В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Применение гранулоцитколониестимулирующих факторов для профилактики фебрильной нейтропении, возникающей после химиотерапии: систематический обзор и мета-анализ

Сокращенное изложение

K. L. Cooper, J. Madan, S. Whyte et al.
Cooper et al. BMC Cancer 2011, 11:404

mini ad

ВВЕДЕНИЕ

Нейтропения является серьезным токсическим эффектом многих схем химиотерапии, вынуждающим снижать дозы химиотерапевтических препаратов. Нейтропения 3 и 4 степени тяжести определяется, соответственно, как абсолютное число нейтрофилов <1,0×109/л и <0,5×109/л. Фебрильная нейтропения (ФН) определяется как нейтропения с наличием лихорадки, которая как правило указывает на наличие инфекции, и это осложнение ассоциируется с существенными показателями заболеваемости, смертности и расходованием финансовых ресурсов. Непосредственный риск смертности, ассоциирующейся с ФН, был оценен как 9,5% (95% доверительный интервал [ДИ]: 9,2%, 9,8%) в исследовании, в которое включили 41 779 пациентов с раком, госпитализированных по поводу ФН. Лечение ФН часто требует продолжительной госпитализации, что ассоциируется с расходованием ресурсов и негативными эффектами на качество жизни. В дополнение к этому было продемонстрировано, что эпизод ФН увеличивает риск снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсрочивания их введения. Незапланированное снижение доз химиотерапевтических препаратов может увеличить смертность от рака в долгосрочной перспективе; в ретроспективном анализе пациенток с раком молочной железы (наблюдение в динамике 30 лет) показатель выживания составил 40% (95% ДИ: 26%, 55%) среди пациенток, которые получили по крайней мере 85% от запланированной дозы химиотерапевтических препаратов, однако этот показатель составил лишь 21% (95% ДИ: 14%, 26%) среди пациенток, которые получили менее чем 85% дозы.

Рекомбинантные человеческие гранулоцит-колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) стимулируют продукцию зрелых, функциональных нейтрофилов. Было продемонстрировано, что Г-КСФ снижают частоту развития ФН, когда они используются с целью профилактики после проведения химиотерапии. В настоящее время часто используются три Г-КСФ: филграстим, пегфилграстим и ленограстим. Филграстим и ленограстим назначаются в виде серий ежедневных инъекций; клинические исследования указывают на то, что в среднем необходимо выполнить 11 инъекций на один цикл химиотерапии, чтобы добиться восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до показателей, находящихся в пределах нормального диапазона. Пегфилграстим назначается в виде единственной инъекции на один цикл химиотерапии. Г-КСФ могут назначаться в виде первичной профилактики (в каждом цикле химиотерапии, начиная с первого цикла), либо в виде вторичной профилактики (во всех оставшихся циклах после возникновения нейтропенического события, такого как ФН или пролонгированная тяжелая нейтропения). Общий риск развития ФН зависит от схемы химиотерапии, а также от индивидуальных факторов риска пациента, таких как возраст, общее состояние и стадия заболевания. В рекомендациях EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), ASCO (American Society of Clinical Oncology) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network) предлагают профилактически использовать Г-КСФ в тех случаях, когда риск развития ФН, ассоциирующейся со схемой химиотерапии, превышает или равняется 20%, и профилактика может также рассматриваться, если риск составляет 10–20%, особенно при наличии у пациента дополнительных факторов риска.

В этой статье представлен систематический обзор и мета-анализ эффектов первичной профилактики посредством использования Г-КСФ (пегфилграстим, филграстим или ленограстим) на частоту развития ФН. Эффект каждого Г-КСФ оценивается в сравнении с отсутствием профилактического применения Г-КСФ, а также в сравнении с другими Г-КСФ.

