛ 20% ПР; 40% СЗ
Zinzani (44) 1200 мг/м2 на протяжении 30 мин., дни 1, 8, 15 Т клеточная НХЛ 11% ПР; 59% ЧР
Sezer (1) 250 мг/м2 на протяжении 4 часов, дни 1, 8, 15 Лимфома Ходжкина ПР, продолжающаяся более 2 лет
Santoro (23) 1250–1500 мг/м2 на протяжении 30 мин., дни 1, 8, 15 Лимфома Ходжкина 9% ПР; 30% ЧР
Savage (15) 1000 мг/м2 × 7 недель, затем дни 1, 8, 15 Агрессивная НХЛ 8% ПР; 23% ЧР; 23% СЗ
Dumontet (25) 1000 мг/м2 дни 1, 8, 15 Медленно растущая НХЛ 24% ЧР; 4% СЗ
Chau (21) Гемцитабин 1000 мг/м2 дни 1, 8, 15; цисплатин 100 мг/м2 день 15; метилпреднизолон 1000 мг дни 1–5 НХЛ и лимфома Ходжкина 40% ПР; 55% ЧР
Bass (9) Иринотекан 40 мг/м2 дни 1–3 плюс гемцитабин 10 мг/м2/мин на протяжении 12 часов (МПД 7200 мг/м2) НХЛ 33% ЧР

ЧР — частичная ремиссия; СР — стабильное заболевание; НХЛ — неходжкинская лимфома; ПР — полная ремиссия; МПД — максимальная переносимая доза.

Гемцитабин назначался при лимфомах в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Chau опубликовал многообещающие результаты при использовании гемцитабина в комбинации с цисплатином и метилпреднизолоном у пациентов с неходжкинской лимфомой и лимфомой Ходжкина. В этой популяции пациентов была выявлена общая частота ответа опухоли 80% при наличии допустимых токсических эффектов.

Некоторые исследователи назначали инфузионный гемцитабин в виде монотерапии либо в комбинации с митоксантроном или иринотеканом при острой миелоидной лейкемии или рефрактерных лимфомах. Пациенты могут переносить более высокую дозу гемцитабина, когда инфузия этого препарата выполняется на протяжении более длительного периода времени. В дополнение к этому, гемцитабин может назначаться с другими препаратами для достижения синергизма. Bass и соавт. сообщили о максимально переносимой дозе 7200 мг/м2, которая вводилась на протяжении 12 часов и является самой высокой дозой, применявшейся для лечения гематологических злокачественных заболеваний. Однако у некоторых пациентов развилась тяжелая миелосупрессия, фебрильная нейтропения и рвота.

Хотя гемцитабин является активным препаратом при различных гематологических злокачественных заболеваниях, он вызывает главным образом стабилизацию заболевания в группе пациентов с фолликулярными и мелкоклеточными лимфоцитарными лимфомами.

Литература

  1. Armitage JO, Weisenburger DD. Forthenon-Hodgkin’s Lymphoma Classi?cation Project. new approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol. 1998;16:2780–2795.
  2. Nissen SI, Ersboll J,Hansen HS, et al. A randomised study of radiotherapy versus radiotherapy plus chemotherapy in stage I–II non-Hodgkin’s lymphomas. Cancer. 1983;52:1–7.
  3. Lawrence TS, Urba WJ, Steinberg SM, et al. Retrospective analysis of stage I and II indolent lymphomas at the National Cancer Institute. J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;14:417–424.
  4. Mac Manus MP, Hoppe RT. Is Radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol. 1996;14:1282–1290.
  5. Portlock CS. Management of the indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol.1980;7:292–301.
  6. ChesonBD. New prospects in the treatment of indolent lymphomas with purine analogues. Cancer J Sci Am. 1998;4:S27–36.
  7. Kay AC, Saven A, Carrera CJ. 2-chlorodeoxyadenosine treatment of low-grade lymphomas. J Clin Oncol. 1992;10:371–377.
  8. Csoka K, Liliemark J, Larsson R, et al. Evaluation of the cytotoxicactivityofgemcitabineinprimaryculturesoftumorcellsfrompatientswithhematologicorsolidtumors.Semin Oncol.1995;22(suppl11):47–53.
  9. AleskogA,LarssonR,HoglundM,etal.Evaluation of purine and pyrimidine analogues in human tumor cells from patients with low-grade lymphoproliferative disorders using the FMCA. Eur J Haematol. 1999;62:293–299.
  10. Fossa A, Santoro A, Hiddemann W, et al. Gemcitabine as single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). J Clin Oncol. 1999;17:3786–3792.
  11. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Treatment of refractory T-cell malignancies using gemcitabine. Br J Haematol. 2001;113:185–187.
  12. Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, et al. Therapy with gemcitabine in pretreated peripheral T?cell lymphoma patients. Ann Oncol. 1998;9:1351–1353.
  13. Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T?cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol. 2000;18:2603–2606.
  14. Sezer O, Eucker J, Jakob C, et al. Achievement of complete remission in refractory Hodgkin’s disease with prolonged infusion of gemcitabine. Invest New Drugs. 2001;19:101–104.
  15. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin’s disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol. 2000;18:2615–2619.
  16. Savage DG, Rule SAJ, Tighe M, et al. Gemcitabine for relapsed or resistant lymphoma. Ann Oncol. 2000;11:595–597.
  17. Dumontet C, Morschhauser F, Solal-Celigny P, et al. Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol. 2001;113:772–778.
  18. ChauI, Harries M, Cunningham D, et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy (GEM-P) is an effective regimen patients with poor prognostic primary progressive or multiply relapsed Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol. 2003;120:970–977.
  19. Gandhi V, Plunkett W, Du M, et al. Prolonged infusion of gemcitabine: clinical and pharmacodynamic studies during a phase I trial in relapsed acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol. 2002;20:665–673.
  20. Jung SH, Carey M, Kim KM. Graphical search for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 2001;367–372.
  21. Jennison C, Turnbull BW. Confidence intervals for a binomial parameter following a multistage test with application to MIL-STD 105D and medical trials. Technometrics. 1983;25:49–58.
  22. Jung SH, Kim KM. On the estimation of the binomial probability in multistage clinical trials. Stat Med. 2003.Inpress.
  23. Bass AJ, Gockerman JP, Hammett E, et al. Phase I evaluation of prolonged-infusion gemcitabine with irinotecan for relapsed or refractory leukemia or lymphoma. J Clin Oncol. 2002;20:2995–3000.
  24. Rizzieri DA, Bass AJ, Rosner GL, et al. Phase I evaluation of prolonged-infusion gemcitabine with mitoxantrone for relapsed or refractory acute leukemia. J Clin Oncol. 2002;20:674–679.