В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Системная химиотерапия при неоперабельном или метастатическом раке мочевого пузыря

Сокращенное изложение

A. Bamias, I. Tiliakos, M.-D. Karali, M. A. Dimopoulos
Annals of Oncology 17: 553–561, 2006

mini ad

Введение

Рак мочевого пузыря является распространенной злокачественной опухолью у человека и второй наиболее распространенной злокачественной опухолью мочеполового тракта. Частота этой опухоли в Европейском Союзе составляет 23/100 000/год и показатели смертности — 10 случаев/100 000/год. В большинстве случаев опухоль выявляют на стадии поверхностного заболевания. Тем не менее, приблизительно у 20% пациентов на момент выявления уже имеется инвазия опухоли в мышечный слой пузыря, а у 5% — метастатическое заболевание. В дополнение к этому, приблизительно у 50% пациентов, которым выполняют радикальное хирургическое вмешательство по поводу инвазивного рака мочевого пузыря, возникает рецидив заболевания. В большинстве случаев при рецидивах невозможно ограничиться местным лечением. Таким образом, пациентов с хирургически неоперабельным заболеванием можно разделить на три отдельные группы: неоперабельное заболевание вследствие местного распространения или выраженного вовлечения в процесс тазовых или парааортальных лимфатических узлов (стадии T4b, N2, N3), метастатическое заболевание в момент установления диагноза или рецидив заболевания после радикальной цистэктомии.

Системная химиотерапия представляет собой наиболее оптимальный вариант лечения у пациентов с хирургически неизлечимым заболеванием. В представленном обзоре мы подведем итог эволюции системной химиотерапии при этом заболевании, делая акцент на недавних достижениях и на специфических группах пациентов, у которых вероятно будут необходимы разные терапевтические подходы. Следует упомянуть, что в некоторые исследования, рассматриваемые в этом обзоре, включались пациенты с общим диагнозом уроэпителиальной карциномы, а не только лишь с изолированной карциномой мочевого пузыря. Тем не менее, рак мочевого пузыря представляет >85% уроэпителиальных неоплазм и, таким образом, результаты этих исследований в основном применимы к этой специфической карциноме.

Системная химиотерапия при неоперабельном раке мочевого пузыря

Химиотерапия с применением одного препарата

Для нескольких химиотерапевтических препаратов при их применении в виде монотерапии была продемонстрирована активность при распространенном раке мочевого пузыря. Среди более старых препаратов наиболее активными препаратами при их применении в виде монотерапии считаются цисплатин и метотрексат, при этом показатель частоты ответа опухоли (ЧО) составил приблизительно 30%, тогда как доксорубицин, 5-фторурацил, винбластин, ифосфамид и митомицин С продемонстрировали более низкие показатели ЧО между 13% и 21%. Пиритрексим является оральным антиметаболитом и при его применении в виде монотерапии у пациентов, ранее уже получавших лечение, был продемонстрирован общий показатель ЧО 23%. Карбоплатин является вторым наиболее широко тестированным препаратом платины. Показатели частоты ответа после лечения карбоплатином в виде монотерапии хуже показателей при применении цисплатина, обычно <20%.

Недавние исследования позволили идентифицировать новые препараты, проявляющие активность против уро­эпители­альной карциномы, и наиболее важными из них являются таксаны (паклитаксел и доцетаксел) и гемцитабин. Таксаны относятся к группе антимикротубулярных средств и механизм их действия состоит в том, что они являются промоутерами микротубулярной сборки и стабилизаторами тубулярных полимераз против деполимеризации. При применении паклитаксела был продемонстрирован самый высокий когда-либо опубликованный показатель ЧО (монотерапия распространенного уро­эпи­тели­аль­ного рака) — 42%, включая показатель полного ответа опухоли 27%, хотя применение доцетаксела также привело к получению показателя ЧО 38% в ранее нелеченных пациентов. Для монотерапии нуклеозидным аналогом гемцитабином также была продемонстрирована выраженная активность при метастатическом уро­эпи­тели­альном раке, при этом показатель ЧО составил 23-29%, а показатель полного ответа опухоли 4–13% как в ранее леченных, так и ранее нелеченных пациентов.

Комбинированная химиотерапия

Обнадеживающие данные относительно эффективности нескольких препаратов при рас­про­стра­ненном раке мочевого пузыря привели к нескольким клиническим исследованиям II и III фазы (таблица 1), в которых изучалась комбинированная химиотерапия с целью увеличения показателей частоты ответа опухоли и выживания.