МЕТОДЫ

Стратегия поиска

Нами был выполнен систематический поиск с целью идентификации рандомизированных контролированных исследований (РКИ) пегфилграстима, филграстима или ленограстима, в которых Г-КСФ сравнивались с отсутствием профилактического применения Г-КСФ, а также друг с другом относительно снижения частоты развития ФН, возникающей после химиотерапии. В предыдущем систематическом обзоре (Kuderer и соавт.) был представлен мета-анализ частоты развития ФН, в который включались РКИ первичной профилактики посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, тогда как в систематическом обзоре Pinto и соавт. был представлен мета-анализ РКИ первичной профилактики посредством использования пегфилграстима по сравнению с филграстимом. Поиск литературы при подготовке этих предыдущих обзоров проводился на протяжении 2006 года. Поэтому мы выполнили поиск в базах данных с 2006 года и до настоящего времени, тогда как исследования, опубликованные до 2006 года, мы идентифицировали из этих двух предыдущих обзоров. Наш поиск был выполнен в декабре 2009 года. Мы провели поиск в следующих базах данных: Medline, Medline in Process, EMBASE, Science Citation Index, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials, Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database и NHS Economic Evaluation Database (NHS-EED).

Критерии включения и исключения

Исследования считались подходящими для включения в анализ, если в них оценивалась первичная профилактика посредством использования Г-КСФ (пегфилграстим, филграстим или ленограстим), который назначался через 1–3 дня после завершения цикла химиотерапии, по сравнению с другим Г-КСФ или по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ. Исследования включались лишь в том случае, если в них сообщалась частота развития ФН. Для сохранения последовательности с двумя существующими систематическими обзорами мы включали в наш обзор лишь исследования взрослых пациентов с раком, у которых имелись солидные опухоли или лимфома. Исследования, в которых разрешалось применение сопутствующей антибиотикопрофилактики, включались лишь в том случае, если идентичная профилактика назначалась в обеих ветвях лечения. Исключались из анализа такие исследования: исследования Г-КСФ, применявшегося с целью лечения ФН; исследования у детей; исследования у пациентов с лейкемией, миелоидными злокачественными заболеваниями или миелодиспластическими синдромами; исследования Г-КСФ, применявшегося при мобилизации стволовых клеток в костном мозге или при трансплантации стволовых клеток периферической крови; экономические анализы; исследования, в которых применялись различные препараты, дозы или схемы химиотерапии в каждой ветви; исследования, в которых применялись различные дозы того же Г-КСФ в каждой ветви; а также исследования, опубликованные на неанглийском языке.

Показатели клинических исходов

Показатель клинического исхода, который оценивался в этом обзоре, представлял собой частоту развития ФН на протяжении всех циклов химиотерапии в пределах каждого исследования. ФН была избрана как ключевой клинический исход вследствие ее непосредственного влияния на заболеваемость, смертность и частоту госпитализации, а также вследствие того, что этот обзор выполнялся параллельно с разработкой экономической модели, в которой частота развития ФН используется как ключевой параметр.

Синтез данных

Этот мета-анализ был выполнен для того, чтобы сравнить эффективность применения Г-КСФ по сравнению с отсутствием профилактики посредством применения Г-КСФ, а также чтобы сравнить разные Г-КСФ между собой относительно снижения частоты развития ФН. Результаты для каждого сравнения были представлены как совокупный относительный риск и 95% ДИ. Хотя между исследованиями существовала клиническая и статистическая гетерогенность, имелось недостаточное количество данных по каждой популяции, чтобы позволить выполнить отдельные анализы. Поэтому для сохранения последовательности с существующими обзорами все отобранные исследования были включены в анализ и была использована модель случайных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Число и характеристики включенных исследований

Схема включения исследований в анализ представлена на рисунке 1, и включенные исследования описаны в таблице 1. Исследования, опубликованные в 2006–9 годах, были идентифицированы посредством поиска литературы, а исследования опубликованные до 2006 года, были идентифицированы из двух предыдущих обзоров. В целом, критериям включения отвечали 23 ссылки, имеющие отношение к 25 исследованиям: 5 исследований первичной профилактики пегфилграстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ (в пределах 4 ссылок); 10 исследований первичной профилактики филграстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ (в пределах 9 ссылок); 5 исследований первичной профилактики ленограстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ; и 5 исследований первичной профилактики пегфилграстимом по сравнению с первичной профилактикой филграстимом. Не было идентифицировано ни одного исследования, в котором бы сравнивался ленограстим либо с пегфилграстимом, либо с филграстимом.

img 1

Рис. 1. Схема идентификации релевантных исследований.

