КОНСУЛЬТАНТ

ЛІКУВАННЯ НАБРЯКУ ГОЛОВНОГО МОЗКУ:
ТЕМАТИЧНИЙ ОГЛЯД

ВСТУП

Зазвичай набряк головного мозку (НГМ) означують як патологічне зростання кількості мозкової рідини, що призводить до збільшення об’єму цієї структури центральної нервової системи. Таке оманливо просте визначення не відображає всієї комплексності патофізіології різних форм названого стану, що асоціюється з багатьома тяжкими неврологічними розладами. Разом з тим воно практично цінне в контексті розробки різних алгоритмів лікування.

НГМ топографічно можна класифікувати як фокальний і генералізований. При першому генерується градієнт тиску щодо суміжних ділянок, що має за наслідок зміщення тканин і вклинення. Прикладом фокального набряку може бути набряк навкого пухлин, гематом або інфарктів мозку. При генералізованому набряку дифузно уражається весь мозок, і якщо ушкодження критичне, то воно може спричинити внутрішньочерепну гіпертензію, гіпоперфузію і генералізовану ішемію. Серцево-дихальна недостатність, тяжка травма і блискавична печінкова недостатність є найчастішими причинами глобальної церебральної ішемії.

Існують різні класифікації патофізіологічних механізмів, відповідальних за формування НГМ, найпоширеніша з них — тричленна, яка включає цитотоксичний, вазогенний та інтерстиційний набряк. При першому з них виявляється зростання об’єму внутрішньоклітинної рідини внаслідок недостатності іонних помп, котрі регулюють клітинний гомеостаз. Найпоширеніші причини — ішемія і глибинні метаболічні порушення. При вазогенному набряку основна проблема стосується розладів гематоенцефалічного бар’єра, що призводить до порушення його проникності й відтікання рідини із внутрішньосудинного у позасудинний позаклітинний простір. Він супроводжує пухлини, запальні вогнища і черепно-мозкові травми (ЧМТ). Інтерстиційний набряк є наслідком посиленого трансепендимального потоку рідини із шлуночків у мозкову паренхіму і зазвичай трапляється при обструктивній гідроцефалії.

При цитотоксичному набряку переважно уражається сіра речовина, тоді як при вазогенному — біла. Різниця у просторовому розподілі й різні візуалізаційні характеристики між названими двома типами набряку дають можливість їх диференціювати з допомогою дифузно-зваженої томографії (рис. 1). Разом з тим клінічні прояви обох станів є практично тотожні, незалежно від патофізіологічного механізму. Часто вони співіснують. Наприклад, відразу після розвитку ішемічного інсульту домінує цитотоксичний набряк, але потім він стає вазогенним через порушення цілісності гематоенцефалічного бар’єра і розвиток локального запалення.

img 1

Рис. 1. МРТ демонструє поєднання цитотоксичного і вазогенного набряку. (А) При дифузно-зваженій томографії видно обидва типи набряку у вигляді яскравого сигналу, вазогенний варіант позначено білою стрілкою. (В) На карті явного коефіцієнта дифузії чітко диференціюються цитотоксичний і вазогенний набряк. Перший з них асоціюється з обмеженням руху молекул води через клітинні мембрани і вна­слідок цього — з низьким коефіцієнтом дифузії; його відображає темний сигнал (чорна стрілка). Що стосується вазогенного набряку, то при ньому наявна більша свобода руху молекул води, що пов’язано з високим коефіцієнтом дифузії і відображається у вигляді яскравого сигналу (біла стрілка). (С) Томографія у режимі FLAIR не диференціює ці два типи набряку мозку.

Цей огляд буде зосереджено на терапевтичних альтернативах при НГМ. Коротко представлено сучасні погляди на діагностику, моніторинг прогресування та оцінку прогнозу цього стану.

ДІАГНОСТИКА І МОНІТОРИНГ

Практичному лікареві часто досить складно визначити роль НГМ в клінічній картині конкретного хворого, відштовхуючись суто від клінічної картини. Наростання вогнищевого неврологічного дефіциту можна побачити в осіб із локалізованим набряком, але переважно прогресування останнього асоціюється зі зниженням рівня свідомості внаслідок зростання внутрішньочерепного тиску (ВЧТ). Саме тому коректний діагноз і визначення діапазону набряку ґрунтуються на даних нейровізуалізації.

На КТ НГМ демонструє патологічні гіподенсні сигнали. Якщо набряк дифузний, то він спричиняє стирання межі між білою і сірою речовиною, зниження диференціації лентикулярного ядра і візуалізації борозен, острівця та цистерн (рис. 2). Якщо на основі появи гіподенсних зон уздовж трактів білої речовини можна думати про вазогенний набряк, то для диференціальної діагностики КТ малоцінна. Натомість МРТ демонструє набряк як гіпоінтенсивний сигнал у Т1-режимі і як гіперінтенсивний сигнал — у Т2- і режимі FLAIR (рис. 3). Окреслення зони поширення НГМ є набагато ліпшим при застосуванні цього методу томографії. Більше того, важливо пам’ятати про важливість дифузно-зваженої візуалізації в розрізненні типу набряку, ґрунтуючись на явному коефіцієнті дифузії (він низький при цитотоксичному і високий — при вазогенному набряку).

img 2

Рис. 2. На КТ видно генералізований НГМ. Зверніть увагу на стирання межі між білою та сірою речовиною, зниження диференціації лентикулярного ядра і візуалізації борозен, краю острівця та бічних шлуночків.

img 3

Рис. 3. Нейровізуалізаційні характеристики НГМ (у цьому клінічному випадку, спричиненому пухлиною). (А) КТ демонструє набряк, що поширюється вздовж шляхів білої речовини. (В) Т1-зважена МРТ демонструє картину, близьку до КТ. (С) Т1-зважена МРТ із гадолінієвим підсиленням свідчить про контрастне посилення сигналу із ділянки активної пухлини, котра, власне, і спричиняє набряк. МРТ в Т2- (D) і режимі FLAIR (Е) дає змогу ліпше окреслити зону набряку у вигляді яскравого сигналу.