Комбинации на основе цисплатина. Поворотным пунктом во внедрении системной химио­терапии при распространенном уроэпителиальном раке стало создание комбинации метотрексата, винбластина, доксорубицина и цисплатина (комбинация MVAC) в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center в 1983 году. Активность этой комбинации при уроэпителиальном раке была существенной, при ее использовании частота ответа опухоли составляла >50%, показатели 3?летнего выживания 20–25% и медиана выживания >1 года. Более того, в рандомизированном исследовании были продемонстрированы преимущества комбинации MVAC перед монотерапией цисплатином и, таким образом, установлена роль комбинированной химиотерапии при распространенном раке мочевого пузыря. Также были изучены несколько схем, подобных схеме MVAC. Приблизительно в то же время в Станфордском университете была разработана комбинация цисплатин, метотрексат и винбластин (схема CMV). В рандомизированном исследовании, в которое включили 214 пациентов, были про­демонстри­рованы преимущества схемы CMV перед комбинацией метотрексата и винбластина, таким образом, было доказано важное значение цисплатина в пролонгировании выживания и установлена практика рутинного использования комбинированных схем химиотерапии на основе цисплатина. Добавление ифосфамида к схеме CMV привело к разработке схемы CIMV, а изъятие винбластина из схемы CMV привело к схеме CM, тогда как изъятие винбластина из схемы MVAC привело к схеме CISCA (цисплатин, циклофосфамид и доксорубицин). Применение всех четырех схем химиотерапии, подобных MVAC (а именно CMV, CIMV, CM, CISCA), дало результаты, сравнимые с результатами, полученными при использовании схемы MVAC в исследованиях II фазы. Схема CISCA была единственной схемой, которую формально сравнили со схемой MVAC в рандомизированном исследовании и которая показала свою инфериорность. Хотя другие схемы никогда не сравнивались со схемой MVAC, большинство центров в мире вот уже почти на протяжении двух десятилетий рассматривают схему MVAC как стандарт лечения распространенного уроэпителиального рака.

Хотя схема MVAC продемонстрировала существенную эффективность при распространенной уроэпителиальной карциноме, клинические исследования были сфокусированы на возможности улучшения результатов лечения. Показатели долгосрочного выживания при этом заболевании низкие и через 5 лет живыми остаются лишь 10–15% пациентов. В дополнение к этому, токсичность указанной химиотерапевтической комбинации довольно существенна. Опубликованы данные о том, что у >10% пациентов, получающих лечение комбинацией MVAC, возникает нейтропенический сепсис, кроме того, указанное лечение ассоциировалось с 3–4% частотой смерти вследствие токсических эффектов. С целью улучшения результатов лечения, полученных при использовании схемы MVAC, использовались две стратегии: применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и исследование новых комбинаций.

Применение Г-КСФ может снизить миелотоксичность, но также позволяет назначать схему MVAC в более высоких дозах. Результаты исследований II фазы указывают, что эффективность схемы MVAC можно улучшить посредством интенсификации дозы.

Для того чтобы изменить профиль токсичности и по мере возможности повысить эффективность схемы MVAC, изучались другие химиотерапевтические комбинации на основе цисплатина.

Разработка новых комбинаций на основе цисплатина была сфокусирована на гемцитабине и таксанах прежде всего потому, что монотерапия этими препаратами оказалась эффективной, но также вследствие синергетических эффектов этих препаратов с цисплатином. Комбинация гемцитабин-цисплатин оценивалась в трех клинических исследованиях, в которых использовались различные режимы назначения препаратов. Во всех исследованиях были продемонстрированы высокие показатели общей частоты ответа опухоли и полного ответа опухоли, при этом медиана выживания через 12–14 месяцев также была обнадеживающей.

Режимы комбинированного назначения паклитаксела и цисплатина (препараты обычно назначаются каждые 3 недели) оценивались в трех исследованиях, в которые в целом включили 106 пациентов. Показатель общей частоты ответа опухоли варьировал от 50% до 72% (показатель полного ответа опухоли 8–32%). Комбинация доцетаксел плюс цисплатин, которая назначалась каждые 3 недели, также оценивалась в трех исследованиях. В целом в эти исследования включили 123 пациентов, и показатель общей частоты ответа опухоли варьировал от 52% до 62%, а медиана общего выживания составила 8–14 месяцев.

