КОНСУЛЬТАНТ

ГЕМОРАГІЧНИЙ ІНСУЛЬТ — ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ,
КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ, ПРОГНОЗ

З клінічної точки зору під поняттям “геморагічний інсульт” (ГІ) мають на увазі внутрішньочерепні геморагії внаслідок набутих змін та вад розвитку кровоносних судин: анатомічних змін дрібних перфоруючих лентикулостріарних артерій при гіпертонічній хворобі; мішкуватих аневризм судин головного мозку; артеріовенозних мальформацій (АВМ); амілоїдних ангіопатій; мікроангіом; артеріовенозних фістул твердої мозкової оболонки; тромбозів внутрішньочерепних вен; септичного артеріїту і мікотичних аневризм; синдрому мойа-мойа.

За гостротою розвитку, перебігом і наслідками ГІ є найбільш драматичним зі всіх цереброваскулярних процесів. При ряді форм ГІ можливість надання нейрохірургічної допомоги диктує необхідність правильного і своєчасного розпізнавання цієї патології, визначення її етіології та прогнозу.

ВНУТРІШНЬОМОЗКОВІ КРОВОВИЛИВИ

Внутрішньомозковий крововилив (ВК) — клінічна форма гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК), що виникає внаслідок розриву інтрацеребральних судин або підвищеної проникності їх стінок і проникнення крові в паренхіму мозку.

Можна виділити два механізми розвитку цього стану: за типом розриву патологічно зміненої або аномальної судини з утворенням гематоми і за типом діапедезу з дрібних артеріол, вен і капілярів. Крововиливи типу гематоми виявляються за матеріалами автопсій у 85% випадків. Вони найчастіше виникають у півкулях головного мозку (94–96%), рідше — в мозочку (3–5%) і стовбурі мозку — 1–2%. При даному типові крововиливу в перші години кров розшаровує мозкову речовину, що супроводжується зміщенням окремих ділянок. При цьому розміри гематоми набагато перевищують об’єм ураженої речовини мозку.

Що стосується розташування щодо внутрішньої капсули, то розрізняють латеральні, медіальні і змішані внутрішньомозкові гематоми. Латеральні гематоми розташовуються зовні від внутрішньої капсули, особливо часто — в ділянці шкаралупи, і поширюються в семіовальний центр і до кори острівця; медіальні — локалізуються в зоні зорового горба і гіпоталамуса; змішані — захоплюють підкіркові ганглії, зоровий горб, внутрішню капсулу, шкаралупу, огорожу і поширюються в білу речовину. Ізольовані крововиливи під внутрішньою капсулою майже не трапляються. У 15% випадків розвивається геморагічне просочування речовини мозку. Такі ВК характеризуються відсутністю чітких, рівних меж і виникають внаслідок злиття дрібних вогнищ крововиливів, що розвиваються в основному в результаті діапедезу з дрібних артерій, вен, судин мікроциркуляторного русла. Крововиливи цього виду розвиваються переважно в зоровому горбі й мості.

Етіологія і патогенез

Найчастіше (в 70–90% випадків) причиною нетравматичних ВК є артеріальна гіпертензія (АГ), зумовлена як гіпертонічною хворобою, так і іншою патологією (захворювання нирок, феохромоцитома, ендокринні розлади). Слід зазначити, що при атеросклерозі, не ускладненому АГ, крововиливи в мозок є великою рідкістю. Для гіпертензивних ВК (ГВК) характерна типова локалізація. Найчастіше спостерігаються ГВК в підкіркові вузли (у 25–30% пацієнтів) та зоровий горб (у 10–20%). Таке розташування пов’язане з особливостями кровопостачання смугастого тіла і зорового горба: перфоруючі артерії відходять від середньої мозкової артерії (СМА) під прямим кутом, кількість судинних анастомозів між артеріями вкрай мала, тому при судинних церебральних кризах у цій ділянці не забезпечується достатня амортизація, що призводить до розриву однієї з гілок.

Механізми розвитку ВК вивчали протягом багатьох століть. У 1658 р. К. Wepfer і в 1761 р. S. Morgagni припустили, що причиною формування внутрішньомозкових гематом є первинне ураження внутрішньомозкових судин, а в 1851 р. Р. Вірхов пояснив розвиток ВК розривом міліарних судинних аневризм. Досі триває дискусія про роль різних патогенетичних механізмів, що призводять до розвитку ВК. Так, немає єдиної думки про характер функціональних і анатомічних змін мозкових судин, ймовірності розриву судинних стінок, а також про те, чи завжди крововиливу передують спричинені ішемією зміни речовини мозку.

Нині відомо, що при АГ в артеріальних судинах головного мозку виникає комплекс деструктивних, адаптивних і репаративних реакцій, які залучають судини будь-якого діаметра — як великі екстра- та інтракраніальні артерії, так і дрібніші (діаметром до 500 мкм), а також судини мікроциркуляторного русла. Розшифровано низку молекулярних механізмів, що призводять до змін структури судинної стінки і її розриву при збільшенні гідродинамічного опору: підвищення активності матриксних металопротеїназ (ММП), вплив урокіназного активатора плазміногену, індукція процесу апоптозу.

Зміна активності ММП призводить до деградації екстрацелюлярних білків у судинній стінці. ММП-1 та ММП-13 здійснюють ферментативне розщеплення фібрилярного колагену I і III типів. Розщеплення молекул адгезії (таких як какламінін, фібронектин, нефібрилярні форми колагену, протеоглікани) здійснюється желатиназами ММП-2 та ММП-9, а також стромелізином ММП-3. Активація ММП відбувається через мембранозв’язаний тип металопротеїназ МТ1-ММП або систему інтегринових рецепторів.

Активність ММП у фізіологічних умовах регулюється специфічними тканинними інгібіторами (ТІМП), які знижують автокаталітічну активацію як латентних форм ММП, так і активних ферментів. У свою чергу, ТІМП інактивуються, а активність ММП значно підвищується під дією протеолітичних ферментів — трипсину, хемотрипсину, стромелізину-3 і еластази нейтрофілів. Встановлено, що ТІМП блокують ММП за рахунок зв’язування сегментів інібітору з цинком каталітичного центру металопротеїназ. Ці дані передбачається використовувати для створення нових синтетичних інгібіторів ММП як потенційних лікувальних засобів.

Нещодавно було виявлено, що металопротеїнази розщеплюють FasL-ліганди, приводячи до їх вивільнення у розчинній формі й забезпечуючи можливість з’єднання цих лігандів на поверхні клітини з Fas-доменом, котрий індукує апоптоз. Останній відіграє величезну роль у процесах ремоделювання судинної стінки, що було добре засвідчено в експерименті на каротидних артеріях, які піддавалися гідродинамічним впливам in vitro. При цьому апоптоз гладком’язових клітин судин спостерігається як при зниженні артеріального тиску (АТ), так і при його підвищенні.