Найсерйознішими ускладненнями масивного НГМ є вклинення і внутрішньочерепна гіпертензія. ВЧТ слід моніторити в усіх хворих із тяжкою ЧМТ із кількістю балів за Шкалою коми Глазго менше 9, патологічними змінами на КТ або нормальними висновками КТ, але з наявністю принаймні 2 із таких критеріїв: вік понад 40 років, однобічні або двобічні прояви м’язової ригідності, систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст. Ці дані важко екстраполювати на пацієнтів із нетравматичними діагнозами внаслідок відсутності специфічних даних щодо моніторингу ВЧТ при цих станах. Деякі автори обстоюють думку про необхідність моніторингу ВЧТ в коматозних пацієнтів із великими внутрішньочерепними об’ємними процесами (гематома, абсцес, масивний інфаркт і т. д.), що спричиняють томографічно верифіковане зміщення тканин. У пацієнтів із субарахноїдальним або паренхіматозним крововиливом, а також мозочковими інсультами різної етіології, котрі спричиняють гостру гідроцефалію, ВЧТ моніторять після накладання вентрикулостомічного катетера з метою дренажу.

ЛІКУВАННЯ: ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ

Загальні терапевтичні принципи, окреслені в цій статті, стосуються практично всіх пацієнтів із ризиком НГМ. Вони доволі прості — оптимізація перфузії, оксигенації і венозного дренажу, зниження метаболічних потреб головного мозку й уникнення втручань, котрі можуть погіршувати іонний і осмолярний градієнт.

ПОЛОЖЕННЯ ГОЛОВИ ТА ШИЇ

Положення голови та шиї у таких хворих має бути нейтральним, слід уникати будь-якої компресії яремних вен. Липкі стрічки для фіксації ендотрахеальних трубок не повинні бути щільно натягнуті. При необхідності встановлення внутрішньовенних катетерів слід віддавати перевагу підключичному доступу. Якщо під час проведення певних медичних процедур необхідно повертати голову вбік, це слід робити обережно і на короткий період часу.

Практика підйому голови пацієнта з метою зменшення НГМ досить поширена, але підтримується невеликою кількістю даних. ВЧТ має тенденцію до зниження, якщо головний кінець ліжка піднятий на 30º порівняно з горизонтальним положенням. Разом з тим вплив цього маневру на церебральний перфузійний тиск менш передбачуваний. Згідно з різними дослідженнями, цей показник може підніматися, зменшуватися або залишатися без змін після підйому голови. Резюмуючи доступний досвід, раціонально припустити, що такий підхід безпечний і ефективний настільки, наскільки пацієнт не має межового церебрального перфузійного тиску. В осіб із масивним ішемічним інсультом у ситуації, коли залишаються шанси зберегти тканину мозку в зоні ішемічної напівтіні, бажано, щоб голова перебувала в горизонтальному положенні, за винятком гострої внутрішньочерепної гіпертензії. Визначення її оптимального положення слід індивідуалізувати щодо конкретного хворого, це залишається розумною порадою.

ЗНЕЧУЛЕННЯ, СЕДАЦІЯ І МІОРЕЛАКСАЦІЯ

Біль, тривожність і збудження посилюють метаболічні потреби мозку, церебральний кровоплин, а інколи — і ВЧТ. Тому раціональний режим анальгезії і седації в більшості хворих із НГМ і вищенаведеними супутніми симптомами виправданий. Пацієнтів, котрі кидаються в ліжку чи намагаються витягнути ендотрахеальну трубку, слід седувати до рівня глибокого сну зі знерухомленням. Проте разом із седацією важливо ідентифікувати й ефективно лікувати потенційні причини збудження — біль, здуття сечового міхура, посилену бронхіальну секрецію чи неадекватну вентиляцію. Призначати седуючі агенти слід під регулярним моніторингом і за графіком або у вигляді неперервної інфузії, щоб запобігти небажаним пробудженням. Інколи доцільні періодичні плановані пробудження через визначені часові інтервали для оцінки неврологічного статусу і спонтанного дихання.

Опіоїди, бензодіазепіни і пропофол застосовуються найчастіше з метою седації у нейрореанімаційних відділеннях. Призначення цих препаратів пов’язане з багатьма застереженнями. Кодеїн часто дають при пробудженні пацієнтів для мінімізації седації, але в деяких ситуаціях його знеболювальна активність явно недостатня. Фентаніл і сульфентаніл асоціюються зі збільшенням ВЧТ у хворих із тяжкою ЧМТ, хоча цього реально уникнути при дотриманні відповідного режиму титрування. Разом з тим існують і позитивні сторони — так, сульфат морфіну винятково ефективний для контролю симптомів надмірного вегетативного збудження (вегетативних кризів).

Бензодіазепіни дешевші від пропофолу (особливо лоразепам) і мають переваги в індукуванні амнезії і седації. Разом з тим лоразепам має більш тривалий період дії, тоді як мідазолам — дуже короткий і вимагає переривчастого застосування, яке, однак, спричиняє дуже тривалий ефект завдяки акумулюванню стабільних метаболітів медикаменту. Дуже корисним агентом залишається пропофол, котрий забезпечує ефективну седацію, що легко контролюється і швидко регресує. Тривалість його дії пролонгується при насиченні жирових відкладень організму при неперервному введенні, але швидкий регрес ефекту можна підтримувати при негативому титруванні рівня інфузії. Цінність пропофолу при ЧМТ добре обґрунтована. Доречно зазначити, що бензодіазепіни і пропофол мають антиконвульсивні властивості та знижують рівень церебрального метаболізму. Подібні характеристики притаманні барбітуратам, але цей клас ліків має триваліший період дії, тому вони менш бажані.

Фармакологічна міорелаксація має резервуватися для рефрактерних випадків внутрішньочерепної гіпертензії, та й то із великими застереженнями. Рутинне застосування міорелаксантів при ЧМТ не має жодних переваг щодо контролю ВЧТ. Ці агенти також підвищують ризик виникнення полінейропатії критичних станів — непередбачуваного стану, котрому все ж таки можна запобігти.

ВЕНТИЛЯЦІЯ І ОКСИГЕНАЦІЯ

Гіпоксія і гіперкапнія є сильними чинниками вазодилятації мозкових судин, тому вони можуть призводити до збільшення внутрішньочерепного об’єму крові і подальшого зростання ВЧТ, зокрема у хворих із підвищеною капілярною проникністю. Інтубація і механічна вентиляція показані, якщо оксигенація або вентиляція недостатні для хворого із НГМ. Особливої обережності слід дотримуватися при ендотрахеальній інтубації з метою уникнення збільшення ВЧТ внасідок погіршення гіпоксії і гіперкапнії та рефлекторних реакцій, спричинених безпосереднім подразненням трахеї. Адекватна преоксигенація і застосування протоколів швидкого насичення можуть мінімізувати розлади газообміну. Внутрішньовенне введення лідокаїну (1 мг/кг), етомідату (0,1–0,5 мг/кг) або тіопенталу (1–5 мг/кг) корисні для уникнення шкідливих рефлекторних реакцій.

