В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Профилактика индуцированной химиотерапией фебрильной нейтропении посредством использования гранулоцит-колониестимулирующих факторов: где мы находимся в настоящее время?

Сокращенное изложение

M. Aapro, J. Crawford, D. Kamioner
Support Care Cancer (2010) 18:529–541

Введение

Нейтропения является серьезным токсическим эффектом миелосупрессивной химиотерапии (ХТ), заставляющим ограничивать дозы препаратов и повышающим склонность пациентов к развитию серьезных инфекций. Фебрильная нейтропения (ФН), которая обычно определяется как лихорадка (оральная температура при однократном измерении ≥38,3°C либо ≥38,0°C на протяжении >1 часа) при наличии нейтропении 3/4 степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] <1,0 или <0,5×10⁹/л), ассоциируется с существенной заболеваемостью, эскалацией расходов и риском смертности. Тяжелая нейтропения и эпизоды ФН также являются основными факторами, заставляющими отсрочивать назначение доз химиотерапевтических препаратов и снижать дозы, и было показано, что это ухудшает показатели выживания в различных клинических ситуациях.

Профилактика посредством назначения рекомбинантных гранулоцит-колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) снижает тяжесть и продолжительность индуцированной химиотерапией нейтропении и, как следствие, риск развития ФН, и такая профилактика играет все более широкую роль при проведении миелосупрессивной химиотерапии.

Цель этой статьи — сделать обзор недавних достижений, касающихся использования Г-КСФ в такой ситуации.

Кто должен получать Г-КСФ?

В настоящее время официальные американские и европейские рекомендации согласуются в том, что первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ должна применяться тогда, когда общий риск развития ФН вследствие применяемой схемы химиотерапевтических препаратов и факторов самого пациента превышает 20%. До 2006 года первичная профилактика посредством назначения Г-КСФ рекомендовалась для схем химиотерапии, которые ассоциировались с относительно высоким риском развития ФН 40%. Однако данные свидетельствовали о том, что клиническая польза от такой профилактики была получена при намного более низких порогах риска и также была осознана важность факторов риска индивидуального пациента.

Схемы лечения, при которых общий риск развития ФН превышает 20%, включают схемы антрациклин/таксан, которые используются для лечения рака молочной железы, такие схемы как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (CHOP), которые используются для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ), и схема доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил (DCF/TPF), которая используется для лечения рака желудка и рака головы и шеи.

Производные талидомида с иммуномодулирующими свойствами, такие как леналидомид, продемонстрировали свою перспективность при лечении миеломы. Имеются данные о том, что эти препараты индуцируют нейтропению посредством транзиторного блокирования созревания гранулоцитов, а не через токсическое влияние на стволовые клетки, поэтому высказано предположение о том, что этот эффект можно предотвратить посредством назначения Г-КСФ.

При использовании схем, ассоциирующихся с 10–20% риском развития ФН, определяя необходимость назначения Г-КСФ также нужно принимать во внимание индивидуальные факторы пациента (рис. 1). Факторами риска развития ФН являются пожилой возраст пациентов, поздняя стадия заболевания и возникновение ФН при первом либо предыдущих циклах химиотерапии. Другие факторы, которые могут повышать риск, включают наличие коморбидных состояний и плохое общее состояние пациента либо недостаточное питание. Поскольку возраст >65 лет стабильно ассоциируется с повышенным риском развития ФН, профилактика посредством назначения Г-КСФ должна рассматриваться у всех пожилых пациентов, получающих миелотоксическую химиотерапию.

Ранее распространенной практикой было снижать дозы химиотерапевтических препаратов вместо назначения Г-КСФ пациентам из группы риска, но применение такой стратегии ассоциируется с получением субоптимальных результатов. На принятие решения о назначении Г-КСФ должна оказывать влияние цель терапии (а именно, химиотерапия назначается с целью излечения или пролонгирования выживания в противовес паллиативному лечению). Если снижение интенсивности доз или их плотности при химиотерапии ассоциируется с плохим прогнозом, либо плотнодозовые или дозоинтенсивные схемы химиотерапии оказывают положительный эффект на выживаемость, должна использоваться профилактика посредством использования Г-КСФ. Если же назначение химиотерапии преследует паллиативную цель, нужно применять менее миелосупрессивные схемы химиотерапии либо модифицировать дозу/режим назначения препаратов.