Обнадеживающая эффективность и благоприятный профиль токсичности, про­демон­стри­рован­ные в упомянутых исследованиях, привели к трем более недавним рандомизированным исследованиям, в которых сравнивалась схема MVAC с другими комбинациями цисплатина (таблица 1). В исследовании EORTC было показано, что более интенсивная схема MVAC (HD MVAC) с поддержкой Г-КСФ была менее токсичной, чем классическая схема MVAC. Показатели общей ЧО, полного ответа опухоли и выживания без прогрессирования (ВБП) были выше при использовании схемы HD MVAC, но различия в показателях выживания были статистически несущественными в первичной публикации. При более продолжительном наблюдении в динамике первичные результаты были подтверждены для показателей ВБП и соотношения риска для смертности составили соответственно 0,73 и 0,76, а показатели 2-летнего и 5-летнего выживания составили 36% по сравнению с 26% и 21% по сравнению с 13% соответственно для схемы HD MVAC и классической схемы MVAC. В другом рандомизированном исследовании было выявлено, что комбинация гемцитабин-цисплатин является равно эффективной относительно показателя времени до возникновения прогрессирования и выживания, но менее токсичной, чем классическая схема MVAC. Исследование было спланировано таким образом, чтобы продемонстрировать преимущества в плане 4-месячного выживания для схемы гемцитабин-цисплатин и неэквивалентность двух комбинаций. Недавно были опубликованы долгосрочные результаты этого исследования, которые подтвердили подобные показатели 5-летнего выживания и ВБП для схемы гемцитабин-цисплатин (13% и 9,8%) и схемы MVAC (15,3% и 11,3%).

Таблица 1. Рандомизированные исследования
при распространенном уроэпителиальном раке

Исследование Схема n ЧО (%) ВБП ОВ
Loehler MVAC
CDDP
126
150
39
12
НС 12,5а
8,2
Logothetis MVAC
CISCA
65
55
65
46
НС 12,6а
10
MRC CMV
MV
108
106
46
19
5,5а
3
7а
4,5
Maase GC
MVAC
203
202
49
46
7,4
7,4
13,8
14,8
EORTC HDMVAC
MVAC
134
129
62
50
9,1а
8,2
15,5
14,1
HECOG MVAC
DC
109
111
54
37
9,4а
6,1
14,2b
9,3

аРазличие статистически значимое. bРазличие статистически значимое при одновариантном анализе. НС — не сообщалось; n — число пациентов; ЧО — частота ответа опухоли; ВБП — выживание без прогрессирования; ОВ — общее выживание.

Несмотря на определенные статистические ограничения, результаты этих двух исследований указывают на то, что стандарт химиотерапии при распространенном уроэпителиальном раке может изменяться. В третьем рандомизированном исследовании комбинация доцетаксел-цисплатин сравнивалась со стандартной схемой MVAC с поддержкой Г-КСФ. Была выявлена инфериорность схемы доцетаксел-цисплатин по сравнению со схемой MVAC, однако различия в показателях выживания не достигли статистической значимости.

Комбинации на основе карбоплатина. Более благоприятный профиль токсичности карбоплатина, особенно касательно рвоты, нефротоксичности и нейротоксичности, а также легкость назначения делают этот препарат привлекательной альтернативой цисплатину. В исследованиях II фазы изучали замену цисплатина на карбоплатин в схеме MVAC или схемах, подобных этой схеме. В большинство исследований, в которых использовался карбоплатин, включали пациентов, которые не могли получать цисплатин вследствие нарушенной функции почек, плохого общего состояния либо сопутствующих заболеваний, не позволяющих проводить гидратацию, требующуюся при назначении цисплатина. И наоборот, данных относительно эффективности карбоплатин-содержащих схем химиотерапии у пациентов, которые подходили для лечения цисплатином, очень мало. В последнее время была изучена комбинация карбоплатина с гемцитабином. В двух исследованиях II фазы, в которые включались и пациенты, не имеющие противопоказаний для лечения цисплатином, было сообщено о показателях ЧО опухоли 56% и 59%, однако в обоих исследованиях медиана выживания составила 10 месяцев. Недавно также была изучена комбинация паклитаксела и карбоплатина. Было опубликовано пять исследований, в которых использовалась эта комбинация и в которые в целом включили 149 пациентов. Показатель общей частоты ответа опухоли варьировал от 21% до 65% (самые низкие показатели ЧО были в исследованиях, в которые включили значительное число ранее леченных пациентов), но вновь медиана выживания во всех исследованиях составила <10 месяцев.