Після того, як пацієнта заінтубували, показники вентилятора мають бути налаштовані для підтримки нормального РО2 і РСО2. Роль гіпервентиляції в терапії НГМ і внутрішньочерепної гіпертензії буде обговорено згодом. Занепокоєння щодо шкідливого впливу позитивного тиску в кінці видиху (ПТКВ) на ВЧТ теоретично виправдані, проте він практично не трапляється в клінічній практиці. Саме тому його можна застосовувати для поліпшення гіпоксії.

Інтенсивна бронхіальна санація важлива для запобігання таким ускладненням, як ателектаз і пневмонія, проте її слід проводити обережно з метою зниження ризику вираженого підйому ВЧТ під час відсмоктування. Ефективною превентивною стратегією тут є болюсне внутрішньовенне призначення лідокаїну перед введенням катетера. Для профілактики підйому ВЧТ перед маніпуляціями на трахеї корисні короткі періоди гіпервентиляції 100% киснем.

КОНТРОЛЬ НАД БАЛАНСОМ РІДИНИ

Низькій осмолярності сироватки слід запобігати в усіх пацієнтів із НГМ, оскільки вона посилює цитотоксичний набряк. Цього можна досягнути шляхом жорсткого обмеження вживання гіпотонічних рідин. Фактично існують чіткі докази, що звичайної води слід уникати в пацієнтів із ЧМТ і НГМ. У хворих із тривалою гіперосмолярністю сироватки цей стан слід повільно коригувати для запобігання рикошетному клітинному набуханню. Підтримка рідинного балансу при НГМ має бути спрямована на утримання стану еуволемії. Згідно з різними повідомленнями, негативний рідинний баланс незалежно асоціюється із несприятливим прогнозом при тяжкій нейротравмі. Профілактика негативного кумулятивного рідинного балансу є принциповою для зменшення ризику ниркової недостатності на фоні лікування манітолом.

КОНТРОЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

Ідеальні показники артеріального тиску при НГМ залежать від його причини. При ЧМТ та інсульті його слід утримувати на рівні, адекватному для перфузії, та уникати різких підйомів. Після ЧМТ загалом рекомендують утримання церебрального перфузійного тиску вище від 60–70 мм рт. ст. Нині досліджують роль підйому артеріального тиску вище від цих показників з допомогою інотропних препаратів.

Цільові його показники є контроверсійними при внутрішньомозковому крововиливі, але, ймовірно, є безпечними при лікуванні гострофазової гіпертензії, оскільки така терапія сприяє зменшенню ризику раннього збільшення розмірів гематоми. Через 24–48 годин від її початку підвищений артеріальний тиск слід знижувати до майже нормальних величин, оскільки ризик прогресування набряку існує набагато довше. У хворих із ішемічним інсультом швидке зниження цього показника у гострій фазі (перші 24–48 годин) є шкідливим, оскільки може спричиняти погіршення неврологічного дефіциту внаслідок зниження перфузії в зоні ішемічної напівтіні. Разом з тим при масивних півкульних інфарктах, наприклад, у басейні середньо-мозкової артерії, ці ризики слід зважувати із ймовірністю геморагічної трансформації і прогресування набряку, пов’язаних із тяжкою гіпертензією. Досягати нормальних величин артеріального тиску слід і в пацієнтів із ураженнями, що супроводжуються переважно вазогенним НГМ — пухлинами, запальними або інфекційними об’ємними процесами.

ПРОФІЛАКТИКА СУДОМ, ГАРЯЧКИ І ГІПЕРТЕРМІЇ

Ці різні стани розглядаються разом, оскільки всі вони згубно діють на уражений мозок і їм слід максимально запобігати та агресивно лікувати. Переваги профілактичного призначення антиконвульсантів не доведені у більшості хворих із станами, що призводять до НГМ. Проте це залишається поширеною практикою і може бути виправдане при дуже низькій піддатливості внутрішньочерепних утворів. Також є певні дані, що субклінічна епілептична активність може асоціюватися із прогресуванням зміщення серединних структур головного мозку і погіршенням прогнозу принаймні у пацієнтів із критичним внутрішньочерепним крововиливом. Ця інформація є підставою для занепокоєння, але її слід підтвердити у подальших дослідженнях. І навпаки, треба уникати застосування протиепілептичних ліків при пухлинах головного мозку.

Гарячка і гіперглікемія погіршують ішемічне церебральне ураження і відчутно посилюють НГМ. Тому до протоколів стаціонарного догляду за такими хворими включено вимірювання температури тіла (включаючи інтрацеребральну при доступності відповідних зондів) і глюкози капілярної крові. Неухильної нормотермії і нормоглікемії (рівня глюкози крові нижче 120 мг/дл) треба дотримуватися за всяку ціну. Актуальні докази щодо ролі гіпотермії в терапії НГМ представлені нижче.

ОСМОТЕРАПІЯ

Манітол і гіпертонічний розчин хлориду натрію є осмотичними агентами, котрі найкраще вивчені і найчастіше застосовуються при НГМ і внутрішньочерепній гіпертензії. Обидва вони ефективні незалежно від патофізіології і поширеності внутрішньочерепного набряку.

Незважаючи на більш ніж 40-річний досвід застосування манітолу, точні механізми його дії залишаються незрозумілими. Це, ймовірно, пояснюється різноплановими процесами, котрі лежать в основі терапевтичного ефекту препарату. Припускають два головні механізми дії — осмотичний і гемодинамічний.

Осмотичний ефект ґрунтується на тому факті, що манітол не проходить через клітинну мембрану чи інтактний гематоенцефалічний бар’єр, таким чином посилюючи внутрішньосудинний тонус і створюючи градієнт концентрації навкого гематоенцефалічного бар’єра, що сприяє руху води з набряклої мозкової тканини у просвіт судин. Це супроводжується швидкою екскрецією манітолу і води нирками. Проте часовий діапазон і дози медикаменту, необхідні для індукції змін вмісту рідини в головному мозку, на тваринних моделях не відображають змін ВЧТ у клініці. Ефективні зсуви останнього показника трапляються при застосуванні набагато нижчих доз, ніж у лабораторії. В експерименті також засвідчено, що зниження ВЧТ передує зменшенню вмісту внутрішньомозкової рідини після болюсного введення манітолу, що є аргументом на користь недегідратаційного механізму дії медикаменту. Разом з тим під дією манітолу об’єм внутрішньочерепної рідини справді знижується, і це підтверджено також інтраопераційною біопсією і радіологічними дослідженнями (КТ і МРТ).