Г-КСФ для поддержки циклов химиотерапии: новые данные

Схемы антрациклин/таксан, особенно схемы, содержащие доксорубицин, стали стандартом лечения пациенток с раком молочной железы. Схема доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC) является комбинированной схемой, для которой была продемонстрирована высокая эффективность при адъювантном лечении и которая позволяет снизить риск смерти на 30% по сравнению со схемой фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC). Хотя схема ТAC ассоциируется с относительно высоким риском развития ФН (>20%) и других токсических эффектов, проведение химиотерапии этой схемой возможно при эффективной поддержке фактором роста. Кроме снижения риска развития ФН профилактика посредством применения Г-КСФ также позволяет ослабить у реципиентов схемы TAC негематологические токсические эффекты, такие как астения/анорексия, стоматит/мукозит и диарея. В настоящее время не известно, является ли это прямым защитным эффектом или связано со сниженным высвобождением цитокинов как результат снижения риска инфекции.

Пожилые пациенты часто не рассматривались как кандидаты для проведения полнодозовой агрессивной химиотерапии, но увеличивается количество доказательств, демонстрирующих, что при адекватной поддержке Г-КСФ в этой популяции возможно проведение миелосупрессивной химиотерапии, включая (нео)адъювантные схемы, содержащие таксан и плотнодозовую схему CHOP (обсуждается далее).

Недавно полученные проспективные данные из большого исследования подтвердили уже имевшиеся наблюдения о том, что ФН чаще всего возникает при первом цикле химиотерапии, и это подчеркивает необходимость назначать Г-КСФ соответствующим пациентам с первого цикла. Было продемонстрировано, что профилактическое применение Г-КСФ (пегфилграстим) с первого цикла ХТ снижает частоту развития ФН приблизительно на 60% по сравнению с реактивным использованием Г-КСФ (инициировалось после первого цикла на усмотрение врача) у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет; n=852), получавших схемы миелосупрессивной ХТ умеренной или средней интенсивности по поводу солидных опухолей (рак легкого, молочной железы либо яичников) или НХЛ. Среди пациентов с солидными опухолями ФН развилась у 10% (95% ДИ 7–14%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 4% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,001). Среди пациентов с НХЛ фебрильная нейтропения развилась у 37% (95% ДИ 26–49%) пациентов из группы реактивного использования Г-КСФ по сравнению с 15% (95% ДИ 8–25%) пациентов из группы первичной профилактики пегфилграстимом (р=0,004).

Рис. 1. Алгоритм определения того, показана ли профилактика гранулоцит-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) у пациентов, которые получают химиотерапию.

Разработка моделей риска

Несколько групп исследователей разрабатывали предиктивные модели, чтобы идентифицировать пациентов, имеющих повышенный риск развития тяжелой миелосупрессии и/или ФН на протяжении ХТ по поводу рака молочной железы, НХЛ либо различных других типов рака. Модели базируются на традиционных факторах риска, таких как возраст, пол, вес тела и общее состояние, а также тип заболевания и его стадия, показатели гематологических/клинических анализов, особенности ХТ, использовался ли Г-КСФ и наличие в прошлом эпизодов ФН (таблица 1).

Таблица 1. Модели оценки риска развития фебрильной нейтропении (ФН) или тяжелой гемотоксичности у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию

CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; ГГТ — гамма глютамилтрансфераза, ЛДГ — лактат дегидрогеназа, НХЛ — неходжкинская лимфома

^аАбсолютное число нейтрофилов <1,5 × 10⁹ клеток/л, ФН или нейтропения с задокументированной инфекцией

Jenkins и соавт. продемонстрировали, что пациенток, получающих адъювантное лечение 5-фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (схема FEC) по поводу рака молочной железы, можно разделить на пять групп риска, при этом риск нейтропенических событий колебался от 18% до 52%, риск получения субоптимальной (<85%) интенсивности химиотерапевтических доз от 9% до 36% и риск развития ФН от 4% до 21%; при этом авторы базировались лишь на абсолютном числе нейтрофилов и лейкоцитов до назначения лечения.

Ziepert и соавт. разработали подтвержденный инструмент (доступен в интернете), позволяющий предсказать в клинической практике тяжесть гематологических токсических эффектов (лейкопения, тромбоцитопения и анемия, без специфического выделения нейтропении) у пациентов с лимфомой, получающих лечение схемами наподобие схемы CHOP. Pettengell и соавт. выявили, что разработанная ими модель имела высокую чувствительность (81%) и специфичность (80%) относительно предсказания развития ФН в первом цикле ХТ у пациентов с НХЛ, при этом позитивное и негативное предиктивное значение составило соответственно 28% и 98%.