Химиотерапия на основе карбоплатина в целом приводила к худшим результатам (как относительно ЧО опухоли, так и медианы выживания) по сравнению с комбинациями, содержащими цисплатин, однако данные, полученные при непосредственном сравнении этих схем, ограничены. В двух рандомизированных исследованиях II фазы были продемонстрированы более низкие показатели ЧО опухоли при использовании схем на основе карбоплатина по сравнению со схемами химиотерапии на основе цисплатина, что указывает на инфериорность химиотерапии на основе карбоплатина. В настоящее время химиотерапия на основе цисплатина представляет собой стандарт лечения пациентов, которые могут перенести такое лечение. Тем не менее, роль карбоплатина у пациентов, которые могут перенести лечение цисплатином, остается нерешенным вопросом.

Схемы химиотерапии без препаратов платины. Чтобы снизить связанные с цисплатином желудочно-кишечные и почечные токсические эффекты, одновременно сохранив положительный терапевтический эффект, были тестированы новые комбинации, не содержащие препаратов платины. Необходимость такого лечения также подчеркивается тем фактом, что не имеется общепринятого стандартного лечения второй линии при метастатическом уроэпителиальном раке, который спрогрессировал после применения химиотерапии на основе платины. Паклитаксел и гемцитабин представляют собой наиболее изученную комбинацию, не содержащую препаратов платины. В четырех исследованиях II фазы, в которых использовались различные режимы введения препаратов, было сообщено о показателях ЧО опухоли более 40% как в ранее леченных, та и нелеченных пациентов. В специфической группе пациентов, которые получили ранее схему MVAC как адъювантное лечение или лечение первой линии по поводу метастатического заболевания, Sternberg и соавт. продемонстрировали показатель ЧО опухоли 60% и медиану выживания 14,4 месяца. Тем не менее, более позднее исследование, в котором использовался тот же режим назначения препаратов, не подтвердило таких высоких показателей ЧО опухоли, даже после выполнения коррекции относительно прогностических факторов. Учитывая высокую частоту легочной токсичности, ассоциирующейся с этой схемой лечения, авторы не рекомендуют использовать ее при распространенном раке мочевого пузыря. Имеются ограниченные данные относительно другого таксана, доцетаксела, в комбинации с гемцитабином. В двух исследованиях II фазы, в которые включили соответственно 27 и 31 пациента, было сообщено о показателях ЧО опухоли 33% и 51%. Эта комбинация хорошо переносилась и авторы в обоих исследованиях сделали вывод, что она может представлять собой полезную опцию для пациентов с нарушенной функцией почек, однако ни одно из этих двух исследований не было специфически нацелено на эту популяцию пациентов.

Новые препараты и тройная химиотерапевтическая комбинация

В настоящее время при распространенном уроэпителиальном раке оценивается несколько новых препаратов и комбинаций. Пеметрексед является новым антифолатом, для которого был продемонстрирован показатель ЧО опухоли 33% у пациентов, не получавших ранее химиотерапию. Более важно то, что показателя ЧО 27% удалось достичь при терапии второй линии. Для нового полусинтетического производного винка-алкалоидов винфлунина был продемонстрирован показатель общей ЧО опухоли 16% у пациентов, которые не ответили на лечение препаратами платины, и в настоящее время этот препарат оценивается как вторая линия лечения в исследовании III фазы.

Как было продемонстрировано ранее, последнее десятилетие охарактеризовалось применением двойных схем химиотерапии, и для некоторых комбинаций было проведено сравнение со стандартной схемой MVAC. Тем не менее, появление нескольких новых активных препаратов, а также более широкое применение гемопоэтических факторов роста привело к изучению комбинаций из трех и более препаратов при распространенном уроэпителиальном раке. Первой тройной комбинацией стала схема ITP (ифосфамид, паклитаксел и цисплатин). Авторы комбинации после ее тестирования сообщили о показателе ЧО опухоли 68% и впечатляющей медиане выживания 18 месяцев. Основываясь на этих результатах, та же группа исследователей разработала схему из пяти препаратов. Чтобы облегчить введение препаратов, было предложено последовательное их назначение: шесть циклов доксорубицина и гемцитабина (схема AG), а после этого четыре цикла схемы ITP. Лечение получили 56 пациентов и показатель общей ЧО опухоли составил 73%, что превышает показатели, которые можно достичь при отдельном лечении либо схемой AG, либо схемой ITP.