На моделях ішемічного інфаркту засвідчено, що зниження ВЧТ при застосуванні цього препарату вираженіше в нормальній, а не в ураженій півкулі. Дослідження на людях з допомогою КТ перед болюсним введенням манітолу і відразу після не засвідчило достовірного впливу на горизональне чи вертикальне зміщення внутрішньочерепних тканин. Згідно з висновками подальшого аналізу, зменшення об’єму рідини виникало переважно в неінфарктній півкулі протягом першої години після інфузії. Ефекти медикаменту протягом довшого періоду ще чекають формальних досліджень. І все ж таки результати того, що вже зроблено, свідчать про невелику клінічну значущість дегідратаційного впливу манітолу на інтактні зони мозку.

Згідно з деякими уявленнями, гемодинамічні ефекти препарату опосередковуються через зниження в’язкості крові, що призводить до зростання мозкового кровоплину з подальшим зменшенням об’єму внутрішньочерепної крові внаслідок пасивної вазоконстрикції. Реологічні зміни спричиняються розведенням крові і посиленою деформованістю еритроцитів. Такі зміни відбуваються досить швидко і можуть бути відповідальні за швидке падіння ВЧТ, котре спостерігають перед зниженням об’єму мозкової рідини. Така теорія не підтверджується іншими дослідженнями, в яких фактично виявляли зростання останнього параметра після призначення манітолу.

Інші запропоновані механізми дії препарату — утилізація вільних радикалів, пригнічення апоптозу, посилення церебрального перфузійного тиску з подальшими авторегуляторною вазоконстрикцією і зменшенням об’єму крові в мозковій паренхімі. Останній механізм викликає теоретичне зацікавлення, хоча клінічно малозначущий, оскільки тоді необхідно припустити, що манітол спричиняє підйом системного артеріального тиску внаслідок зростання внутрішньосудинного об’єму, а це рідко трапляється в практиці. Крім того, вищеописане залежить від збереженості нормальних авторегуляторних реакцій, які часто порушені при багатьох станах, асоційованих із НГМ.

Неповне розуміння механізмів, що лежать в основі впливу манітолу на ВЧТ, і відсутність систематичних досліджень препарату в людей є причиною того, що не існує сталого консенсусу щодо оптимального шляху його застосування. Стандартизований режим дозування (наприклад, 1–1,5 г/кг 20% розчину болюсно з подальшою інфузією 0,25–0,5 г/кг кожні 4–6 годин) може ускладнюватися зменшенням об’єму циркулюючої рідини, а також можливим відтіканням препарату в пошкоджену тканину, що потенційно призводить до рикошетного зростання ВЧТ. Фактично в літературі повідомляється про накопичення медикаменту в білій речовині після множинних введень, але не після одиничного призначення. На думку експертів, допустиме застосування манітолу задля певної дегідратації та індукції скороминущого зменшення клітинного об’єму. Адекватна компенсація об’єму рідини з допомогою ізотонічного чи злегка гіпертонічного розчину є визначальними для утримання еуволемії.

Зазвичай дозування медикаменту є предметом моніторингу з допомогою вимірювання осмолярності сироватки перед кожною інфузією. Високі показники пов’язані з ризиком ниркової недостатності, але вони не корелюють із концентрацією манітолу в сироватці. Осмолярність сироватки 320 мОсм/л вважається максимально оптимальною, якщо пацієнт одержує препарат, хоча слід пам’ятати, що ця цифра, визначена для запобігання пошкодженню ниркових канальців, ґрунтується на обмежених доказах. Перевищення цього порога не завжди небезпечне, якщо хворого утримують у стані еуволемії.

Останнім часом гіпертонічний розчин хлориду натрію привернув значну увагу як альтернатива манітолу в лікуванні НГМ при різних гострих станах. Як і в випадку із вищезгаданим агентом, різні й, можливо, взаємодіючі механізми відповідальні за зниження ВЧТ в таких ситуаціях. Йдеться, зокрема, про осмотичну дегідратацію мозку, зниження в’язкості крові, зростання регіонарної церебральної перфузії внаслідок зневоднення ендотеліоцитів і, можливо, про вазодилятацію піальних артерій, посилення серцевого викиду і частково середнього артеріального тиску, зменшення запальної реакції на мікроциркуляторному рівні й екстравазального легеневого об’єму, що полегшує газообмін і оксигенацію.

На тваринних моделях фокального ураження головного мозку засвідчено достовірне зниження вмісту мозкової рідини і ВЧТ при застосуванні гіпертонічних розчинів. У кількох дослідженнях засвідчено, що гіпертонічний розчин хлориду натрію подібний до манітолу в тому сенсі, що вміст рідини переважно зменшується в неураженій півкулі. Експериментальні порівняльні дослідження цих двох середників дали суперечливі результати. Зменшення об’єму внутрішньомозкової рідини при введенні гіпертонічного розчину хлориду натрію було ефективніше вираженим у дослідженнях фокальної ішемії та крововиливу, але не при інших патологічних процесах. Тривалість періоду зниження ВЧТ також більша при використанні названого агента, але ця різниця стосується лише першого болюсного введення, вона зникає при серійному призначенні. Невтішний і той факт, що ні манітол, ні його конкурент не поліпшували оксигенацію ураженого мозку.

Клінічна інформація про гіпертонічний розчин хлориду натрію перспективна, але далека від чіткої. Початковий ентузіазм ґрунтувався на експериментальних даних і результатах невеликих клінічних досліджень, коли препарат застосовували під час реанімаційних заходів при геморагічному шоці і він засвідчив свій ефект у показниках виживання, пов’язаних зі зменшенням ВЧТ. Разом з тим в останньому великому дослідженні гіпертонічний розчин хлориду натрію порівнювали з конвенційним лікуванням розладів водного балансу (лактатом Рінгера) на прегоспітальному етапі ведення хворих із тяжкою ЧМТ і гіпотонією і не виявили поліпшення неврологічного прогнозу. Преференційні переваги в пацієнтів із нейротравмою чи післяопераційним набряком (порівняно з нетравматичним внутрішньочерепним крововиливом чи інфарктом мозку) при введенні цього середника були виявлені в одному з досліджень, він також засвідчив позитивний вплив на зниження ВЧТ при тяжкому субарахноїдальному крововиливі. Можливо, найпоширенішим показанням для призначення гіпертонічного розчину хлориду натрію є внутрішньочерепна гіпертензія внаслідок різних причин, котра залишається резистентною до інших шляхів лікування.

У кількох невеликих порівняльних рандомізованих дослідженнях названий препарат був ліпший від манітолу при ЧМТ, проте на основі цього складно зробити чіткі висновки, оскільки тестувалися різні концентрації й не завжди використовувалися еквіосмолярні розчини.