При АГ відбуваються експресія і синтез ендотеліну-1 — одного з найістотніших факторів, що регулюють судинний тонус. В експериментах на виділених сегментах каротидних артерій кроликів з АГ М. Lauth і співавт. виявили клітини з ознаками апоптозу. Крім того, вони реєстрували гіперекспресію ендотелінових рецепторів В-типу, котрі активують каспазу-3, що ставало безпосередньою причиною апоптозу.

Засвідчено, що пов’язаний із судинним ремоделюванням апоптоз асоціюється з підвищенням рівня експресії гена Вах. З іншого боку, при зменшенні кількості антиапоптозних білків сімейства ВС1-2 в гладком’язових клітинах судин також виявляються ознаки апоптозу. Зниження експресії іншого антиапоптозного гена — Bcl-XL — пов’язане з апоптозом судинних клітин в інтимі і призводить до значного зменшення її товщини. На підставі виявлення білка р53 в зруйнованих атеросклеротичних бляшках було зроблено припущення, що цей фактор ядерної транскрипції також регулює апоптоз у клітинах судин. Індукція апоптозу під дією р53 відбувається принаймні за рахунок позитивної регуляції експресії гена Вах і негативної — гена ВС1-2. Цікаво, що р53 може також індукувати апоптоз, збільшуючи експресію гена FasL-ліганда. Крім того, проапоптозний ефект р53 виявляється за допомогою активації інгібітору циклінзалежної кінази р21.

Згідно з даними патоморфологічних і експериментальних досліджень, у щурів зі спонтанною АГ до первинних деструктивних змін у церебральних судинах належать плазматичне просочування судинної стінки, що відбувається в результаті посилення процесів піноцитозу на поверхні ендотеліоцитів стінки артеріол, а також втрати залишків сіалових кислот люмінальної поверхні плазматичної мембрани. Відкладання білкових компонентів плазми крові, а іноді й еритроцитів у субендотеліальному шарі судин призводить до руйнування внутрішньої еластичної мембрани, проникнення білків плазми в середню оболонку артерій з подальшим некрозом судинної стінки. Далі виникають процеси, зумовлені діяльністю макрофагів, що поглинають продукти розпаду некротизованої стінки судини, проліферацією клітинних елементів внутрішньої оболонки з перетворенням плазматичних мас у щільну гіаліноподібну речовину.

Імуногістохімічні й ультраструктурні дослідження у щурів зі спонтанною АГ засвідчили про пошкодження ендотелію судин і заміщення гладком’язових клітин гіаліном, розшарування основної мембрани й оголення ниток колагену, оточених проліферуючими фібробластами. Одночасно виявлялися ознаки фібриноїдної дегенерації та утворення мікроаневризм.

Ще одним видом гострих деструктивних процесів при АГ є ізольований некроз і дистрофічні зміни міоцитів і їх груп у середній оболонці артерій. При цьому характерний розвиток змін у середній оболонці артерій за відсутності ознак плазматичного просякання оболонки й збереження внутрішньої еластичної мембрани. Основними причинами некрозу міоцитів, на думку дослідників, є тривалий вазоспазм із порушенням іонного обміну в цих клітинах.

Питання про спазм церебральних судин і його роль у механізмі ВК дотепер залишається відкритим. Ряд дослідників вважає, що цей процес є головним пусковим механізмом у розвитку ГВК. Виявлені в судинах зміни вони розглядають як вторинні, зумовлені “глибокою аноксією” як самих стінок, так і навколишньої речовини мозку. Основним механізмом крововиливу, на думку цих авторів, є діапедез; великі вогнища утворюються внаслідок злиття дрібних геморагій.

При первинному некрозі міоцитів середньої оболонки спостерігаються особливі репаративні процеси. У середній оболонці й периваскулярному просторі виявляються макрофаги з ліпідами або зі світло-коричневим зернистим пігментом міоглобіном. При елімінації продуктів розпаду тут розвивається колабування аргірофільної строми, заміщення її колагеновими волокнами. У результаті середня оболонка артерій стоншується, а збережена випрямлена внутрішня еластична мембрана розташовується між внутрішньою і зовнішньою оболонками судини. При цьому деформується просвіт внутрішньомозкових артерій, формуються звивистість і перегини судин. Розрив стінки патологічно зміненої судини є джерелом ВК.

Другою за частотою причиною крововиливів у мозок є аневризми церебральних судин і АВМ. Останні є конгломератами розширених артерій і вен без капілярної мережі між ними. Найчастіше (близько 1/3 всіх випадків) трапляються великі за розміром супратенторіальні АВМ, що забезпечуються кров’ю з різних артеріальних систем — з двох або всіх трьох головних супратенторіальних артерій. У 10–20% спостережень вони поєднуються з мішкуватими аневризмами артерій, котрі їх живлять (на відміну від класичної локалізації мішкуватих аневризм у вілізієвому колі), і визначають більшу частоту розвитку повторних ВК. Розрив АВМ зазвичай відбувається на венозній її ділянці, чим пояснюється повільніше виникнення симптомів після крововиливу порівняно з гематомами, утвореними внаслідок розриву невеликих артерій або мішкуватих аневризм.

До розвитку ГІ можуть призводити інші судинні захворювання і мальформації: мікотична аневризма (виникає при інфекційному міокардиті), мікроангіоми, кавернозні і венозні ангіоми, артеріїт, розшарування артерій, тромбоз внутрішньочерепних вен, хвороба мойа-мойа.

Хвороба мойа-мойа — рідкісна форма хронічної облітерації термінальних відділів внутрішньої сонної артерії (ВСА) з проліферацією патологічних судин (так звані судини мойа-мойа) на основі головного мозку. У дитячому віці ця хвороба частіше перебігає з ішемічними ускладненнями, у дорослих вона може призводити до ГІ. Кровотечі при хворобі мойа-мойа виникають із розширених гілок передньої хоріоїдальної артерії і/або задньої сполучної артерії (ЗСА). У більшості розширених артерій відзначаються виражений фіброз і стоншення медії з фрагментацією еластичного шару. В результаті гемодинамічного стресу або старіння в розширених артеріях з тонкими стінками формуються мікроаневризми. Їх розрив становить основу механізму крововиливу при хворобі мойа-мойа.