Многообещающая активность паклитаксела привела к разработке новой тройной комбинации посредством добавления этого препарата к недавно установленной комбинации CG (карбоплатин-гемцитабин). Bellmunt и соавт. провели исследование I/II фазы, в котором изучалась комбинация паклитаксел, цисплатин и гемцитабин. Показатели общей ЧО опухоли и полного ответа опухоли во второй фазе исследования составили соответственно 76% и 26%, а медиана выживания — 15,6 месяца. В рандомизированном исследовании II фазы Lorusso и соавт. сообщили о показателе общей ЧО опухоли 43% и полного ответа опухоли 12% (в исследование включили 42 пациентов, которые получали указанную комбинацию). Однако это исследование не имело достаточной статистической мощности, чтобы выявить существенные различия в показателях выживания. Истинная роль этой тройной комбинации может быть определена рандомизированным исследованием III фазы EORTC, в котором сравнивается эта тройная комбинация с комбинацией GC. Pectasides и соавт. изучали еженедельный режим назначения доцетаксела, гемцитабина и цисплатина у 35 пациентов. В популяции пациентов с преимущественно хорошим прогнозом был достигнут показатель ЧО опухоли 65% и медиана выживания15,5 месяца.

Hussain и соавт. провели исследование II фазы, в котором оценивалась эффективность комбинации паклитаксел-карбоплатин-гемцитабин у пациентов с распространенным уроэпителиальным раком. Большинство из 49 пациентов, которых вовлекли в исследование, не имели противопоказаний к терапии на основе цисплатина. Показатель общей ЧО опухоли составил 68%, полного ответа опухоли — 32% и медиана выживания — 14,7 месяца. В исследовании с подобным дизайном Hainsworth и соавт. не смогли продублировать эти результаты и получили более низкие показатели: ЧО опухоли 43%, показатель полного ответа опухоли 12% и медиана выживания 11 месяцев. В это исследование включили 60 пациентов с подобными прогностическими характеристиками.

В предварительных результатах исследования I/II фазы (Law и соавт.) было сообщено об использовании тройной комбинации (без цисплатина), состоящей из паклитаксела, метотрексата и гемцитабина. У 20 пациентов, которых возможно было оценить, показатель общей ЧО опухоли составил 45%, медиана общего выживания и выживания без прогрессирования составила соответственно 18 и 6,3 месяца, и наиболее распространенным токсическим эффектом была нейтропения.

Данные, полученные в исследованиях тройных комбинаций, демонстрируют возможность их применения, поскольку такое лечение в целом хорошо переносилось. Точная роль этих комбинаций будет определена после завершения исследования EORTC 30987 и других будущих рандомизированных исследований.

Молекулярные факторы и таргетная терапия

Концепция индивидуализированного лечения, опосредованного через идентификацию молекулярных прогностических и предиктивных факторов и применение таргетной терапии приобрела существенный интерес и в настоящее время уже применяется при других неоплазмах, таких как рак грудной железы, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легких. Тем не менее в наличии относительно небольшое количество информации и роль таргетной терапии при метастатическом раке мочевого пузыря еще не установлена.

Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) является перспективной молекулярной мишенью для разработки эффективных методов лечения рака мочевого пузыря. Наблюдается высокая экспрессия РЭФР при раке мочевого пузыря и была выявлена его ассоциация с прогнозом. Созданное для лечения моноклональное антитело может быть нацелено на рецептор или на соответствующую тирозин киназу. Цетуксимаб (анти-РЭФР моноклональное антитело) продемонстрировал свою эффективность при колоректальном раке и раке головы и шеи, но в настоящее время еще не имеется данных относительно его активности при метастатическом раке мочевого пузыря.

Основываясь на эффективности комбинации паклитаксел-гемцитабин-карбоплатин и данных о синергетическом эффекте трастузумаба с паклитакселом и цисплатином, Национальный институт рака выступил спонсором многоцентрового клинического исследования II фазы, в котором оценивается такая комбинация при метастатическом раке мочевого пузыря. Указанная комбинация была назначена 44 пациентам с HER-2-позитивными опухолями. В предварительной публикации сообщается о показателе ЧО опухоли 72% и медиане выживания 15,2 месяца.