Lyman и соавт. разработали предиктивную модель для нейтропенических событий, которую они ретроспективно подтвердили, используя данные от 4458 пациентов, получавших в условиях реальной клинической практики лечение по поводу различных типов рака. Модель продемонстрировала хорошую дискриминативную способность, позволив предсказать нейтропенические события в первом цикле ХТ у 34% пациентов высокого риска и 4% пациентов низкого риска, при этом показатели чувствительности и специфичности составили соответственно 90% и 59%. Было подтверждено, что первичная профилактика посредством использования Г-КСФ является защитным фактором, и почти две трети пациентов, которые были классифицированы как группа высокого риска, но не получили первичную профилактику Г-КСФ, впоследствии получили вторичную профилактику Г-КСФ в более поздних циклах ХТ.

После подтверждения этих моделей в проспективных исследованиях они могут стать ценным ресурсом, позволяющим целенаправленно подбирать пациентов для поддерживающего лечения Г-КСФ.

Плотнодозовое и дозоинтенсивное лечение

Считается, что укорочение временного интервала между циклами химиотерапии из общепринятого 3-недельного до 2-недельного цикла — уплотнение дозы — позволяет максимально уничтожить опухолевые клетки и свести к минимуму повторный рост этих клеток между циклами. Более того, завершение химиотерапии в пределах более короткого промежутка времени может позволить пациентам быстрее возобновить свою нормальную активность. Более ранние исследования схем антрациклин/таксан при раке молочной железы, схем, аналогичных схеме CHOP при агрессивных лимфомах, и схемы доксорубицин/циклофосфамид/этопозид (ACE) при мелкоклеточном раке легких (МКРЛ) показали, что уплотнение дозы существенно улучшает ответ на лечение и показатели выживания.

Г-КСФ занимает центральное место в парадигме плотнодозовой химиотерапии, поскольку короткий лечебный цикл из 14 дней в ином случае не позволил бы костному мозгу (недостаток времени) восстановиться между циклами. В настоящее время имеется большой объем новых доказательств эффективности Г-КСФ (филграстим или пегфилграстим) в поддержке применения плотнодозовой схемы CHOP с ритуксимабом либо без него, в полной дозе и вовремя у пациентов с НХЛ, включая пожилых людей. Например, более молодые пациенты с агрессивной НХЛ промежуточного риска смогли получить дозоинтенсивную и плотнодозовую схему CHOP (циклофосфамид 1000 мг/м², доксорубицин 70 мг/м², винкристин 2 мг и преднизон 100 мг × 5, назначали в виде шести 14-дневных циклов) при поддержке Г-КСФ (филграстим). Другой Г-КСФ (пегфилграстим) также обеспечил поддержку плотнодозовых схем химиотерапии (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, винкристин, блеомицин, прокарбазин и преднизон) в полной дозе и вовремя пациентам с ходжкинской лимфомой.

В нескольких недавних сообщениях была задокументирована эффективность пегфилграстима у пациенток с раком молочной железы при поддержке назначения плотнодозовой схемы антрациклин/таксан, включая доцетаксел, после которой применяли схему эпирубицицин/циклофосфамид (T→EC) либо в обратной последовательности (EC→T), а также схемы фторурацил, эпирубцицин, циклофосфамид→доцетаксел (FEC→Doc) либо одной лишь схемы FEC. Применение плотнодозовой схемы доксорубицин плюс циклофосфамид, после которой вводился паклитаксел (АC→T), хорошо переносилось, когда одновременно назначались пегфилграстим и дополнительная поддержка эритроцитов (дарбепоэтин альфа) у пациентов с гемоглобином ≤120 г/л, при этом наблюдалось очень небольшое число снижений доз химиотерапевтических препаратов либо эпизодов ФН (<2% пациентов).

У пациентов с МКРЛ возможным было применение плотнодозовой химиотерапевтической схемы ACE в полной дозе и вовремя при поддержке пегфилграстима.