Таблица 1. Описание исследований первичной профилактики посредством использования Г-КСФ (по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ или по сравнению с другими Г-КСФ)
Исследование Дизайн исследования Тип рака Стадия рака Возраст пациентов Схема химиотерапии N циклов (макс.) Продолжителность циклов Ветвь 1: стратегия использ. Г-КСФb Ветвь 1: N проанализир. Ветвь 1: дни первичн. профи. Г-КСФ Ветвь 2: стратегия использ. Г-КСФb Ветвь 2: N проанализир. Ветвь 2: дни первичн. профи. Г-КСФ Определение ФН
Пегфилграстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ
a Romieu 2007 РКИ, 2 фаза, отк. Рак мол. жел. Стадия II–III, позитивные узлы Возраст ≥65. Медиана 68, диапазон 65–77 FEC-100 6 (о ФН сообщали лишь в первом цикле) 3 недели Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 30 1 Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (после ФН или нейтропении) 29 0 Лихор. + АЧН <1×109
Vogel 2005 РКИ, фаза 3, ДС Рак мол. жел. 62% – стадия IV, 38% – другие стадии Средний возраст 52, диапазон 21–88 Доцетаксел 100 мг/м2 4 3 недели Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 463 1 Первично плацебо, пегфилграсти вторично (после ФН) 465 0 Лихор. + АЧН <0,5×109
a Hecht 2009 РКИ, фаза 2 Колорект. Рак НС НС FOLFOX (49%), FOLFIRI (26%), FOIL (25%) 4 2 недели Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 4 123 1 Первично плацебо 118 0 ФН 3-4 степени тяжести (лихор. + АЧН <1×109/л)
a Balducci 2007: НХЛ РКИ, отк. НХЛ 38% – стадии I–II, 62% — стадии III–IV Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–88 CHOP или R-CHOP 6 3 недели Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 73 1 Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (на усмотрение врача) 73 0 Лихор. + АЧН <1×109
a Balducci 2007: солид опухоли РКИ, отк. Солидная опухоль (легкого, яичника, мол. железы) 31% – стадии I–II, 69% – стадии III–IV Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–88 Одна из 15 схем с незначительным или средним риском нейтропении 6 3 недели Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 343 1 Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (на усмотрение врача) 343 0 Лихор. + АЧН <1×109
Филграстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ
a del Giglio 2008 РКИ, ДС Рак мол. жел. 21% – стадия II высокого риска, 53% – стадия III, 25% – стадия IV Средний возраст 51, диапазон 25–75 Доксорубицин 60 мг/м2/доцетаксел 75 мг/м2 4 (о ФН сообщалось лишь в 1 цикле) 3 недели Филграстим первичн. (Неупоген или XM02): 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109 276 От 5 до 14 (медиана 9-10) Плацебо в 1 цикле; филграстим в последующих циклах 72 0 (цикл 1) Лихор. + АЧН <0,5 x 109
Timmer-Bonte 2005 РКИ, 3 фаза, отк. МКРЛ 69% – обширное, 31% – ограниченное Диапазон возраста 36–81 CDE 5 3 недели Филграстим первичн.: 300–450 мкг/д с 4-го дня; проф. Антибиотики 90 10 Отсут. первич. Г-КСФ; профил. Антибиот. 85 0 Лихор. + АЧН <0,5×109
Trillet-Lenoir 1993 РКИ, ДС МКРЛ 64% – обширное, 36% – ограниченное Медиана 59 CDE 6 3 недели Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д с 4-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109 65 С 9-го до 14 Плацебо первичн. 64 0 Лихор. + АЧН <1×109
Crawford 1991 РКИ, ДС МКРЛ 72% – обширное, 28% – ограниченное Диапазон возраста 31–80 CDE 6 3 недели Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д с 4-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109 95 С 9-го до 14 Плацебо первичн.; вторично Г-КСФ 104 0 Лихор. + АЧН <1×109
Doorduijn 2003 РКИ, отк. Агрессивная НХЛ Стадия II-IV Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–90 CHOP 6 до 8 3 недели Филграстим первичн.: 300 мкг/д со 2-го дня до 10-го дня 197 10 Отсутс. первичн. Г-КСФ 192 0 ФН не определялась в терминах АЧН
Osby 2003 (CHOP) РКИ, отк. Агрессивная НХЛ Стадия II–IV Возраст ≥60. Медиана 71, диапазон 60–86 CHOP 4 до 8 (большинство 8) 3 недели Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109 101 10 до 14 Отсутс. первичн. Г-КСФ 104 0 Лихор. + АЧН <0,5×109
Osby 2003 (CNOP) РКИ, отк. Агрессивная НХЛ Стадия II–IV Возраст ≥60. Медиана 71, диапазон 60–86 CNOP 4 до 8 (большинство 8) 3 недели Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109 125 10 до 14 Отсутс. первичн. Г-КСФ 125 0 Лихор. + АЧН <0,5×109