У людей літнього віку причиною ВК є зміни в судинах, пов’язані з відкладенням амілоїдного білка у вигляді бляшок у м’язовому шарі артерій малого та середнього калібру. Найчастіше уражаються артерії потиличної, тім’яної і лобових часток. Амілоїдні відкладення розташовуються тільки в мозкових судинах і не належать до проявів генералізованого амілоїдозу. Крім них, у стінці такої судини розвивається вторинний фібриноїдний некроз, що призводить до формування мікроаневризм. При амілоїдній ангіопатії судини можуть бути настільки ламкими, що навіть невелика черепно-мозкова травма викликає крововилив. Нерідко гематоми бувають множинними або повторюються через певні інтервали часу. Цей фактор ризику значно зростає при старінні: до 60 років церебральна амілоїдна ангіопатія відзначається у 8% хворих на ГІ, у 90 років і більше — у 60%.

Крововилив у речовину головного мозку є тяжким і часто летальним ускладненням фібринолітичної терапії при гострому інфаркті міокарда та інсульті, виникаючи в 1% хворих. Факторами ризику розвитку цих ускладнень є вік понад 65 років, підвищена маса тіла, виражена АГ, застосування стрептокінази (а не тканинного активатора плазміногену); не виключається також роль амілоїдної ангіопатії.

Описано ГІ і на фоні прийому антикоагулянтів. Найчастіше це ускладнення розвивається на першому році лікування, при неадекватному лабораторному контролі проведеної терапії і виникненні вираженого гіпокоагуляційного синдрому (зниження протромбінового індексу до 40% або підвищення міжнародного нормалізуючого коефіцієнта >5), а також за наявності поєднаних факторів ризику, зазначених вище. Антиагрегантна терапія є відносно несуттєвим фактором у патогенезі ВК, призводячи до їх розвитку не більше ніж в 0,3% випадків.

ГІ можливий і як ускладнення загальних тяжких інфекційних захворювань, менінгоенцефаліту, васкуліту, хвороб крові (гемофілії, лейкемії, геморагічного діатезу, апластичної анемії, тромбоцитопенічної пурпури та ін). Так, при гемофілії ВК виникають у випадках тяжкого дефіциту фактору VIII, часто при супутній черепно-мозковій травмі. Низька концентрація фактору фон Віллебранда може зумовити внутрішньочерепний крововилив, особливо у пацієнтів з АГ. При лейкозах крововиливи зазвичай множинні і поєднуються з іншими формами геморагії. Це підтверджує гіпотезу про можливість двох або декількох етіологічних і патогенетичних механізмів ГІ.

Причиною масивних ВК у хворих на хронічний алкоголізм є гіпокоагуляційний синдром унаслідок порушень функції печінки; при наркоманії (застосування кокаїну, амфетамінів та ін.) частіше виникають діапедезні геморагії. У 5% спостережень розвиваються крововиливи в пухлини, частіше в метастатичні. Гематоми при цьому можуть локалізуватися в незвичних для первинного крововиливу відділах мозку.

Кров, яка вилилася, призводить до стиснення навколишньої речовини головного мозку, що супроводжується зниженням у цій зоні локального мозкового кровоплину (МК) і розвитком вторинного ішемічного ушкодження. Активовані тромбоцити, будучи учасниками тромбоцитарно-судинного гемостазу, також погіршують мікроциркуляцію в перифокальній ділянці і знижують мозкову перфузію. Зниження локального МК навколо ареалу крововиливу запускає в речовині мозку ішемічний патобіохімічний каскад: зміну метаболізму глютамату і кальцію, вільнорадикальні реакції, перекисне окислення ліпідів, надлишкове утворення оксиду азоту, активацію астро- і мікрогліальних клітинних пулів і пов’язані з цим імунні зрушення і локальне запалення. Велике значення у формуванні незворотного ураження речовини мозку відводиться іонам Fe3+. Відомо, що транссудація крові в пошкоджену мозкову тканину призводить до накопичення каталітично активного заліза — найпотужнішого клітинного окислювача, який інтенсифікує процеси перекисного окислення ліпідів і стимулює утворення великої кількості вільних радикалів. Розвиток імунних реакцій і підвищення вмісту основного фактору росту фібробластів (bFGF) в астроцитах сьогодні також розглядають як механізми, що сприяють прогресуванню незворотних змін і наростанню перифокального набряку при ГІ.

Одночасно в речовині мозку ініціюються стереотипні програми репарації і регенерації. Проміжні метаболіти системи оксидантного стресу, що є вторинними месенджерами, ініціюють каскад життєзберігаючих реакцій в ішемізованій тканині. Їх фосфорилювання є сигналом для експресії генів раннього реагування в уражених нейронах і гліальних клітинах. Подібна експресія викликає утворення таких факторів транскрипції, як індуктор фактору росту нервів A (NGFI-A), що містить “цинк-пальцевий” домен (zinc finger); білки fos-, jun-, c-myc-генних сімейств, які містять leucin zipper і helix-loop-helix домени; транскрипційний фактор рецептора стероїдного гормону NGFI-B. Фактори транскрипції активують експресію генів гострофазних стрес-білків, протизапальних цитокінів і факторів росту. Підвищення вмісту протективних молекул призводить до зменшення вираженості локального набряку, обмеження ділянки крововиливу і пластичних змін у речовині мозку, які лежать в основі відновних процесів.

Клінічна картина

Клінічні прояви та перебіг ВК дуже різноманітні. Симптоматика розвивається, як правило, раптово, зазвичай удень, у період активної діяльності хворого, хоча в поодиноких випадках крововилив може виникати в період спокою або уві сні. Найчастіші провокуючі фактори — підйом артеріального тиску, прийом алкоголю; дещо рідше інсульт провокують фізичні навантаження і гаряча ванна.

Клінічна симптоматика залежить від інтенсивності некротичних, парабіотичних, судинно-рефлекторних реакцій з боку тканин мозку, які оточують гематому, тривалості кровотечі, обсягу і локалізації ВК.

За даними одних авторів, гематома збільшується протягом 2–3 годин з моменту розвитку крововиливу. При цьому вже при об’ємі крововиливу близько 25 мл зменшувався МК і наростала ішемія навколо гематоми. Ці зміни призводили до значного підвищення внутрішньочерепного тиску (ВЧТ). За іншими даними, виявлено збільшення об’єму гематоми (на 40%) тільки в молодих людей у перші кілька годин на фоні стабільно високого систолічного АТ. Автори відзначають, що поки що незрозуміло, чи сам об’єм гематоми впливає на продовження кровотечі, чи існують інші провокуючі фактори.

Н. Niizuma і співавт., досліджуючи функцію печінки і згортання крові у 117 хворих з ГВК, визначили фактори підвищеного ризику для збільшення розмірів гематоми в ранньому періоді ГІ: вміст тромбоцитів <130 тис., концентрація фібриногену в плазмі крові <180 мг, виражена дисфункція печінки і вік понад 70 років.