Застосовувані в дослідженнях концентрації коливалися в діапазоні 3–23,5%, їх також комбінували із декстраном, гідроксиетиловим крохмалем і ацетатом у різних режимах введення — болюсно чи неперервно. Результати порівнянь недоступні і тому немає точної інформації про те, який спосіб інфузії гіпертонічного розчину хлориду натрію залишається найліпшим.

Хоч останній важається і безпечнішим від манітолу, все ж таки при його інфузії необхідно пам’ятати про різні потенційні задокументовані ускладнення, насамперед про рикошетний набряк. Застійна серцева недостатність є серйозним ускладненням у хворих із вже існуючою кардіальною дисфункцією, котрі не можуть толерувати зростання внутрішньосудинного об’єму рідини. У літературі є повідомлення про зниження агрегації тромбоцитів і подовження часу коагуляції, але їх клінічна важливість дискутабельна, оскільки геморагічні ускладнення не проявлялися. Локальному флебіту можна легко запобігти, застосовуючи доступ до судин великого діаметра. Гіперхлоремічного метаболічного ацидозу можна уникнути, комбінуючи гіпертонічний розчин хлориду натрію з ацетатом. Ускладнення внаслідок вираженої гіпернатріємії дуже рідкісні. Ризик ниркової недостатності також досить низький, що є підставою для преференційного використання гіпертонічного розчину хлориду натрію порівняно з манітолом у пацієнтів із цим станом.

СТЕРОЇДИ

Глюкокортикоїди залишаються винятково ефективними для полегшення проявів вазогенного набряку, що супроводжує пухлини, запальні процеси й інші розлади, асоційовані зі зростанням проникності гематоенцефалічного бар’єра, включаючи хірургічні втручання. Проте ці ліки малопомічні при терапії цитотоксичного набряку і шкідливо діють на хворих із мозковою ішемією.

Дефективні щільні ендотеліальні контакти є головним винуватцем формування набряку при пухлинах головного мозку. Молекулярні механізми, відповідальні за вищеописане, — зниження експресії білків щільних контактів (наприклад, клаудину-1 і клаудину-5), посилення регуляції аквапорину-4 водних каналів і високий рівень факторів росту судинного ендотелію. Глюкокортикоїди є головним напрямком медикаментозного лікування НГМ, спричиненого первинними чи метастатичними церебральними новотворами. Зменшення перифокального набряку під дією цих препаратів може пояснюватися зниженням проникності ендотеліальних клітин, зростанням кліренсу рідини в позаклітинному просторі чи метаболічними змінами, індукованими пухлиною.

Найбажанішим агентом залишається дексаметазон внаслідок дуже низької мінералокортикоїдної активності. Ініціальна доза зазвичай становить 10 мг перорально чи внутрішньовенно, далі — по 4 мг кожні 6 годин. Це еквівалентне нормальній фізіологічній продукції кортизолу, помноженій на 20. Реакція часто швидка і вражаюча, інколи драматична, хоча не при всіх пухлинах. У резистентних випадках добова доза препарату може зростати до 96 мг. Після кількох днів застосування кортикостероїди слід поступово відміняти з метою уникнення потенційно серйозних ускладнень — від рецидивуючих набряків до пригнічення функції надниркових залоз.

Названі ліки також ефективні для полегшення церебрального набряку внаслідок опромінення мозку, радіохурургічних і нейрохірургічних втручань. Їх ефективність набагато ліпша при гострому набряку після променевої терапії, ніж при підгострому його варіанті чи хронічному радіонекрозі.

Глюкокортикоїди корисні для терапії НГМ внаслідок бактеріального менінгіту. Набряк у цьому разі розвивається як елемент запальної реакції, запущеної лізисом бактеріальної стінки, індукованим антибіотиком. Запалення опосередковується через посилену продукцію цитокінів і хемокінів мікроглією, астроцитами і макрофагами. Інтерлейкін-1 і фактор некрозу пухлин посилюють судинну проникність як безпосередньо, так і опосередковано — шляхом посилення взаємодії лейкоцитів і ендотелію. Крім вищеописаних механізмів, кортикостероїди здійснюють гальмівний вплив на синтез і трансляцію мРНК вищезгаданих біоактивних молекул. Ініціація стероїдотерапії в часі може бути критичною, оскільки максимальне зниження утворення цих запальних цитокінів відбувається тоді, коли лікування розпочато перед вивільненням компонентів бактеріальної стінки.

Засвідчено, що застосування глюкокортикоїдів знижує смертність і захворюваність на тваринних моделях менінгіту, а також зменшує ризик втрати слуху в педіатричних пацієнтів із менінгітом, спричиненим Haemophilus influenzae типу В. Хоча висновки різних клінічних досліджень досить суперечливі, останній метааналіз підтримує призначення дексаметазону в дітей з менінгітом, індукованим як H. influenzae типу В, так і Streptococcus pneumoniae.

Цей препарат сьогодні рекомендують у дітей віком понад 2 роки із бактеріальним менінгітом. Запропонована доза становить 0,15 мг/кг внутрішньовенно кожні 6 годин протягом перших 4 днів антибіотикотерапії. Перше введення має відбуватися перед або під час ініціації застосування антибіотика.

Лікування кортикостероїдами дорослих пацієнтів із бактеріальним менінгітом набагато контроверсійніше. На експериментальних моделях засвідчено зменшення проникнення антибіотиків у ліквор у тварин, котрим до того давали дексаметазон, — цей факт був причиною значного занепокоєння, що стало причиною відтермінування тестування цього стероїду в дорослих пацієнтів із тяжким менінгітом. Більше того, останні дослідження дексаметазону в названій популяції пацієнтів дали суперечливі результати.

Проте дебати припинилися після публікації результатів останнього проспективного, рандомізованого, подвійно сліпого дослідження ад’ювантної терапії дексаметазоном на противагу плацебо у дорослих хворих на менінгіт. У ньому кортикостероїд починали вводити за 15–20 хвилин перед першою дозою антибіотика, тривалість стероїдотерапії становила 4 дні (10 мг кожні 6 годин), і згаданий режим лікування асоціювався зі зниженням смертності (Р = 0,04) і поліпшенням функціонального прогнозу (Р = 0,03). Результати терапії були найефективніші у найважчих пацієнтів, котрих оцінювали за загальним балом Шкали коми Глазго і в осіб із пневмококовим менінгітом. Відштовхуючись від таких висновків, можна констатувати, що ад’ювантна терапія дексаметазоном виправдана у більшості дорослих пацієнтів із підозрою на менінгіт. Разом з тим продовжує існувати занепокоєння щодо адекватності такого підходу в популяціях із високою частотою пеніцилін-резистентного пневмокока чи підозрою на інфікування Staphylococcus aureus (наприклад, після нейрохірургічних операцій), оскільки тоді гормонотерапія може знижувати вже й так низьку проникність гематоенцефалічного бар’єра до ванкоміцину.