Прогностические факторы у пациентов с распространенным раком мочевого пузыря, получающих лечение с применением системной химиотерапии

Долгосрочное наблюдение в динамике за пациентами, принимавшими участие в больших клинических исследованиях, позволило идентифицировать подгруппы пациентов с отчетливо различающимися прогнозами. Действительно, долгосрочное выживание может варьировать от 6% до 40% в зависимости от определенных исходных характеристик. Наиболее всесторонние анализы были сообщены для пациентов, которые получали схемы лечения на основе цисплатина, и в особенности схемы MVAC и GC. Были выявлены два фактора, которые последовательно ассоциировались с независимой прогностической значимостью: общее состояние пациента и наличие висцеральных метастазов (легкие, печень, кости).

При ретроспективном анализе 203 пациентов, получавших лечение в пяти разных исследованиях схемы MVAC, пациенты с баллом общего состояния по Карновскому ≥80 имели медиану выживания 18,5 месяца по сравнению с медианой выживания 10,5 месяца для пациентов, у которых балл общего состояния был ниже. В том же исследовании пациенты с наличием висцеральных метастазов имели медиану выживания 11,1 месяца по сравнению с медианой выживания 22,3 месяца для пациентов без висцеральных метастазов. Комбинация этих двух факторов позволила создать три категории риска: 0, 1 или 2 факторов риска. Медиана выживания для этих трех групп составила соответственно 33, 13,4 и 9,3 месяца, а соответствующие показатели 5-летнего выживания — 33%, 11% и 0%.

Более поздние анализы также идентифицировали, что те же факторы ассоциируются с прогнозом. Среди 121 пациента, получавшего лечение схемой GC, наличие висцеральных метастазов было единственным независимым прогностическим фактором. Пациенты без висцеральных метастазов имели 24% шанс достичь 4-летнего выживания. Долгосрочные результаты относительно показателей выживания из рандомизированного исследования, в которое включали пациентов, получавших лечение схемой MVAC или GC, также продемонстрировали, что балл общего состояния по Карновскому >70 и отсутствие висцеральных метастазов были наиболее важными благоприятными прогностическими факторами риска, и соответствующие показатели общего выживания составили 16% и 21% (таблица 2).

Таблица 2. Показатели долгосрочного выживания у пациентов с распространенным раком мочевого пузыря, получавших лечение химиотерапией на основе платины.

Факторы риска Схема MVAC
Отдаленные метастазы Медиана выживания (%) 5-летнее выживание (%)
Балл общего состояния по Карновскому <80%
0 33 33
1 13,4 11
2 9,3 0
Схема GC
Отдаленные метастазы Медиана выживания (%) 4-летнее выживание (%)
0 16,9 20
1 9,9
Схема PGC
Отдаленные метастазы Медиана выживания (%)
Общее состояние по шкале ECOG ?1 32,8
0 18
1 10,6
2

GC — гемцитабин-цисплатин; PGC — паклитаксел-гемцитабин-цисплатин.

Эти результаты подчеркивают, что важные различия в клинических исходах могут быть вызваны определенной селекцией пациентов для исследования, поэтому для сравнения результатов различных исследований II фазы было предложено применять специальные прогностические инструменты. Другими факторами, кроме общего состояния и наличия висцеральных метастазов, которые также ассоциировались с прогнозом, являются: исходный уровень гемоглобина, щелочная фосфатаза, число локализаций с наличием опухоли и данные гистологического исследования (непереходноклеточный гистологический тип опухоли). Тем не менее, прогностическая значимость этих факторов не всегда подтверждалась разными исследованиями. Но более важно то, что для этих факторов не было продемонстрировано, что они предоставляют дополнительную прогностическую информацию, если рассматриваются вместе с баллом общего состояния и наличием висцеральных метастазов.