Применение Г-КСФ также позволило изучать более высокие дозы химиотерапевтических препаратов, но в настоящее время польза от одной лишь эскалации дозы четко не доказана, и это позволяет предположить, что используемые в настоящее время дозы уже могут быть оптимальными в большинстве клинических ситуаций при условии, что удается обеспечить их безопасное назначение. Например, существенное увеличение доз циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, преднизона и этопозида (схема CHOEP) было возможным при поддержке Г-КСФ (филграстим или ленограстим) у молодых пациентов с лимфомой, но такая стратегия не увеличила клиническую пользу от лечения по сравнению со схемой CHOEP в стандартных дозах.

Влияние Г-КСФ на применение химиотерапевтических схем и показатели выживания

В недавнем большом американском обзоре (41 779 пациентов с ФН, получавших лечение в 115 медицинских центрах) были получены данные, подтверждающие высокий риск смертности, ассоциирующейся с ФН. В общем, внутригоспитальная смертность составила 9,5% и этот показатель повышался с увеличением числа коморбидных состояний: 2,6% у пациентов, не имевших серьезных коморбидных состояний, 10,3% у пациентов с одним серьезным коморбидным состоянием и >21% у пациентов с более чем одним серьезным коморбидным состоянием.

В настоящее время имеется большой объем данных, демонстрирующих, что снижение интенсивности доз химиотерапевтических препаратов вследствие отсрочивания дозы и снижения самой дозы может потенциально скомпрометировать клинические исходы (выживание) у пациентов, получающих лечение с целью излечения. Даже умеренное снижение доз может оказывать негативное влияние на показатель выживания. Например, у пациентов с НХЛ, получавших лечение схемами химиотерапии наподобие CHOP (n=210), неспособность достичь относительной интенсивности дозы (ОИД; соотношение введенной дозы и запланированной дозы химиотерапии за тот же интервал времени) >90% привело к существенному укорочению среднего показателя общего выживания (2,24 года по сравнению с 5,38 лет; р=0,002).

В европейское проспективное обсервационное исследование “The Impact of Neutropenia in Chemotherapy” включили пациенток с раком молочной железы (n=444) и пациентов с лимфомой (n=305), которые получали химиотерапию и было выявлено, что развитие ФН в первом цикле, возраст ≥65 лет и общее состояние по шкале ECOG >1 ассоциировались с низким показателем ОИД в обеих группах пациентов, при этом первичная профилактика посредством введения Г-КСФ защищала против низкого ОИД у пациентов с лимфомой. Мета-анализ десяти исследований, в которых сообщалось о достигнутом показателе ОИД, выявил, что средний показатель ОИД у пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей и лимфомы, колебался от 91,0% до 99,0% (среднее 95,1%) у пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с показателями от 71,0% до 95,0% (среднее 86,7%) у тех, которые не получали Г-КСФ.

В настоящее время появляется все больше доказательств в пользу того, что введение полноценных доз химиотерапевтических препаратов и снижение числа случаев ФН с помощью Г-КСФ может транслироваться в лучшие показатели выживания. Недавно было выполнено три мета-анализа рандомизированных исследований, в которых сравнивали профилактическое назначение Г-КСФ или гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) с плацебо или отсутствием профилактического лечения.

В мета-анализе 17 исследований сравнили первичную профилактику посредством использования Г-КСФ (филграстим, ленограстим или пегфилграстим) с плацебо или отсутствием профилактического лечения у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солидных опухолей или лимфомы. В дополнение к улучшению показателя ОИД гранулоцит-КСФ снизил риск связанной с инфекцией смертности на 45% (1,5% по сравнению с 2,8%: относительный риск [ОР] 0,55, 95% ДИ 0,33–0,90; р=0,018) и ранней смертности (от всех причин, на протяжении химиотерапии) на 40% (3,4% по сравнению с 5,7%: ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,83; р=0,002; рис. 2). Поскольку популяции пациентов в исследованиях, включенных в этот анализ, были относительно молодыми и без существенных коморбидностей, вполне возможно, что в популяциях более пожилых пациентов польза от профилактического применения Г-КСФ будет большей.

Рис. 2. Эффективность первичной профилактики с использованием гранулоцит-колоние­стиму­лирую­щих факторов (Г-КСФ; пег­фил­грастим, фил­грастим или лено­грастим) по сравнению с плацебо или отсутст­вием лечения отно­сительно преду­преж­дения феб­рильной нейтро­пении (ФН), связанной с инфекцией смертности (СвИн смертность) и ранней смерт­ности (от всех причин, на протяжении химио­терапии) у 3493 пациентов, получавших лечение по поводу солид­ных опухолей или лимфомы. Результаты мета-анализа 17 исследований.