В осіб із тяжкою ЧМТ призначення кортикостероїдів не рекомендується для поліпшення прогнозу чи зниження ВЧТ. У кількох проспективних рандомізованих дослідженнях оцінювали різні режими застосування цих препаратів у дібраних категоріях нейротравматичних хворих і не виявили жодного терапевтичного ефекту. Більше того, давніше опубліковані результати дослідження CRASH засвідчили тенденцію до зростання смертності через 2 тижні після ЧМТ в осіб, котрих лікували великими дозами глюкокортикоїдів (2 г метилпреднізолону болюсно в інтервалі до 8 годин після травми й інфузія препарату в режимі 400 мг/год. протягом наступних 48 годин). Такі негативні результати можуть частково пояснюватися небажаними метаболічними (наприклад, гіперглікемією) і трофічними ефектами великих доз стероїдів у критичних пацієнтів.

Кілька рандомізованих клінічних досліджень неодноразово засвідчували, що кортикостероїди малоцінні як при ішемічному інсульті, так і внутрішньочерепному крововиливі. Разом з тим останні дослідження на тваринах вказують на те, що ці агенти можуть зменшувати об’єм інфаркту і НГМ в моделях тимчасової (не постійної) фокальної мозкової ішемії. Отже, існує можливість того, що глюкокортикоїди можуть посісти своє місце в лікуванні пацієнтів, котрі зазнаватимуть внутрішньовенного чи внутрішньоартеріального тромболізису. Також усе більше інформації накопичується щодо дуже шкідливого впливу гіперглікемії на уражений мозок, що може бути підставою для розробки досліджень із новим дизайном, спрямованих на переоцінку ролі стероїдів у пацієнтів із гострими мозковими катастрофами. Особливо цінним є спостереження, що гіперглікемія асоціюється із гострим погіршенням загального стану, поганим прогнозом і посиленим ризиком геморагічної трансформації в інсультних пацієнтів після тромболізису.

ГІПЕРВЕНТИЛЯЦІЯ

Гіпервентиляція, хоч вона і не є методом лікування НГМ сама по собі, залишається ефективним методом зниження ВЧТ. Цей вплив реалізовується через церебральну вазоконстрикцію і подальше зниження об’єму крові в мозку. Судини із малим опором дуже чутливі до кислотності спинномозкової рідини. Оскільки гематоенцефалічний бар’єр непроникний для бікарбонату та іонів водню, чого не можна сказати про діоксид вуглецю, то змінам у концентрації іонів водню в лікворі можуть сприяти зміни у рівні РСО2 сироватки. При цьому зміни мозкового кровоплину виникають швидко і тривають до 30 хвилин. При інтактній авторегуляції зміна на 1 мм рт. ст. РСО2 генерує 3% зміну мозкового кровоплину. Така реакція зменшується при зниженні рівня РСО2. Втрата вазомоторної реактивності до СО2 є серйозним прогностичним індикатором після ЧМТ.

Застосування хронічної гіпервентиляції для контролю внутрішньочерепної гіпертензії загалом уникають через занепокоєння, що церебральна вазоконстрикція може погіршувати мозкову ішемію. Судинне сплетення служить буфером щодо підвищеної концентрації іонів водню приблизно протягом 3–4 годин після швидких змін, але рівень ВЧТ має повернутися до початкового (щодо ініціації гіпервентиляції) задовго до цього. Додавання слабого лугу чи буферного агента трометаміну (ТНАМ) може утримати зниження ВЧТ протягом довгого періоду часу. Проте лише в одому проведеному рандомізованому дослідженні, в якому оцінювали хронічну гіпервентиляцію при ЧМТ, виявлено достовірне погіршення функціонального прогнозу в інтервалі 6 місяців після процедури у пацієнтів із початковими балами моторної підшкали Шкали коми Глазго 4–5. Крім того, засвідчено, що коротка помірна гіпервентиляція знижує рівень РО2 в мозковій тканині нижче ішемічного рівня і посилює позаклітинну концентрацію маркерів анаеробного метаболізму (пірувату, лактату) та ексайтотоксичності (глютамату). Хоча цей метод лікування не можна повністю відкинути у пацієнтів із внутрішньочерепною гіпертензією після ЧМТ, його слід використовувати обережно.

Гіпервентиляцію слід застосовувати при ішемічному інсульті як очікувальний захід, оскільки вазоконстрикція може погіршувати церебральну ішемію. Разом з тим у дібраних випадках коротке призначення помірної гіпервентиляції є виправданим, як перехідний етап до безпечніших і більш визначеніших шляхів протинабрякового лікування (осмотерапія чи гемікраніектомія). Аналогічні підходи застосовні і при внутрішньочерепному крововиливі.

БАРБІТУРАТИ

Барбітурати можуть ефективно знижувати ВЧТ у хворих із тяжкою ЧМТ. Їх зазвичай резервують для клінічних випадків, резистентних до інших терапевтичних втручань. Метаболічне гальмування є бажаним ефектом і ймовірним механізмом дії цих агентів. Їх титрують до досягнення цільового ВЧТ. Залишається контроверсійним, чи поліпшують барбітурати показники виживання. Одне дослідження засвідчило про певні переваги в параметрах 1-річного виживання, але не функціонального поліпшення. Останнє, особливо коли йдеться про когнітивні аспекти, на фоні терапії барбітуратами може бути досить обмеженим, хоча в пацієнтів молодого віку реально досягти прийнятної якості життя. У хворих із великими ішемічними інфарктами ці препарати демонструють короткотермінові й лімітовані переваги, водночас побічні ефекти (наприклад гіпотензія) дуже очевидні.

Застосування високих доз барбітуратів пов’язане з багатьма ускладненнями, зокрема гіпотензією, печінковими розладами і підвищеним ризиком пневмонії та сепсису. Нині існує значний інтерес до альтернативних заходів контрольованого гальмування церебрального метаболізму. Найпривабливішими підходами є інфузії пропофолу та індукована гіпотермія.