Zinzani 1997 РКИ, отк. Агрессивная НХЛ Стадия II–IV Возраст ≥60. Диапазон 60–82 VNCOP-B 8 1 неделя (отличается в альтернат. недели) Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 3-го дня; проф. Антибиотики 77 5 Отсутс. первичн. Г-КСФ; профил. антибиотики 72 0 ФН не определялась в терминах АЧН
Pettengell 1992 РКИ, отк. Агрессивная НХЛ Любая стадия Диапазон 16–71 VAPEC-B 11 1 неделя (отличается в альтернат. недели) Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109/л; проф. Антибиотики 41 12 Отсутс. первичн. Г-КСФ; профил. антибиотики 39 0 Лихор. + АЧН <1×109
Fossa 1998 РКИ, фаза 3, отк. Рак из зарод. клеток Метастатич., плохой прогноз Диапазон возр. 15–65 BEP-EP или BOP/VIP-B 6 3 недели или 10 дней Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 3-го дня до 6-го дня 129 7 до 14 Отсутс. первичн. Г-КСФ 130 0 ФН не определялась в терминах АЧН
Ленограстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ
Chevallier 1995 РКИ, ДС Рак мол. железы, воспал. Неметастатический Диапазон возраста 23–65 FEC-высокая доза 4 3 недели Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 6-го дня 61 10 Плацебо первич. 59 0 Лихор. + АЧН <1×109
Gisselbrecht 1997 РКИ, ДС Агрессивная НХЛ Любая стадия Диапазон возраста 15–55 LNH-87 (LNH-87 + рандомизация на антрациклина) 4 2 недели Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 6-го дня 82 8 Плацебо первичн. 80 0 Лихор. + АЧН <1×109
Bui 1995 РКИ, ДС Саркома мягких тканей Метастатич. или местно распространенная Диапазон возраста 21–69 MAID 6 (о ФН сообщали лишь в первом цикле) 3 недели Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 4-го до 14-го дня дня или до АЧ Лихор. + АЧН <1×109/л Н = 30×109 22 10 до 14 Плацебо первично, вторично Г-КСФ 26 0 Лихор. + АЧН <1×109
Gebbia 1994 РКИ, ДС Различные Поздняя стадия Диапазон возраста 40–75 Различн. Различн. Различн. Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д 23 ≥7 дней Плацебо первично 28 0 Лихор. + АЧН <1×109
Gebbia 1993 РКИ, ДС Различные Поздняя стадия Диапазон возраста 38–66 Различные Различные Различные Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д 43 7 до 10 Плацебо первично 43 0 Лихор. + АЧН <1×109
Пегфилграстим по сравнению с филграстимом (применявшийся на протяжении 10 или 11 дней)
Green 2003 РКИ, фаза 3, ДС Рак мол. железы 28% – стадия 2, 27% – стадия 3, 45% – стадия 4 Средний возраст 52, диапазон 30–75 Доксорубицин 60 мг/м2/доцетаксел 75 мг/м2 4 3 недели Пегфилграстим первично: 6 мг во 2 день; потом плацебо до 14 дня 77 1 Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109 75 11 (медиана) Лихор. + АЧН <0,5×109
Holmes 2002: 3 фазы РКИ, фаза 3, ДС Рак мол. железы Высокий риск, стадия II, III или IV
37% – стадия IV
Средний возраст 51 Доксорубицин 60 мг/м2/ доцетаксел 75 мг/м2 4 3 недели Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день; потом плацебо до 14 дня 149 1 Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109 147 11 (среднее) Лихор. + АЧН <0,5×109
Holmes 2002: 2 фазы РКИ, фаза 3, ДС Рак мол. железы Высокий риск, стадия II, III или IV
30% – стадия IV
Средний возраст 49 Доксорубицин 60 мг/м2/ доцетаксел 75 мг/м2 4 3 недели Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день (другие дозовые группы сюда не включены) 46 1 Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109 25 10,6;
10,2;
10,4;
11,0;
(среднее в циклах 1–4)
Лихор. + АЧН <0,5×109
Grigg 2003 РКИ, фаза 2, ДС НХЛ Любая стадия Возраст ≥60. Медиана 68, диапазон 60–82 CHOP 6 3 недели Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день (другие дозовые группы сюда не включены) 14 1 Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109 13 10 (среднее) Лихор. + АЧН <0,5×109
Vose 2003 РКИ, фаза 2, отк. НХЛ (n = 56) или ХЛ (n=4) Рецидив или рефрактерная Средний возраст 49. 85% <65 ESHAP 4 (о ФН сообщалось лишь в 1 и 2 цикле) 3 недели Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день 29 1 Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 12 дня или до АЧН = 10×109 31 11 (медиана) Лихор. + АЧН <0,5×109