Водночас G. Nehls, A. Mendelow засвідчили, що клінічну картину при ВК визначають не стільки об’єм крововиливу, скільки ступінь і поширеність перифокальної ішемії, вираженість набряку мозку, а також загальний об’єм патологічного вогнища, який, ймовірно, і має значення для клінічного перебігу захворювання.

Набряк речовини головного мозку при ВК з’являється через кілька годин у гомолатеральній і контралатеральній корі, у базальних гангліях з обох сторін, прогресує в перші 24 години, після чого залишається постійним протягом п’яти діб. Ці зміни можуть відігравати провідну роль у розвитку несприятливих результатів, особливо якщо зони судинних дисгемічних пошкоджень поширені. Надалі набряк поступово зменшується.

Функціональні, судинно-рефлекторні та дисгемічні порушення зумовлюють наявність загальномозкових, менінгеальних і вегетативних симптомів при ГІ.

Загальномозкові розлади є провідними у клінічній картині ВК. Розвиваються різкий біль голови, нудота, блювання. Приблизно у 16% пацієнтів виникають генералізовані епілептичні напади. Може спостерігатися психомоторне збудження. Протягом однієї години з’являються порушення свідомості від оглушення до коми.

Менінгеальний синдром у перші години захворювання проявляється гіперестезією (насамперед світлобоязню), виличним симптомом Бехтерева. Ригідність м’язів потилиці, симптоми Керніга, Брудзинського формуються, як правило, пізніше. Більш ніж у третини пацієнтів похилого віку симптоми подразнення мозкових оболонок не очевидні.

Широко представлені вегетативні симптоми. Шкірні покриви, як правило, багряно-червоні, покриті потом, дихання хрипле, гучне, стридорозне або за типом Чейна-Стокса, пульс напружений, АТ підвищений, швидко виникає гіпертермія.

Вогнищева симптоматика при ГІ залежить від локалізації ураження. Лобарні крововиливи, ВК в базальні ядра і внутрішню капсулу зазвичай проявляються контралатеральною геміплегією, геміанестезією, геміанопсією, парезом лицевої мускулатури і язика за центральним типом, афазією (при ураженні домінантної півкулі) або порушеннями “схеми тіла”, автопатогнозією, анозогнозією (при ураженні субдомінантної півкулі).

Крововиливи в таламус проявляються контралатеральною геміанестезією і геміатаксією, геміанопсією, іноді — скороминущим геміпарезом. Можливі амнезія, сонливість, апатія.

Субтенторіальні крововиливи перебігають важче і супроводжуються найвищою летальністю, що пов’язано з малими розмірами задньої черепної ямки і швидким зміщенням структур головного мозку у великий потиличний отвір з порушенням функції дихального і серцево-судинного центрів, стисненням IV шлуночка із розвитком обструктивної гідроцефалії.

Крововиливи в мозочок розвиваються зазвичай протягом декількох годин. Для них характерні виражене запаморочення, міоз, ністагм, повторне блювання, різкий біль у ділянці потилиці і шиї, гіпотонія або атонія м’язів, атаксія, швидке наростання внутрішньочерепної гіпертензії.

Крововиливи в стовбур мозку спостерігаються частіше в міст і супроводжуються розвитком глибокої коми протягом декількох хвилин, тетраплегією, вираженою децеребраційною ригідністю, міозом, розладами дихальної та серцево-судинної діяльності. Смерть хворих настає протягом декількох годин. При малому за розмірами вогнищі ураження в покришці мосту свідомість може залишатися збереженою, а клінічна симптоматика проявляється розвитком альтернуючого синдрому.

Ускладненнями гострого періоду ВК є прорив крові в шлуночкову систему, дислокаційний синдром (ДС) та розвиток гострої оклюзійної гідроцефалії (ГОГ). Прорив крові в шлуночкову систему спостерігається в 30–85% випадків ВК. Ймовірність проникнення крові в ці структури залежить від локалізації, об’єму гематоми, а також від часу, що минув з моменту крововиливу. Найвища вірогідність зберігається протягом 2–3 діб і довше. У цей період речовина головного мозку навколо гематоми піддається автолітичним процесам, зона розм’якшення збільшується в розмірах і поширюється на стінку бічного шлуночка з наступним проникненням у порожнину шлуночка тільки рідкої частини вогнища крововиливу.

Гематоми, розташовані зовні від внутрішньої капсули (путамінальні), і лобарний ВК рідко прориваються в шлуночкову систему. Підкірково-капсулярні крововиливи в 40% випадків прориваються в центральну частину бічного шлуночка. Крововиливи в тім’яно-потиличну і потиличну ділянки супроводжуються проривом крові в задній ріг бічного шлуночка, а гематоми тім’яно-скроневої і скроневої ділянок — в нижній ріг бічного шлуночка з однаковою частотою — 9,4%. Первинні крововиливи в мозочок і в стовбур мозку рідко (у 2,3% випадків) супроводжуються проривом крові в IV шлуночок. Щодо зубчастого ядра крововиливи в мозочок можуть бути розділені на медіальні (розташовані ближче до черв’яка і IV шлуночка), латеральні (розташовані здебільшого в півкулі мозочка) і змішані. Найвища ймовірність прориву крові в IV шлуночок при медіальних гематомах.

Найчастіше (до 80% випадків) прорив крові в шлуночкову систему спостерігається при таламічних крововиливах; якщо їх об’єм перевищує 10 см3, ризик розвитку цього ускладнення дуже високий.

При масивних крововиливах, що супроводжуються проривом крові в шлуночкову систему, відбувається швидке пригнічення функцій довгастого мозку. Раптовий прорив крові створює хвилю тиску в рідині, поширення якої призводить до стиснення тканин мозку навколо IV шлуночка.

Прорив крові в шлуночкову систему завжди супроводжується розвитком ГОГ. При цьому тільки в 10% випадків безпосередньою причиною цього стану є кров, що вилилася в шлуночки, що призводить до блокування шляхів відтоку ліквору. Найчастіше спостерігається поєднаний механізм розвитку ГОГ (наявність крові в шляхах лікворовідтоку і стиснення їх вогнищем ураження). У ряді випадків безпосередньою причиною є компресія лікворних шляхів вогнищем ураження. При цьому об’єм супратенторіальних внутрішньомозкових гематом у меншій мірі, ніж їх локалізація, впливає на виникнення ГОГ.

Остання виявляється в перші 4–8 години з моменту ГВК, у більшості випадків її вираженість наростає до початку 2–3-х діб, а на 4–7-му добу переважає тенденція до стабілізації. Темпи розвитку ГОГ можуть бути різними. Її прогресування супроводжується трансепендімальним виходом ліквору в речовину мозку.