ІНШІ ФАРМАКОЛОГІЧНІ АЛЬТЕРНАТИВИ

Гліцерин внутрішньовенно інколи використовується як альтернативний осмодіуретик при НГМ. Він знижує ВЧТ на період до 60 хвилин без тривалої дії на осмолярність сироватки. Його тестували в лікуванні набряку, спричиненого масивними ішемічними чи геморагічними інсультами. У хворих із великими інфарктами мозку МРТ засвідчила, що цей медикамент зменшує об’єм внутрішньочерепного набряку в ураженій півкулі без негативного впливу на неуражену гемісферу чи спричинення зміщення тканин. Гліцерин швидко дифундує через гематоенцефалічний бар’єр і накопичується в мозку дуже скоро після введення — це може призводити до короткого рикошетного зростання ВЧТ. Клінічна важливість такого феномену чітко не окреслена, але вона може бути підставою для обережного застосування препарату при повторному болюсному введенні. Більше того, гліцерин може мати певні переваги порівняно з іншими осмотичними середниками, зокрема, в сенсі забезпечення альтернативного джерела енергії для ішемізованих тканин чи ослаблення зв’язування лейкоцитів з ендотелієм із подальшим поліпшенням кровоплину.

ТНАМ можна застосовувати для буферування кислотності спинномозкової рідини. Засвідчено, що він полегшує негативні ефекти тривалої гіпервентиляції і може бути корисний для контролю підвищеного ВЧТ у пацієнтів із ЧМТ. Разом з тим цей агент не оцінювався останнім часом і тому рідко застосовується у клінічній практиці, зокрема в США. Його відносним недоліком є те, що ТНАМ слід вводити лише через центральний венозний доступ, оскільки інфузії через периферичні судини пов’язані з ризиком некрозу м’яких тканин. Ефективність препарату оцінюють при інфузії з розрахунку 1 ммоль/кг у 100 мл 5% глюкози протягом 45 хвилин. Якщо ВЧТ падає на 10–15 мм рт. ст. в інтервалі 15 хвилин, ТНАМ неперервно вводять до досягення рН в діапазоні 7,5–7,55. Доступна інформація про препарат підтверджує необхідність нових досліджень для окреслення його ролі в нових протоколах лікування внутрішньочерепної гіпертензії.

Фуросемід інколи призначають у комбінації із манітолом. Така подвійна терапія оцінювалася з різним ступенем ефективності. Аналогічні несталі результати були одержані при монотерапії фуросемідом. Якщо він може посилювати ефекти осмодіуретика, то його слід призначати в дуже великих дозах для досягнення такого ефекту. У цьому випадку ризик гіповолемії переважає всі потенційні переваги щодо впливу на ВЧТ.

Роль інгібітору карбоангідрази ацетазоламіду, котрий зменшує утворення ліквору, обмежується пацієнтами із висотною хворобою і доброякісною внутрішньочерепною гіпертензією. Індометацин знижує мозковий кровоплин і ВЧТ у хворих із тяжкою ЧМТ, хоч і за рахунок зменшення (хоч і помірного) церебрального перфузійного тиску.

ГІПОТЕРМІЯ

Індукована гіпотермія викликала значний інтерес як потенційне нейропротекторне втручання при інсульті. Багато експериментальних даних формують тверду основу для її клінічної оцінки при лікуванні гострої мозкової ішемії та ЧМТ. Більше того, раннє застосування гіпотермії при зупинці серця асоціюється з достовірним поліпшенням неврологічного прогнозу згідно з висновками 2 впливових досліджень, так що цей підхід може стати стандартом у реанімаційній практиці.

Досвід використання гіпотермії достатньо глибоко розглянутий в літературі. Якщо в обсерваційних дослідженнях встановлено, що нормо- і легка гіпотермія є предикторами сприятливого прогнозу, то клінічні дослідження терапевтичної помірної гіпотермії включали лише невелику кількість хворих і різні її режими. Попередні результати інтригуючі, але вивчення безпеки та ефективності цього напряму лікування потребує обґрунтування у великих рандомізованих дослідженнях.

Гіпотермія (цільова температура сечового міхура 33ºС, що досягається в інтервалі 8 годин після травми й утримується протягом 48 годин) не поліпшувала прогноз у великому, проспективному, багатоцентровому, рандомізованому дослідженні пацієнтів із ЧМТ і загальним балом Шкали коми Глазго 3–8. Це суперечить висновкам лабораторних досліджень щодо нейропротекторного ефекту гіпотермії, а отже, майбутнє її вивчення має стосуватися раннього застосування, особливо ендоваскулярно і в осіб із задокументованою внутрішньочерепною гіпертензією.

Нині доступні різні підходи до призначення гіпотермії — як зовнішні (пакети з льодом, шлунковий лаваж і т. д.), так і ендоваскулярні. Переваги останніх все ще оцінюються. Цільова температура тіла при цьому зазвичай становить 32–34ºС і вимірюється терморезисторами, введеними в сечовий міхур. Цінність гіпотермічної терапії з використанням внутрішньочерепних зондів заслуговує на увагу. Профілактику ознобу за потреби здійснюють з допомогою глибокої седації та міорелаксації; ефективною і безпечною альтернативою є комбінація перорального буспірону (60 мг) і внутрішньовенного меперидину (завантажувальна доза — 50–75 мг з подальшою інфузією на рівні 25–35 мг/год). Гіпотермію зазвичай застосовують протягом 12–72 годин, після чого проводять контрольоване утеплення протягом наступних 12–24 год.

Її індукція асоціюється з кількома потенційними ускладненнями. Найчастішим із них є сепсис (зокрема, внаслідок пневмонії), серцеві аритмії і гемодинамічна нестабільність (зокрема, при утепленні), коагулопатії (зокрема тромбоцитопенія) і електролітні розлади (коливання рівня калію, магнію, кальцію, фосфатів).

ХІРУРГІЧНІ ВТРУЧАННЯ

У хворих із підйомом ВЧТ лікворний дренаж є швидким і високоефективним терапевтичним заходом навіть за відсутності гідроцефалії. На жаль, зовнішній шлуночковий дренаж пов’язаний із значним ризиком вентрикуліту навіть при найкращому догляді. Контрольований люмбальний дренаж залишається безпечною альтернативою у пацієнтів із візуалізованими базилярними цистернами на КТ, хоча через обмежений досвід застосування такого методу має здійснюватися дуже обережно.

Нині триває серйозна дискусія щодо цінності гемікраніектомії для лікування ішемічного НГМ, асоційованого з масивним гемісферним інсультом. Хоча такий підхід допомагає зберегти життя хворого, його вплив на довготерміновий функціональний прогноз залишається недоведеним. Очевидно, старший вік пов’язаний із дуже поганим одужанням і, на думку багатьох авторів, гемікраніектомія має використовуватися в інсультних хворих віком до 50–55 років. Приклад такого втручання представлено на рис. 4.

img 4

Рис. 4. 58-річний пацієнт прибув у лікарню із гостровиниклим неврологічним дефіцитом, пов’язаним із великим інфарктом у басейні правої середньо-мозкової артерії. Через 36 годин у нього розвинулася сонливість і двобічний птоз. На цій стадії КТ (А) засвідчила об’ємний процес внаслідок інфарктного набряку з геморагічною трансформацією і зміщенням серединних структур. Швидко було проведено гемікраніектомію без жодних ускладнень. Постопераційна КТ (В) засвідчила часткову декомпресію об’ємного процесу із вклиненням в оперативний дефект черепа. Хворий вижив, хоча й залишився функціонально залежним через 1 рік після втручання.