аИсследования, добавленные в результате обновленного поиска. bСтратегия с применением Г-КСФ: Первичная профилактика во всех циклах химиотерапии. Вторичная профилактика во всех циклах химиотерапии после эпизода ФН, после эпизода ФН или нейтропении, либо на усмотрение врача (отмечено в индивидуальных исследованиях). АЧН = абсолютное число нейтрофилов; ДС = двойное слепое; ОД = определение доз; ХЛ = ходжкинская лимфома; НХЛ = неходжкинская лимфома; Отк. = открытое; МКРЛ = мелкоклеточный рак легких. Использованные схемы химиотерапии: BEP/EP = этопозид 100 мг/м2, цисплатин 20 мг/м2, плюс или минус блеомицин 30 Ед. BOP/VIP-B = блеомицин 30 Ед., винкристин 2 мг, цисплатин 20–50 мг/м2/этопозид 100 мг/м2, ифосфамид 1000 мг/м2. CDE = циклофосфамид 1 г/м2, доксорубицин 45–50 мг/м2, этопозид 100–120 мг/м2. CHOP = циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2, преднизолон 100 мг дни 1–5. CNOP = циклофосфамид 750 мг/м2, митоксантрон 10 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2, преднизолон 50 мг/м2 дни 1–5. ESHAP = этопозид 40 мг/м2, метилпреднизолон 500 мг, цисплатин 25 мг/м2/д, цитарабин 2000 мг/м2. FEC-100 = 5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2. FEC-высокая доза = 5-фторурацил 750 мг/м2, эпирубицин 35 мг/м2, циклофосфамид 400 мг/м2. FOIL = 5-ФУ, оксалиплатин, иринотекан, лейковорин. FOLFIRI = 5-ФУ, иринотекан, лейковорин. FOLFOX = 5-ФУ, оксалиплатин, лейковорин. LNH-87 = циклофосфамид 1200 мг/м2 день 1, виндезин 2 мг/м2 дни 1 и 5, блеомицин 10 мг дни 1 и 5, преднизолон 60 мг/м2 дни 1–5, метотрексат 15 мг, либо с доксорубицином 75 мг/м2 либо митоксантроном 12 мг/м2 день 1. MAID = месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин. RCHOP = CHOP плюс ритуксимаб. TAC = доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2. VAPEC-B = винкристин 1,4 мг/м2, доксорубицин 35 мг/м2, преднизолон 50 мг/д (после этого дозу постепенно снижают), этопозид 100 мг/м2, циклофосфамид 350 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2. VNCOP-B = винкристин 2 мг, митоксантрон 10 мг/м2, циклофосфамид 300 мг/м2, этопозид 150 мг/м2, преднизон 40 мг, блеомицин 10 мг/м2.