Крововилив із проривом крові в шлуночки мозку характеризується глибокою комою, вираженою гіпертермією, зникненням сухожильних і патологічних рефлексів, нестабільністю м’язового тонусу з явищами горметонії, порушеннями стовбурових функцій з розладами дихання та серцевої діяльності.

Скроневі і скронево-тім’яні гематоми об’ємом до 30 см3 створюють високий ризик (до 75%) розвитку транстенторіальної дислокації мозку зі стисненням його стовбура і формуванням симптомів компресії стовбурових структур (на відміну від лобарних та тім’яно-потиличних ВК такого ж об’єму). Поки що точно не встановлено, при якому мінімальному об’ємі ВК розвивається ДС, проте крововиливи діаметром 3–4 см завжди супроводжуються розладом свідомості з розвитком симптомів дислокації мозку. Засвідчено, що в найгострішій стадії ВК (1–3-тю добу) на вираженість ДС в однаковій мірі впливають обшир гематоми з супроводжуючим її перифокальним набряком, прорив крові в шлуночкову систему і ГОГ. У пізніший період (4–14-ту добу) в розвитку ДС оклюзійна гідроцефалія є найменш значущим фактором. На 3-му тижні локалізація вогнища крововиливу, прорив крові в шлуночкову систему і ГОГ мінімально впливають на ризик розвитку ДС.

Про виникнення дислокації стовбура свідчать наростання розладів свідомості, односторонній мідріаз, зміна кіркового парезу погляду на стовбуровий, глибокі розлади дихання і серцевої діяльності.

Зрідка (не більше ніж у 10% хворих), переважно у випадках, коли ГІ розвивається за типом геморагічного просочування, загальномозкові та вогнищеві симптоми наростають протягом 1–2 тижнів. Захворювання має прогредієнтний, іноді — ремітуючий перебіг.

У 15% хворих перебіг ВК підгострий. Цей тип також характеризується гострим початком, потім клінічні прояви на деякий час стабілізуються. Однак внаслідок формування набряку мозку через 2–3 доби (іноді пізніше) знову з’являються симптоми підвищення ВЧТ — наростає вираженість вогнищевих і оболонкових симптомів, виникає ДС. Нерідко причиною погіршення стану є повторні геморагії.

Прогноз

Прогнозування результату ВК навіть у спеціалізованому нейросудинному відділенні — завдання нелегке, проте воно необхідне для визначення тактики терапії, вибору консервативних або оперативних методів лікування.

До прогностично несприятливих симптомів при ГІ належать порушення свідомості у дебюті захворювання, значний об’єм і медіальна локалізація гематоми, прорив крові в шлуночкову систему, високий систолічний АТ (АТСИСТ) у перші години інсульту, ранній розвиток застійних дисків зорових нервів, перенесений раніше інсульт або інфаркт міокарда, порушення вітальних функцій.

Прогноз перебігу і результату ВК залежить насамперед від розвитку ускладнень. Найважчі з них такі: прорив крові в шлуночки мозку, дислокація і стиснення різних відділів мозку внаслідок вираженого набряку, розвиток ГОГ і вторинних геморагій в мозковий стовбур.

Крововиливи в міст або довгастий мозок можуть швидко призводити до летального наслідку. При ураженнях мозочка тяжкість стану великою мірою визначається співвідношенням об’єму крововиливу та задньої черепної ямки — так званим волюметричним коефіцієнтом. Несприятливими ознаками, що впливають на перебіг і результат ГІ в мозочок, є прорив крові в шлуночкову систему, ГОГ, дислокація стовбура мозку і волюметричний коефіцієнт >0,08.

При сприятливому перебігу захворювання через 1–2 тижні відбувається автоліз крові в осередку крововиливу, після руйнування еритроцитів і всмоктування продуктів розпаду крові на місці гематоми залишається гладкостінна порожнина (кіста), що містить жовтувату рідину.

НЕТРАВМАТИЧНІ СУБАРАХНОЇДАЛЬНІ КРОВОВИЛИВИ

Субарахноїдальний крововилив (САК) — синдром, зумовлений потраплянням крові в субарахноїдальний простір внаслідок розриву судин головного мозку або його оболонок. САК посідає 3-тє місце за частотою серед цереброваскулярних катастроф і розвивається у 10–19 осіб на 100 тис. населення, виникаючи в будь-якому віці.

Етіологія і патогенез

Основними етіологічними факторами розвитку САК є розриви мішкуватих аневризм на основі мозку (до 85%), які найчастіше (90%) розміщуються в передньому відділі артеріального віллізієвого кола і тільки в 9–10% випадків локалізуються в вертебрально-базилярному судинному басейні.

На жаль, механізми росту і розриву аневризм вивчені мало. Гістологічні дослідження їх будови засвідчили дегенерацію ендотеліальних клітин, внутрішньої еластичної мембрани і м’язового шару судинної стінки. Нині внутрішня еластична мембрана і позаклітинний матрикс розглядаються як головні структурні елементи судинної стінки, стоншення яких призводить до розвитку аневризм.

На думку багатьох авторів, у патогенезі формування цих утворів (і до стадії їх розриву) беруть участь колаген, еластин, ММП, фібринолізин, а також інгібітори цих ферментів. В інших роботах засвідчено важливу роль запалення та гемодинамічного стресу в розвитку і розриві церебральних аневризм.

Оскільки найчастіше вони виникають у ділянці біфуркації артерій, де кровоплин, стаючи турбулентним, збільшує свій вплив на судинну стінку, то існує думка, що до формування аневризм призводить поєднання гемодинамічних порушень і особливостей будови артеріальної стінки.

Як уже зазначалося, АГ належить до основних чинників, що запускають патологічні процеси в судинній стінці. Нещодавно в експериментах in vitro було засвідчено, що гемодинамічні зміни індукують експресію iNOS. У роботі S. Fukuda і співавт. повідомлялося про експресію iNOS, виявлену в стінці цереброваскулярної аневризми у людини і тварин, а також про зниження кількості ділянок судини з початковими змінами, що призводять до розвитку аневризми, на фоні застосування напівселективного інгібітору iNOS аміногуанідину в експерименті на щурах. Було зроблено припущення, що цей ефект може бути зумовлений саме зниженням активності iNOS. Надалі в експерименті на щурах з вибитим геном iNOS з’ясувалося, що у таких тварин частота аневризм не відрізняється від частоти аневризм у контролі, проте кінцевий розмір аневризм приблизно вдвічі менший. Таким чином, можна припустити, що iNOS, не будучи необхідним чинником для ініціації аневризми, визначає деякі етапи її розвитку.