У пацієнтів із критичною резистентною внутрішньочерепною гіпертензією після ЧМТ, котрі не відгукнулися на інші терапевтичні втручання, краніектомія із пластикою твердої мозкової оболонки залишається раціональною альтернативою. Гемікраніектомія бажана в осіб із локальними пошкодженнями, наприклад, геморагічними забоями, але стає необхідною при масивному генералізованому НГМ. Згідно з повідомленнями, добрий довготерміновий прогноз спостерігають у 25–56% хворих молодого віку. Хоч оптимальний час і показання для такого втручання добре не розроблені, прийняття рішення досвідченим нейрохірургом щодо гемікраніектомії в молодого пацієнта із масивним резистентним травматичним НГМ не слід відтерміновувати.

ВИСНОВКИ

Лікування НГМ залишається значною мірою емпіричним. Вибір доволі обмежений, а механізми дії більшості застосовуваних терапевтичних агентів не повністю з’ясовані. Хоч існуть протоколи й алгоритми лікування цього стану на фоні конкретних неврологічних розладів, вони не ґрунтуються на ретельних наукових даних. Сучасна непевність має бути усунута подальшими дослідженнями, котрі поліпшать наше розуміння патофізіологічних процесів, відповідальних за виникнення різних форм НГМ.

НАБРЯК ГОЛОВНОГО МОЗКУ — ОСНОВНІ ФАКТИ ДЛЯ ЛІКАРІВ

НГМ зазвичай класифікують з точки зору патофізіології на 3 основні типи — цитотоксичний, вазогенний та інтерстиційний.

Важливо пам’ятати про важливість дифузно-зваженої візуалізації в розрізненні типу набряку, ґрунтуючись на явному коефіцієнті дифузії (він низький при цитотоксичному і високий — при вазогенному набряку).

Положення голови та шиї у таких пацієнтів має бути нейтральним, слід уникати будь-якої компресії яремних вен.

Щодо конкретного хворого із НГМ є розумною порадою індивідуалізоване визначення оптимального положення голови.

Пацієнтів, котрі кидаються у ліжку чи намагаються витягнути ендотрахеальну трубку, слід седувати до рівня глибокого сну зі знерухомленням.

Підтримка рідинного балансу при НГМ має бути націлена на утримання стану еуволемії.

Незважаючи на більш ніж 40-річний досвід застосування манітолу, точні механізми його дії залишаються незрозумілими. Найімовірніше — це осмотичний і гемодинамічний механізми.

Можливо, найпоширенішим показаням для призначення гіпертонічного розчину хлориду натрію є внутрішньочерепна гіпертензія внаслідок різних причин, котра залишається резистентною до інших шляхів лікування.

Гіпервентиляцію слід застосовувати при ішемічному інсульті як очікувальний захід, оскільки вазоконстрикція може погіршувати церебральну ішемію.

У хворих із підйомом ВЧТ лікворний дренаж залишається швидким і високоефективним терапевтичним заходом.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Andriessen TM, Jacobs B, Vos PE. Clinical characteristics and pathophysiological mechanisms of focal and diffuse traumatic brain injury. J Cell Mol Med. 2010 Oct;14(10):2381-92.
  2. Badaut J, Ashwal S, Obenaus A. Aquaporins in cerebrovascular disease: a target for treatment of brain edema? Cerebrovasc Dis. 2011;31(6):521-31.
  3. Bulger EM, Hoyt DB. Hypertonic resuscitation after severe injury: is it of benefit? Adv Surg. 2012;46:73-85.
  4. Dietrich J, Rao K, Pastorino S, Kesari S. Corticosteroids in brain cancer patients: benefits and pitfalls. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar;4(2):233-42.
  5. Fink ME. Osmotherapy for intracranial hypertension: mannitol versus hypertonic saline. Continuum (Minneap Minn). 2012 Jun;18(3):640-54.
  6. Grände PO. The Lund concept for the treatment of patients with severe traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol. 2011 Oct;23(4):358-62.
  7. Grape S, Ravussin P. PRO: osmotherapy for the treatment of acute intracranial hypertension. J Neurosurg Anesthesiol. 2012 Oct;24(4):402-6.
  8. Honeybul S. An update on the management of traumatic brain injury. J Neurosurg Sci. 2011 Dec;55(4):343-55.
  9. Ignelzi RJ. Cerebral edema: present perspectives. Neurosurgery. 1979 Apr;4(4):338-42.
  10. Kahle KT, Simard JM, Staley KJ, Nahed BV, Jones PS, Sun D. Molecular mechanisms of ischemic cerebral edema: role of electroneutral ion transport. Physiology (Bethesda). 2009 Aug;24:257-65.
  11. Kim JH, Lee JY, Suk K. Therapeutic hypothermia in brain injuries and related diseases. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011 May;5(2):155-64.
  12. Kubal WS. Updated imaging of traumatic brain injury. Radiol Clin North Am. 2012 Jan;50(1):15-41.
  13. Lazaridis C, Neyens R, Bodle J, DeSantis SM. High-osmolarity saline in neurocritical care: systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2013 May;41(5):1353-60.
  14. Li Y, Jenny D, Castaldo J. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinicoradiological spectrum and therapeutic strategies. Hosp Pract (1995). 2012 Feb;40(1):202-13.
  15. Nag S, Manias JL, Stewart DJ. Pathology and new players in the pathogenesis of brain edema. Acta Neuropathol. 2009 Aug;118(2):197-217.
  16. Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit Care Med. 2009 Jul;37(7 Suppl):S186-202.
  17. Rabinstein AA. Treatment of cerebral edema. Neurologist. 2006 Mar;12(2):59-73.
  18. Rabinstein AA. Treatment of brain edema in acute liver failure. Curr Treat Options Neurol. 2010 Mar;12(2):129-41.
  19. Scherer R. Conservative treatment of brain edema — which way is leading to Rome? Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2008 Oct;43(10):692-701.
  20. Walcott BP, Kahle KT, Simard JM. Novel treatment targets for cerebral edema. Neurotherapeutics. 2012 Jan;9(1):65-72.