Однако, мета-анализ 148 исследований, в которые включались разнообразные популяции взрослых пациентов и детей с онкологическими заболеваниями либо пациентов, которым выполнялась трансплантация стволовых клеток, выявил, что профилактическое применение Г-КСФ или ГМ-КСФ оказывало незначительный эффект либо вообще не оказывало эффекта на раннюю смертность (7,6% по сравнению с 8,0% пациентов) либо связанную с инфекцией смертность (3,1% по сравнению с 3,8%) по сравнению с плацебо/отсутствием лечения. Тем не менее, применение Г(М)-КСФ позволило снизить риск задокументированных инфекций (медиана частоты 38,9% по сравнению с 43,1%; соотношение частот 0,85, 95% ДИ 0,79–0,92) и микробиологически задокументированных инфекций (медиана частоты 23,5% по сравнению с 28,6%; соотношение частот 0,86, 95% ДИ 0,77-0,96). Подобным образом, недавний обзор 13 исследований из Кохрейновской базы данных, в которые включались пациенты, получающие лечение по поводу лимфомы (n=2607), не выявил какого-либо положительного эффекта Г-КСФ или ГМ-КСФ на показатель общего выживания (СР 0,97, 95% ДИ 0,87–1,09), отсутствие клинической неудачи лечения (СР 1,11, 95% ДИ 0,91–1,35), полный ответ на лечение (СР 1,03, 95% ДИ 0,95–1,10) или связанную с инфекций смертность (СР 0,93, 95% ДИ 0,51–1,71).

Причины различий между результатами, полученными в этих трех мета-анализах, не понятны, но, вероятно, они связаны с различиями в методологии индивидуальных исследований и избранными конечными точками, а также с критериями включения в эти исследования. В оба анализа, которые не смогли продемонстрировать эффект колониестимулирующих факторов на конечные точки смертности, включались исследования, в которых использовался ГМ-КСФ (сарграмостим или молграмостим), тогда как мета-анализ, который продемонстрировал положительный эффект на выживание, ограничивался исследованиями профилактического применения Г-КСФ. Полагают, что ГМ-КСФ может быть менее эффективным, чем Г-КСФ относительно снижения частоты ФН и лихорадки, и в Европе прекратили применять ГМ-КСФ. В США FDA не одобрила ГМ-КСФ как дополнение к стандартным схемам миелосупрессивной химиотерапии у пациентов с солидными опухолями и лимфомой, и указанный препарат ограниченно используется в данной клинической ситуации. Действительно, в 61 из 148 исследований, включенных в мета-анализ Sung и соавт., использовался ГМ-КСФ. В этот анализ включались пациенты, которым выполнялась трансплантация и которые получали высокодозовую химиотерапию, сценарий, отличающийся от использования колоние­стимулирующих факторов для поддержки применения стандартных доз химио­терапевтических препаратов. Кроме того, лишь анализ Kuderer и соавт. был ограничен исследованиями, в которых ежедневно непрерывно назначались колониестимулирующие факторы до возобновления числа нейтрофилов.

Тем не менее, все три мета-анализа подтвердили существенное снижение риска развития ФН у пациентов, получающих поддержку посредством профилактического применения Г-КСФ/ГМ-КСФ. Например, Kuderer и соавт. выявили, что частота развития ФН была снижена на 46% (22,4% по сравнению с 39,5%: ОР 0,54, 95% ДИ 0,43–0,67; р<0,001).

Исследовательский анализ данных, полученных в проспективном обсервационном исследовании, которое проводилось в 115 американских центрах (4458 пациентов), показал, что пегфилграстим существенно улучшал конечные точки выживаемости у пациентов с коморбидными состояниями, которые получали химиотерапию. Из этих пациентов 41% имели возраст >65 лет, 46% имели общее состояние по шкале ECOG >1 и 38% имели 4 стадию заболевания. Пациенты, получавшие первичную профилактику пегфилграстимом (n=620), имели лучший показатель выживания без прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, не получавшими профилактическое лечение, даже после выполнения коррекции по другим существенным ковариантам. Это исследование не было рандомизированным, что ограничивает значение выводов, но его результаты согласуются с результатами мета-анализа исследований профилактического применения Г-КСФ.

Имеются ли различия между Г-КСФ?