Велике значення у виникненні церебральних аневризм надають процесам апоптозу гладком’язових клітин судинної стінки. Відомо, що ці клітини синтезують і секретують компоненти (у тому числі еластичні волокна), з яких будується сполучна тканина судинної клітини. Таким чином, пов’язане з апоптозом зменшення кількості гладком’язових клітин може призводити до порушення синтезу еластичних волокон. У роботі А. Нага і співавт. за допомогою методу TUNEL (terminal deoxynu-cleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end-labeling) було доведено, що в людини і щура у процес апоптозу залучаються клітини в стінці судинної церебральної аневризми, причому кількість таких клітин прямо пропорційна ризику розриву аневризми. Запропоновано гіпотезу про поступове відмирання гладком’язових клітин після початку розвитку церебральних аневризм, що призводить до зниження вмісту еластину, прогресування і розриву аневризми.

Процес апоптозу в судинній стінці до кінця не ясний. Висловлювалися думки про наявність кількох механізмів ушкодження клітин, включаючи порушення функції мітохондрій, активацію білка р53, підвищення чутливості до білка Fas, активацію c-Jun N-термінальної протеїнкінази й індукцію синтезу керамідів. Нещодавно S. Idel і співавт. засвідчили, що фітанова кислота, яка належить до жирних кислот з розгалуженими радикалами, запускає процеси апоптозу в гладком’язових клітинах за участю фактору некрозу пухлин і внаслідок підвищення чутливості до iNOS. Крім того, у людини в стінці церебральної аневризми було виявлено підвищення вмісту фосфорильованої c-Jun N-термінальної протеїнкінази. Один або кілька з названих механізмів можуть відігравати певну роль у розвитку аневризм судин головного мозку.

Не менший інтерес викликають генетичні аспекти розвитку САК. У порівняльному дослідженні, проведеному в Японії, засвідчено, що відповідний сімейний анамнез є відносним ризиком (0,4) формування цього стану. Ризик вищий за наявності САК в анамнезі у матері, ніж у батька. Аневризми внутрішньочерепних судин трапляються при таких спадкових захворюваннях, як синдром Марфана, синдром Елерса-Данлоса (IV типу), фіброматоз (I типу) та аутосомно-домінантний полікістоз нирок. У літературі повідомляється, що у дорослих хворих з полікістозом нирок і САК частіше, ніж при спорадичному САК, виявлялися аневризми середніх мозкових артерій (38%) і частіше розвивалися крововиливи у молодому віці (до 41 років), перш за все у чоловіків. Більше того, описано появу аневризм внутрішньочерепних судин, не пов’язаних із захворюваннями сполучної тканини, у членів однієї родини. Дані про роль поліморфізму гена ендогліну у формуванні та розриві аневризм суперечливі.

Виявлено, що поліморфний варіант II в 16-му інтроні гена ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ) може бути фактором, що сприяє розширенню судинної стінки в місці формування аневризми. Ймовірно, це пояснюється підвищенням активності брадикініну при генотипі II АПФ. Не виключено також, що існує нерівноважне зчеплення між геном АПФ та іншими генами, відповідальними за схильність до випинання судинної стінки з подальшим розвитком аневризми.

В одному з недавніх досліджень вперше вдалося засвідчити, що тільки при аневризмах знижена експресія генів, що кодують медіатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) в судинній стінці (АПФ або рецептора ангіотензину I). Зниження експресії генів РААС, у свою чергу, призводить до зменшення кількості ендотеліальних клітин або їх дегенерації та скорочення кількості гладком’язових клітин у стінці аневризми. Автори дійшли висновку, що причиною формування останніх може бути втрата здатності стінки судини до ремоделювання у зв’язку зі зниженням експресії генів, що кодують медіатори РААС.

У 10% випадків САК розвивається в результаті неаневризматичних крововиливів, зокрема розшарування артерій. У 5% хворих виявляються рідкісні причини САК: церебральні або спінальні АВМ, мішкуваті аневризми спінальних артерій, травми, мікотичні аневризми, міксоми серця, зловживання кокаїном, серповидно-клітинна анемія, антикоагулянтна терапія та ін. У 7–15% випадків причина САК залишається невстановленою. В осіб літнього віку основною причиною САК є АГ, при якій формуються мікроаневризми судин.

До безпосередніх провокуючих факторів при САК належать: різке підвищення артеріального тиску і ВЧТ при різкому фізичному напруженні (під час підйому важких предметів, дефекації, кашлю, статевого акту), при сильних негативних емоціях, а також погіршення венозного відтоку під час нічного сну у хворих з різко вираженим атеросклеротичним ураженням судин головного мозку.

Кров, що вилилася в субарахноїдальний простір, викликає асептичну запальну реакцію судинної мозкової оболонки, набряк, судинний спазм та ішемію головного мозку. Ангіоспазм є одним із найтяжчих і найчастіших ускладнень САК при розриві аневризми головного мозку і сприяє його вторинному ішемічному пошкодженню. Ангіоспазм розвивається при розривах аневризм і практично не спостерігається при розривах АВМ і САК іншої етіології. Виражений і тривалий ангіоспазм викликає різке підвищення судинного опору і формування “відстрочених” інфарктів мозку. За різними даними, частота судинного спазму в 1-шу добу становить 2–7%, на 5-ту добу — 31%, до 17-ї доби — 90,6%. Звуження артерій починається на 3–4-ту добу від початку захворювання, максимально виражене на 7–14-й день, потім воно регресує.

Повторні кровотечі, зумовлені лізисом згустку крові, що прикриває місце розриву судини, розвиваються у 17–26% хворих з САК внаслідок розриву аневризм, у 5% — при АВМ і виключно рідко — при САК іншої етіології. У 4% спостережень вони виникають протягом першої доби, протягом наступних 4 тижнів їх частота стає стабільною — по 1–2% на день. Ще одним ускладненням САК є гідроцефалія, яка розвивається у 25–27% хворих і зумовлена оклюзією лікворовивідних шляхів і порушенням резорбції ліквору.

Клінічна симптоматика

Клінічні прояви при САК залежать від масивності та локалізації крововиливу. Залежно від поширення крові виділяють: субарахноїдальні, субарахноїдально-паренхіматозні, субарахноїдально-вентрикулярні і субарахноїдально-паренхіматозно-вентрикулярні крововиливи.

Кардинальним симптомом є гострий розвиток інтенсивного болю голови, іноді на тлі або після фізичного та емоційного напруження. Зрідка цефальгія може проявлятися в легкій формі, тривати менше 2 годин, змінюючись системним запамороченням. У результаті розшарування артерії можливий розвиток двофазного болю голови: сильний біль у потиличній ділянці, що поширюється від задньої поверхні шиї (початок розшарування), через кілька годин або днів змінюється на сильний біль дифузного характеру. Раптовий біль у нижній ділянці шиї або між лопатками вказує на спінальний САК, особливо якщо він іррадіює в надпліччя або руки.