В предыдущий систематический обзор профилактического использования Г-КСФ было включено лишь одно исследование пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ. Наш поиск литературы позволил идентифицировать 4 дополнительные РКИ пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, которые проводились в популяциях пациентов с колоректальным раком, раком молочной железы, неходжкинской лимфомой и различными солидными опрухолями; в последние три исследования включались лишь пожилые пациенты. В нашем обзоре мы также идентифицировали дополнительное большое РКИ филграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ при раке молочной железы.

Была выявлена гетерогенность между исследованиями всех трех Г-КСФ в терминах типа рака, возраста пациентов, схемы химиотерапии, количества циклов химиотерапии и продолжительности цикла (таблица 1). Филграстим и ленограстим обычно назначались на протяжении 10–14 дней в тех исследованиях, в которых продолжительность химиотерапевтического цикла составляла 3 недели (и на протяжении меньшего количества дней в небольшом числе исследований с более короткой продолжительностью цикла). Ветвь сравнения в некоторых исследованиях представляла собой вторичную профилактику посредством использования Г-КСФ у тех пациентов, у которых произошло событие ФН, и в некоторых исследованиях позволялось профилактическое использование антибиотиков в обеих ветвях. Некоторые исследования были открытыми, а не двойными слепыми.

Эффективность Г-КСФ относительно снижения частоты развития фебрильной нейтропении

Относительные риски развития ФН представлены на рисунке 2 для исследований первичной профилактики посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами, а на рисунке 3 для исследований пегфилграстима по сравнению с филграстимом. Совокупные относительные риски для каждого сравнения Г-КСФ суммированы в таблице 2. Первичная профилактика посредством использования каждого Г-КСФ существенно снижала риск развития ФН по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами, при этом показатели относительных рисков составили 0,30 (95% ДИ: 0,14–0,65) для пегфилграстима, 0,57 (95% ДИ: 0,48–0,69) для филграстима и 0,62 (95% ДИ: 0,44–0,88) для ленограстима. В целом, относительный риск развития ФН при использовании первичной профилактики любым Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами составил 0,51 (95% ДИ: 0,41–0,62).

img 2

Рис. 2. Первичная профилактика посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ: Частота развития ФН. Типы рака для каждого исследования представлены после автора и даты. CHOP и CNOP = схемы химиотерапии для НХЛ (см. сноски в таблице 1); НХЛ = неходжкинская лимфома; МКРЛ = мелкоклеточный рак легкого; солид = солидные опухоли. *Указывает исследования, в которые включали пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет.

img 3

Рис. 3. Пегфилграстим по сравнению с филграстимом: частота развития ФН. Типы рака для каждого исследования представлены после автора и даты. ХЛ = ходжкинская лимфома; НХЛ = неходжкинская лимфома; *Указывает исследования, в которые включали пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет.