Непегилированные Г-КСФ, стандартный Г-КСФ (филграстим) и гликозилированный Г-КСФ (ленограстим) являются сравнимыми препаратами по своей эффективности. Однако увеличивается объем доказательств, позволяющих предположить, что пегфилграстим (пегилированная форма филграстима, назначается в виде одной дозы на один цикл) является более эффективным, чем филграстим. Мета-анализ пяти исследований, в которые были включены 617 пациентов, получавших лечение по поводу рака молочной железы и лимфомы, показал, что единственная доза пегфилграстима была существенно более эффективной, по сравнению с 10–14 днями назначения филграстима, относительно снижения частоты развития ФН (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,97). Данные из более масштабного мета-анализа, проведенного Kuderer и соавт., также указывают на то, что пегфилграстим был более эффективным, чем ленограстим либо филграстим, однако нужно отметить, что данные относительно пегфилграстима были получены лишь с одного исследования (рис. 3). Эти находки могут отображать непрерывную стимуляцию костного мозга пегфилграстимом на протяжении всего периода нейтропении.

Рис. 3. Эффективность различных гранулоцит-колониестимулирующих факторов в предупреждении связанной с инфекцией смертности, ранней смертности и фебрильной нейтропении у 3493 пациентов, получавших химиотерапию по поводу солидных опухолей или лимфомы. Диаграмма Фореста для данных, полученных в мета-анализе 17 рандомизированных контролированных исследований, в которых сравнивалась первичная профилактика посредством применения Г-КСФ с плацебо или отсутствием лечения.

Более того, то, каким образом филграстим назначается в условиях реальной клинической практики (и в некоторых клинических исследованиях), может компрометировать его эффективность. Препарат должен назначаться ежедневно, пока АЧН не возвратится в пределы нормального диапазона; данные из регистрационных исследований указывают на то, что для этого требуется приблизительно 9–14 инъекций на один цикл химиотерапии. Однако распространена практика, когда назначается меньшее количество доз (чем 9–14) и/или лечение начинают относительно поздно после начала химиотерапии. Несколько анализов показали, что когда препарат используется таким образом, филграстим может обеспечивать субоптимальную защиту против развития ФН. Например, в исследовании Gepartrio и соавт. оценивались четыре различных поддерживающих режима Г-КСФ в последовательных когортах пациенток (общее число пациенток 1256), получающих адъювантную химиотерапию схемой TAC по поводу рака молочной железы. ФН возникла в 18% пациенток, которые получали сокращенный курс ежедневного введения Г-КСФ (с 5 по 10 день). Однако единственная доза пегфилграстима, введенная на второй день, снизила частоту развития ФН до 7%; когда в схему профилактического лечения был инкорпорирован также ципрофлоксацин, риск развития ФН был снижен до 5%.

Рис. 4. Сравнение частоты возникновения фебрильной нейтропении и нейтропении 4 степени тяжести на одну пациентку и на цикл у пациенток, получавших химиотерапию схемой TAC по поводу раннего рака молочной железы, которая поддерживалась различными схемами первичной профилактики: ципрофлоксацин 500 мг орально два раза в день в дни 5–14 (n=253), ежедневно гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ; филграстим 5 мкг/кг в день или ленограстим 150 мкг/м² в день) в дни 5–10 (n=374), пегфилграстим (ПЕГ) 6 мг во второй день (n=303) или пегфилграстим плюс ципрофлоксацин (ПЕГ + ЦИП; n=314).
*р<0,01, **р<0,001 по сравнению с ЦИП; ^†р<0,01, ^‡р<0,001 по сравнению с ежедневным Г-КСФ.

В интегрированном анализе данных от 2282 пациенток с раком молочной железы провели сравнение первичной профилактики пегфилграстимом с современной практикой ведения нейтропении (вариант а: без Г-КСФ или вариант б: любое применение Г-КСФ, отличающееся от определенной протоколом первичной профилактики пегфилграстимом), используемых для поддержания схем химиотерапии, ассоциирующихся с умеренно высоким/высоким риском развития ФН. Наиболее распространенными схемами химиотерапии были комбинации доцетаксела или таксана с антрациклином. В группе современной практики ведения нейтропении частота использования первичной профилактики Г-КСФ была низкой: 75% этих пациенток вообще не получали с профилактической целью Г-КСФ в первом цикле. Частота развития ФН была существенно ниже в группе пегфилграстима по сравнению с группой современной практики ведения нейтропении (5% по сравнению с 29%, выполнена коррекция по возрасту, стадии заболевания и исследованию; скорректированное соотношение шансов [СШ] 0,124, 95% ДИ 0,08–0,194; р<0,0001). Субанализ, проведенный в группе пожилых пациенток (n=285, возраст ≥65 лет), показал подобные результаты: ФН развилась в 6% пациенток (95% ДИ 2–10%) из группы пегфилграстима по сравнению с 24% пациенток (95% ДИ 16–32%) из группы современной практики ведения нейтропении. Доза химиотерапевтических препаратов была снижена в 15% пациенток из группы пегфилграстима по сравнению с 29% пациенток из группы современной практики ведения нейтропении.