Порушення свідомості виникають приблизно у 50% хворих, частіше при розривах аневризм. Біль голови може з’являтися до розвитку втрати свідомості і завжди персистує після його відновлення. У гострому періоді САК у 45% хворих відзначається психомоторне збудження, нерідко досить виражене.

Епілептичні напади розвиваються у 10% хворих з аневризматичним САК. Найчастіше вони виникають у перші дні після крововиливу, але в 1/3 хворих з’являються через 6 місяців і ще в 1/3 — через 1 рік і більше. Нападів при неаневризматичному САК зазвичай немає, але вони можливі при розшаруванні артерій або наявності АВМ.

Менінгеальний синдром — один із головних клінічних проявів САК.

Вегетативні порушення в клініці САК зумовлені подразненням кров’ю гіпоталамічної ділянки і спазмами її артерій. У більшості хворих на 1–2-й день підвищується температура тіла, відзначається зміна пульсу (бради- або тахікардія), іноді рефлекторно зростає АТ. У гострій стадії САК з’являються зміни на ЕКГ (порушення внутрішньосерцевої провідності, ознаки підвищеного навантаження на праві відділи серця, негативний інтервал ST та ін.), які можуть симулювати інфаркт міокарда.

У гострій фазі аневризматичного САК вогнищеві неврологічні симптоми зазвичай відсутні, проте вони можуть виникати, що в деяких випадках допомагає встановити причину геморагії і локалізацію аневризми. Геміпарез на ранніх стадіях захворювання може бути зумовлений великим згустком крові в субарахноїдальному просторі сільвієвої борозни при розривах аневризм СМА, при цьому можливі також гемігіпестезія, афазія (при ураженні домінантної півкулі), гомонімна геміанопсія.

Пошкодження окорухового нерва (птоз, мідріаз) виникають при аневризмах ВСА у місця відходження ЗСА; рідше — при аневризмах основної (OA) або верхньої мозочкової артерії (ВМА); устя верхньої хоріоїдальної артерії; пошкодження відвідного нерва (частіше двостороннє) відзначається при підвищенні лікворного тиску. Мозочкова атаксія, а також альтернуючий синдром Валленберга можливі при розшаруванні хребетної артерії. При аневризмі ВСА в гирлі очної артерії біль голови може локалізуватися в параорбітальній ділянці й гомолатерально, супроводжуватися зниженням гостроти зору та (або) випаданням полів зору.

Характерні симптоми розриву аневризми передньої сполучної артерії (ПСА) — психічні зміни у вигляді емоційної лабільності, психомоторного збудження, зниження інтелекту, порушень пам’яті за типом конфабуляторно-амнестичного синдрому Корсакова; можливий розвиток нижнього парапарезу, акінетичного мутизму; часто спостерігаються електролітні порушення і нецукровий діабет, що визначається ураженням прилеглих анатомічних утворів, включаючи гіпоталамус.

При аневризмах верхнього сегмента OA виявляються одно- або двостороннє ураження окорухового нерва, симптом Паріно, вертикальний або ротаторний ністагм, офтальмоплегія; до ознак розриву аневризми проксимального сегмента артерії належать дисфагія, дизартрія, порушення або втрата вібраційної, температурної і больової чутливості, дизестезія в ногах, при масивному крововиливі розвивається кома з порушенням дихання.

Поява вогнищевої неврологічної симптоматики на 2–3-му тижні захворювання пов’язана, як правило, з вторинної ішемією внаслідок судинного спазму, при цьому клінічна картина визначається басейном спазмованої артерії, ступенем її звуження і особливостями колатерального кровообігу. Ішемія мозку збільшує ризик розвитку летального наслідку після САК у 2–3 рази і знижує частоту добрих результатів більш ніж на 1/3.

Для оцінки тяжкості стану хворих з САК використовують класифікацію Ганта-Гесса:

Ступінь тяжкості Критерії
I Безсимптомний перебіг, можливий слабовиражений біль голови або ригідність м’язів потилиці
II Біль голови помірний або слабовиражений. Менінгеальний синдром виражений. Вогнищева симптоматика відсутня, за винятком можливого ураження окорухових нервів
III Менінгеальний синдром виражений. Приглушення. Вогнищева симптоматика помірно виражена
IV Менінгеальний синдром виражений. Сопор. Вогнищева симптоматика виражена. Є ознаки порушення вітальних функцій
V Кома різної глибини. Акінетичний мутизм

Примітка. Якщо захворювання перебігає на фоні АГ, діабету, тяжкого атеросклерозу, хронічного захворювання легенів або супроводжується тяжким, підтвердженим при ангіографії церебральним артеріальним спазмом, тяжкість стану оцінюється на ступінь вище.

Результати ангіографічних досліджень засвідчили, що при тяжкості стану I ступеня ангіоспазм виявляється в 11,1% випадків, II ступеня — у 39%, III ступеня — у 59,3%, IV ступеня — в 33% і V ступеня — у 28,6%. За даними К. Sano, в 60% спостережень вогнищева неврологічна симптоматика відповідає поширеності та вираженості ангіоспазму, тоді як у 40% випадків має значення тільки його вираженість.

Частота розвитку ангіоспазму значно зростає при базальному САК, особливо при його поширенні на міжпівкульну щілину, сільвієву борозну, оперізувальні й міжніжкові цистерни. Дослідження Т. Koike і співавт. засвідчило, що при дифузному поширенні крововиливу з помірним або масивним насиченням базальних цистерн, особливо навколо ніжок мозку, у 80% хворих при ангіографічному дослідженні виявлявся дифузний ангіоспазм. Приблизно у 50% з них розвинулися вторинні ішемічні ураження мозку. У групі хворих, у яких САК не визначався при комп’ютерній томографії (КТ), дифузний спазм розвивався менш ніж у 30% випадків. Проводячи КТ-дослідження в динаміці, автори засвідчили, що найчастіше вогнища ішемічного розм’якшення виявлялися на 5-ту або 15–20-ту добу після розриву церебральної аневризми.

Таким чином, масивне САК з тампонадою цистерн основи мозку зумовлює розвиток ангіоспазму та ішемічних ускладнень.

У клінічній практиці для кількісної оцінки порушень свідомості широко використовується шкала коми Глазго; ступінь тяжкості стану за класифікацією Ганта-Гесса сумірна з її показниками: I ступінь відповідає 15 балам за шкалою Глазго, II–III ступінь — 14–13 балам, IV ступінь — 12–7 і V ступінь — 6–3 балам.