Специфические группы пациентов

Пациенты без отдаленных метастазов

Пациенты с неоперабельным заболеванием или рецидивом опухоли с местно-региональным ее распространением, но без отдаленных метастазов, представляют группу с благоприятным прогнозом по сравнению с пациентами, у которых имеются висцеральные метастазы. Такие пациенты получают существенную пользу от комбинированной химиотерапии на основе платины и при этом достигаются высокие показатели полного ответа опухоли и 5-летнего выживания (последовательно превышают соответственно 10% и 30%). Тем не менее, у большинства пациентов возникнет рецидив и они умрут от рака мочевого пузыря. Было продемонстрировано, что достижение полного ответа опухоли после химиотерапии является важным фактором долгосрочной ремиссии. Поскольку у большинства пациентов удается достичь лишь частичной ремиссии, изучалась роль проводимого после химиотерапии консолидирующего местного лечения (хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Диапазон применяемых окончательных методов местного лечения в этой группе также поддерживается сообщениями, демонстрирующими, что у пациентов, у которых первично имелось местно-распространенное заболевание и которые ответили на химиотерапию, чаще возникает местный рецидив, а не висцеральные метастазы.

Если после системной химиотерапии удалось достичь ответа опухоли, адекватного для выполнения радикальной резекции, может использоваться хирургическое вмешательство. Пациенты, которые после последовательных курсов химиотерапии достигают полного ответа опухоли и у которых выполнена резекция резидуальной опухоли, имеют показатели 5-летнего выживания, превышающие во многих случаях 30%. Не было выполнено исследований, в которых бы непосредственно сравнивались клинические исходы при выполнении радикального хирургического вмешательства и без такового после ответа опухоли на системную химиотерапию. Тем не менее, данные, полученные в отдельных центрах, показывают, что пациенты без резидуальной опухоли после химиотерапии имеют лучший прогноз, когда им выполнена цистэктомия, по сравнению с подобными пациентами, которые отказались от хирургического вмешательства. Если принять во внимание эти данных, то можно обоснованно предлагать радикальное хирургическое вмешательство пациентам, у которых имеется адекватный ответ на химиотерапию. Пациентам, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, может предлагаться лучевая терапия, однако данные относительно этого метода лечения в указанной группе пациентов намного более ограничены, чем данные для хирургического вмешательства.

Пациенты, которые не подходят для применения комбинированной химиотерапии на основе цисплатина

Приблизительно треть пациентов с неоперабельным раком мочевого пузыря имеют определенные противопоказания для получения химиотерапии на основе цисплатина. Понятие “пациент подходит для проведения химиотерапии” определяет уровень восприимчивости к токсическим эффектам препарата и связано с разнообразными факторами. Медиана возраста у таких пациентов составляет приблизительно 70 лет, и пожилые пациенты часто имеют связанное с возрастом нарушение функции почек или другие сопутствующие заболевания, что препятствует применению цисплатина. Нарушение функции почек может быть также связано с самим онкологическим заболеванием, тогда как сердечно-сосудистые и легочные сопутствующие заболевания особенно часто встречаются в этой популяции, поскольку они ассоциируются с курением, хорошо установленным фактором риска для развития рака мочевого пузыря. В конце концов, пациенты с плохим общим состоянием (по шкале ECOG >1) не являются хорошими кандидатами для назначения схемы химиотерапии на основе цисплатина.

У пациентов, у которых имеются противопоказания для назначения терапии цисплатином, этот препарат обычно заменяется карбоплатином, который менее нефротоксичен и лучше переносится. В дополнение к карбоплатину также используются таксаны, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку они выводятся из организма посредством печеночного метаболизма. Тем не менее, имеется очень мало исследований, в которых бы специфически изучалась эта проблема (таблица 3). В трех исследованиях использовалась комбинация карбоплатина (в дозе AUC 4–5) и гемцитабина (в дозе 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни). Комбинация хорошо переносилась. В большем исследовании, в которое включили 56 пациентов, было сообщено о показателе ЧО опухоли 36% (полный ответ опухоли 9%) и годичного выживания 26%, однако в двух меньших исследованиях сообщалось о показателях общей ЧО опухоли 44% и 56%. В трех исследованиях, в которые включались пациенты с почечной недостаточностью, лечение паклитакселом (175–225 мг/м2) или доцетакселом (100 мг/м2 плюс Г-КСФ) хорошо переносилось и было сообщено о показателях ЧО опухоли 24–45%.