Ретроспективный американский обзор пациенток (n=6148), которые получали лечение в 99 онкологических центрах по поводу различных видов рака, также выявил, что ФН чаще возникала у пациентов, которые получали филграстим (6,5%), чем у тех, которые получали пегфилграстим (4,7%) [скорректированное СШ 1,41, 95% ДИ 1,02–1,96; р=0,040]. Однако, пегфилграстим назначался в пределах приблизительно 2 дней после начала химиотерапии, тогда как филграстим начинали вводить значительно позже (в среднем >7 дней и >5 дней после начала химиотерапии соответственно в первом и последующих циклах). Из этого можно предположить, что филграстим использовался реактивно, а не проактивно. В подобном анализе выявили, что у пациентов, получающих в условиях реальной клинической практики различные схемы химиотерапии (в общем 15 763 цикла), риск госпитализации был приблизительно на 30% ниже при поддержке пегфилграстимом, чем при ежедневном введении Г-КСФ.

В настоящее время разрабатываются альтернативные версии многих инновационных биофармацевтических препаратов, включая Г-КСФ. Эти “биоподобные препараты” не могут быть идентичны соответствующим оригинальным продуктам вследствие различных источников протеинов и сложностей в выполнении репликации комплексных процессов производства препарата. Хотя биоподобные препараты могут стоить меньше, вполне возможно, что небольшие отличия в биохимических и биофизических характеристиках могут транслироваться в отличия в эффективности и в иммуногенном потенциале.

Проблемы, касающиеся переносимости

Боль в костях

Боль в костях или мышечно-скелетная боль является характерным побочным эффектом, ассоциирующимся с лечением Г-КСФ. Боль обычно легкая или средней выраженности и ее можно устранить с помощью стандартных анальгетиков. В большом мета-анализе было выявлено, что о боли в костях или мышечно-скелетной боли сообщали приблизительно 20% пациентов, которые получали Г-КСФ, по сравнению с приблизительно 10% субъектов из группы контроля (ОР 4,023, 95% ДИ 2,156–7,52; р<0,0001). Артральгия также является побочным эффектом химиотерапии таксаном, который часто назначается при поддержке Г-КСФ. В другом большом анализе было выявлено, что филграстим и пегфилграстим ассоциировались с подобными показателями частоты боли в костях (ОР 0,95, 95% ДИ 0,76–1,19). Хотя сообщалось о том, что назначение более низких, чем рекомендованные доз Г-КСФ (пегфилграстим) позволяло снизить боль в костях, такая стратегия очевидно сопровождается риском достижения субоптимальной защиты против развития ФН и до сих пор еще не известно, связана ли боль в костях с дозой препарата.

Другие краткосрочные побочные эффекты

После получения Г-КСФ в определенной пропорции пациентов может возникать лейкоцитоз (число лейкоцитов >100×10⁹/л). После восстановления АЧН клиренс пегфилграстима увеличивается, что приводит к быстрому снижению его концентраций в сыворотке. В результате этого реже наблюдается чрезмерное увеличение АЧН по сравнению с ежедневным назначением филграстима. К 12-му дню концентрации пегфилграстима являются ничтожными, поэтому маловероятно, что этот препарат будет чрезмерно стимулировать продукцию нейтрофилов.