Майже в кожного 3-го хворого спостерігаються атипові варіанти САК: мігренеподібний (6%), псевдозапальний (6%), псевдогіпертонічний (2%), псевдорадикулярний (2%), псевдопсихотичний (2%).

Прогноз

Результат САК залежить від причини його розвитку, тяжкості стану хворого і ступеня порушення свідомості у дебюті захворювання, а також від ускладнень (набряк мозку, вторинні запальні процеси в мозкових оболонках, ангіоспазм, повторні геморагії та ін.) і супутніх захворювань. При відсутності ускладнень у хворих, які перенесли САК, неврологічних проявів не відзначається. Водночас, за даними проведених у 68 нейрохірургічних центрах 16 країн досліджень (обстежено 3446 хворих з розривом аневризми церебральних судин), у 33,5% пацієнтів реєструється ангіоспазм, що призводить до прогредієнтності наростання неврологічної симптоматики з формуванням резидуального дефекту і в 15–17% зумовлює летальний наслідок.

Повторні САК в 80% випадків призводять до загибелі хворого внаслідок масивного внутрішньошлуночкового або паренхіматозного крововиливу, що ускладнюється ГОГ або церебральним ангіоспазмом із розвитком вторинного ішемічного ураження головного мозку.

РІДКІСНІ ФОРМИ КРОВОВИЛИВІВ

До рідкісних форм внутрішньочерепних крововиливів зараховують внутрішньошлуночкові крововиливи і субдуральні гематоми.

Внутрішньошлуночкові крововиливи можуть спостерігатися при всіх формах внутрішньочерепних крововиливів, однак частіше виникають при розривах аневризм, переважно ПСА з проривом крові через термінальну пластинку і заповненням III і бічного шлуночків. При розриві аневризми задньої нижньої мозочкової артерії (ЗНМА) кров’ю заповнюються IV і III шлуночки, передача тиску через дно IV шлуночка може викликати гостре порушення функцій моста і довгастого мозку. Масивні внутрішньошлуночкові крововиливи розвиваються гостро, супроводжуються вираженими порушеннями свідомості, характеризуються тяжким перебігом і швидким летальним наслідком.

Субдуральні гематоми виникають часто разом із САК, але можуть бути і єдиним проявом розриву аневризми. Субдуральне скупчення крові визначається переважно на конвекситальній поверхні мозку, рідко — в міжпівкульній борозні. Розрізнення із травматичною субдуральною гематомою полягає у поєднанні з САК односторонньої локалізації.

Описані форми трапляються рідко, поєднуються з іншими варіантами ВК і, як правило, діагностуються не на підставі клінічної картини, а при використанні додаткових методів дослідження (КТ або магнітно-резонансної томографії — МРТ).

ВИСНОВОК

Головним у практиці невролога є своєчасна діагностика ГІ, максимально швидке виключення патології, що піддається хірургічному лікуванню, і правильна консервативна терапія, спрямована на полегшення стану хворого і запобігання можливим ускладненням. Знання патофізіології та клінічної картини захворювання можуть сприяти виконанню такого завдання.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Alway D, Cole JW. Stroke Essentials for Primary Care: A Practical Guide. — Humana Press, 2009. — 216 p.
  2. Bederson JB. Subarachnoid Hemorrhage: Pathphysiology and Management. — Thieme/AANS, 1996. — 283 p.
  3. Caceres JA, Goldstein JN. Intracranial hemorrhage. Emerg Med Clin North Am. 2012 Aug;30(3):771-94.
  4. Caplan L. Caplan’s Stroke: A Clinical Approach. — Saunders, 2009. — 688 p.
  5. Carhuapoma JR, Mayer SA, Hanley DF. Intracerebral Hemorrhage. — Cambridge University Press, 2009. — 276 p.
  6. Chang TR, Naval NS, Carhuapoma JR. Controversies in neurosciences critical care. Anesthesiol Clin. 2012 Jun;30(2):369-83.
  7. Dreier JP, Drenckhahn C, Woitzik J, Major S, Offenhauser N, Weber-Carstens S, Wolf S, Strong AJ, Vajkoczy P, Hartings JA; COSBID Study Group. Spreading ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 2013;115:125-9.
  8. Ikram MA, Wieberdink RG, Koudstaal PJ. International epidemiology of intracerebral hemorrhage. Curr Atheroscler Rep. 2012 Aug;14(4):300-6.
  9. Keep RF, Hua Y, Xi G. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets. Lancet Neurol. 2012 Aug;11(8):720-31.
  10. Ko SB, Choi HA, Lee K. Clinical syndromes and management of intracerebral hemorrhage. Curr Atheroscler Rep. 2012 Aug;14(4):307-13.
  11. Krafft PR, Bailey EL, Lekic T, Rolland WB, Altay O, Tang J, Wardlaw JM, Zhang JH, Sudlow CL. Etiology of stroke and choice of models. Int J Stroke. 2012 Jul;7(5):398-406.
  12. Manno EM. Update on intracerebral hemorrhage. Continuum (Minneap Minn). 2012 Jun;18(3):598-610.
  13. Meretoja A, Strbian D, Putaala J, Curtze S, Haapaniemi E, Mustanoja S, Sairanen T, Satopää J, Silvennoinen H, Niemelä M, Kaste M, Tatlisumak T. SMASH-U: a proposal for etiologic classification of intracerebral hemorrhage. Stroke. 2012 Oct;43(10):2592-7.
  14. Mittal MK, Rabinstein AA. Anticoagulation-related intracranial hemorrhages. Curr Atheroscler Rep. 2012 Aug;14(4):351-9.
  15. Provencio JJ. Inflammation in subarachnoid hemorrhage and delayed deterioration associated with vasospasm: a review. Acta Neurochir Suppl. 2013;115:233-8.
  16. Rowland MJ, Hadjipavlou G, Kelly M, Westbrook J, Pattinson KT. Delayed cerebral ischaemia after subarachnoid haemorrhage: looking beyond vasospasm. Br J Anaesth. 2012 Sep;109(3):315-29.
  17. Sasaki T, Kikkawa Y. Proposed mechanism of cerebral vasospasm: our hypothesis and current topics. Acta Neurochir Suppl. 2013;115:53-6.
  18. Thanvi BR, Sprigg N, Munshi SK. Advances in spontaneous intracerebral haemorrhage. Int J Clin Pract. 2012 Jun;66(6):556-64.
  19. Wang QT, Tuhrim S. Etiologies of intracerebral hematomas. Curr Atheroscler Rep. 2012 Aug;14(4):314-21.