Таблица 2. Итоговые данные о частоте развития фебрильной нейтропении, основывающиеся на мета-анализе исследований Г-КСФ

Лечение 1 Лечение 2 Кол-во исследований Число пациентов Относительный риск ФН (95% ДИ) Показатель р I2 (гетерогенность)
Пегфилграстим Отс-е перв. профил. Г-КСФ 5 2060 0,30(0,14–0,65) p = 0,002 76%
Филграстим Отс-е перв. профил. Г-КСФ 10 2183 0,57(0,48–0,69) p < 0,00001 50%
Ленограстим Отс-е перв. профил. Г-КСФ 5 467 0,62(0,44–0,88) p = 0,007 64%
Любой Г-КСФ Отс-е перв. профил. Г-КСФ 20 4710 0,51(0,41–0,62) p < 0,00001 74%
Пегфилграстим Филграстим 5 606 0,66(0,44–0,98) p = 0,04 0%

На рисунках 2 и 3 проиллюстрирован тип рака для каждого исследования, а также выделены исследования, в которые включались популяции пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет. Не было выявлено четких различий в эффективности Г-КСФ между типами рака, а также в исследованиях, которые ограничивались популяциями пожилых пациентов. Поскольку в большинстве исследований филграстим и ленограстим назначались на протяжении 10–14 дней (при 3-недельных циклах химиотерапии), было недостаточно данных, чтобы оценить эффекты лечения Г-КСФ более короткой продолжительности.

Когда провели сравнение эффективности различных Г-КСФ, то относительный риск развития ФН при использовании пегфилграстима по сравнению с филграстимом составил 0,66 (95% ДИ: 0,44–0,98). Не было ни одного исследования, в котором бы непосредственно сравнивали ленограстим с любым другим из двух Г-КСФ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наш систематический обзор и мета-анализ подтверждают и усиливают ранее полученные доказательства того, что первичная профилактика каждым из трех Г-КСФ является эффективной относительно снижения риска развития ФН после химиотерапии. Особенно нужно отметить, что в нашем систематическом обзоре удалось идентифицировать 4 дополнительных РКИ, в которых сравнивался пегфилграстим с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, тогда как на момент подготовки предыдущего систематического обзора в наличии было лишь одно РКИ, в котором проводилось такое сравнение. Хотя эти 5 РКИ, в которых сравнивался пегфилграстим с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, были гетерогенными в терминах клинической популяции и схемы химиотерапии, совокупный относительный риск указывает на существенный эффект пегфилграстима относительно снижения частоты развития ФН. Филграстим и ленограстим также существенно снижали частоту развития ФН.

Этот обзор также усиливает доказательную базу относительно сравнительной эффективности трех Г-КСФ; особенно это касается сравнения пегфилграстима (Г-КСФ, который назначается один раз на цикл) с филграстимом (Г-КСФ, который должен назначаться ежедневно). Мета-анализ 5 РКИ свидетельствует о том, что частота развития ФН была существенно ниже после первичной профилактики пегфилграстимом, чем при использовании с этой целью филграстима. Это согласуется с тем фактом, что снижение риска развития ФН при использовании пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ было более выраженным, чем снижение риска, наблюдавшееся при использовании филграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ.

Как уже обсуждалось в предыдущих обзорах, наблюдалась гетерогенность между исследованиями в терминах клинической популяции (возраст пациентов, тип рака), схемы химиотерапии, продолжительности цикла химиотерапии и их количества. Соответственно, гетерогенность также наблюдалась и между полученными в исследованиях результатами. Поэтому все исследования были включены в один анализ (субанализы не проводились). Не было выявлено четких различий в эффективности Г-КСФ между разными типами рака, а также в исследованиях, в которые включались лишь популяции пожилых пациентов. Однако, учитывая вариабельность клинических популяций и соответствующий высокий уровень гетерогенности, нужно соблюдать осторожность, применяя полученные результаты к индивидуальным клиническим обстоятельствам.

ВЫВОДЫ

Этот систематический обзор и мета-анализ демонстрируют, что первичная профилактика посредством использования пегфилграстима, филграстима и ленограстима является эффективной относительно снижения риска развития ФН у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу солидных опухолей или лимфомы. В дополнение к этому, хотя и существовала гетерогенность между разными исследованиями, мета-анализ указывает на то, что пегфилграстим снижает риск развития ФН в большей степени, чем филграстим.