Вторичные злокачественные заболевания

На основании ретроспективных данных было высказано предположение о том, что использование Г-КСФ/ГМ-КСФ может приводить к небольшому увеличению риска вторичных злокачественных заболеваний. У пациенток, получавших адъювантную химиотерапию по поводу рака молочной железы, острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром (ОМЛ/МДС) возникали в 1,77% тех, кто получал Г-КСФ или ГМ-КСФ (n=906) по сравнению с 1,04% пациенток, которые не получали эти препараты (n=4604; СР 2,14, 95% ДИ 1,12–4,08). Однако, как признают исследователи, антрациклины и циклофосфамид могут повышать риск вторичных злокачественных заболеваний в дозозависимой манере; назначение Г-КСФ может позволить вводить более высокие дозы химиотерапевтических препаратов, таким образом оказывая конфаундинг-эффект на анализ. Более того, данные из других исследований, включая очень большое обсервационное исследование (n=64 715), не показали повышенного риска вторичных ОМЛ/МДС при использовании Г-КСФ.

В недавнем мета-анализе было выявлено, что хотя более интенсивная химиотерапия при поддержке Г-КСФ незначительно повысила риск вторичных злокачественных заболеваний по сравнению со стандартной химиотерапией без поддержки Г-КСФ, этот эффект был более чем нивелирован положительными эффектами на показатели выживания. Таким образом, общее соотношение риск/польза продолжает свидетельствовать в пользу использования Г-КСФ, поскольку такая поддержка облегчает введение химиотерапевтических препаратов и предупреждает развитие угрожающей жизни ФН.

Клиническое значение новых данных

Рекомендации, опубликованные с 2006 года и до настоящего времени, расширили диапазон применения Г-КСФ, и эти препараты широко используются для поддержки курсов химиотерапии. В настоящее время имеется большой объем доказательств в пользу эффективности пегфилграстима, а также филграстима как препаратов поддержки плотнодозовых курсов химиотерапии, облегчающих своевременное введение полной дозы химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что недавно полученные данные обеспечили дополнительное доказательство (хотя и непрямое) того, что соответствующая первичная профилактика посредством применения Г-КСФ может потенциально оказывать положительный эффект на показатели выживания у пациентов, получающих химиотерапию с целью излечения.

Риск развития ФН должен оцениваться в каждого индивидуального пациента, при этом в расчет должна приниматься схема химиотерапии, факторы, связанные с пациентом и заболеванием, а также цель лечения. В настоящее время доступными становятся предиктивные инструменты, помогающие клиницистам идентифицировать пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от профилактического назначения Г-КСФ, и эти инструменты позволят более эффективно нацеливаться на пациентов высокого риска.

В нескольких исследованиях были идентифицированы существенные расходы, к которым приводит ФН у пациентов, получающих химиотерапию. В анализе, в который включили более 40 000 пациентов в США, выявили, что в среднем один эпизод ФН ассоциировался с медианой пребывания в госпитале 6 дней, и медиана стоимости такого лечения составляла 8376 долларов, при этом 35% пациентов были госпитализированы на протяжении по крайней мере 10 дней. Меньшие исследования, выполненные в различных странах Западной Европы, обеспечили информацию о средней стоимости связанной с ФН госпитализации, и она колебалась от 2619 евро в Испании до 4931 евро во Франции. Все эти находки подчеркивают необходимость имплементировать официальные рекомендации по предупреждению развития ФН. Несколько экономических анализов указывают на то, что стоимость Г-КСФ может по крайней мере частично компенсироваться через снижение частоты эпизодов ФН и ассоциирующихся с этим осложнением расходов.

Важно, чтобы Г-КСФ использовались в соответствии с рекомендациями, чтобы получить от этих препаратов максимальную пользу. В условиях реальной клинической практики пациенты часто получают укороченные курсы лечения с ежедневным введением Г-КСФ, а это может вести к снижению уровня защиты от ФН. Использование одной дозы пегфилграстима на цикл в соответствующих пациентов обеспечивает адекватную поддержку химиотерапии, и это более удобная и потенциально более эффективная стратегия, помогающая возобновить уровень нейтрофилов.

Необходимо провести проспективные исследования, чтобы подтвердить важность применения полнодозовых стандартных схем химиотерапии при разных типах опухолей при поддержке Г-КСФ там, где это необходимо. Это позволит лучше оценить влияние как дозы химиотерапевтических препаратов, так и поддерживающего лечения Г-КСФ на улучшение клинических исходов у пациентов с онкологическими заболеваниями. В эти исследования также нужно инкорпорировать проспективную оценку стратификации риска развития нейтропении и ее осложнений, чтобы в перспективе можно было оптимизировать как применение химиотерапии, так и ее поддержку посредством использования Г-КСФ наиболее эффективно в плане расходования ресурсов.