Таблица 3. Химиотерапия у пациентов,
у которых имелись противопоказания для получения лечения на основе цисплатина

Исследование n Причины для “противопоказаний” Лечение Общая ЧО (%) Медиана ОВ (месяцы)
Bellmunt 2001 16 Балл общего состояния 2 и/или КлКр <60 Карбоплатин-гемцитабин 44 НС
Linardou 2004 56 Балл общего состояния >2 и/или возраст >75 и/или КлКр <50 Карбоплатин-гемцитабин 36 7,2
Vaugh 2002 37 Креатинин 1,6-4 Паклитаксел 24,3 7,1
Dimopoulos 1998 11 Креатинин >1,6 Доцетаксел 45 11
Yang 2000 13 Креатинин >1,5 Паклитаксел 30 9
Carles 2000 17 КлКр <60 Карбоплатин-гемцитабин 56 НС

n — число пациентов; ЧО — частота ответа опухоли; ОВ — общее выживание; НС — не сообщалось.

На основании представленных данных можно сделать вывод, что пациенты, которые имеют противопоказания для назначения цисплатина, могут переносить системную химиотерапию и получать существенную пользу от такого лечения. В пользу этого вывода свидетельствуют результаты недавно опубликованного исследования II фазы, которое продемонстрировало, что высокодозная последовательная химиотерапия схемами адриамицин-гемцитабин и паклитаксел-карбоплатин осуществима у пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин). В дополнение к этому, в продолжающемся рандомизированном исследовании II/III фазы EORTC 30986 изучается вопрос оптимального лечения такой группы пациентов и в этом исследовании сравнивается продолжительное лечение комбинацией метотрексат-карбоплатин-винбластин (схема MCAVI) с двойной комбинацией карбоплатин-гемцитабин.

Пожилые пациенты

Карцинома уроэпителиального тракта является заболеванием преимущественно пожилых людей, поскольку у большинства пациентов эта опухоль диагностируется в возрасте свыше 65 лет. Применение цисплатина может быть проблематичным у пожилых пациентов, у которых часто имеется связанное с возрастом нарушение функции почек и сопутствующие заболевания, что препятствует выполнению адекватной гидратации, необходимой при назначении цисплатина. Имеется ограниченный объем информации относительно переносимости лечения пожилыми пациентами (>70 лет) с распространенной уроэпителиальной карциномой и клинических исходов в этой группе после системной химиотерапии, поскольку они редко включаются в клинические исследования. Не было продемонстрировано, что пожилой возраст является независимым неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с распространенным уроэпителиальным раком. В ретроспективный анализ пациентов с распространенным уроэпителиальным раком (n = 381), получавших лечение химиотерапией на основе цисплатина или карбоплатина, включили 106 пациентов в возрасте свыше 70 лет. У пожилых пациентов чаще возникала нейтропения 3/4 степени тяжести (55,2% по сравнению с 37,4%) и почечная токсичность (27,6% по сравнению с 10,5%), чем у более молодых пациентов. Однако эти различия в большинстве случаев не приводили к клинически значимым последствиям. Показатели частоты ответа опухоли и выживания не различались существенно между пожилыми и более молодыми пациентами (медиана выживания 9,3 месяца по сравнению с 10,8 месяцев). Пожилые пациенты с баллом общего состояния <2 и уровнем гемоглобина ≥100 г/л имели медиану выживания 13,9 месяца по сравнению с медианой 5 месяцев у пациентов с баллом общего состояния ≥2 или уровнем гемоглобина <100 г/л (Р<0,001). В недавнем исследовании 25 пациентов в возрасте свыше 70 лет получали лечение монотерапией гемцитабином. Лечение переносилось чрезвычайно хорошо, и было сообщено о впечатляющем показателе ЧО опухоли 45,5%.

Представленные данные, несмотря на их ограниченность, указывают на то, что пожилые пациенты с распространенным уроэпителиальным раком могут хорошо переносить лечение, когда у них не имеется других сопутствующих заболеваний. Кроме того, они могут получать ту же пользу от лечения, что и более молодые пациенты, поэтому им должно предлагаться аналогичное лечение и возможность принимать участие в клинических исследованиях.

Лечение второй линии

Имеется очень мало данных относительно лечения пациентов, у которых опухоль не ответила на первую линию химиотерапии на основе платины. Одной из основных причин является тот факт, что прогрессирование заболевания после лечения первой линии часто ассоциируется с существенным ухудшением общего состояния и/или функции почек, что крайне затрудняет вовлечение пациентов в клинические исследования или назначение системной химиотерапии в условиях реальной клинической практики. Как уже ранее упоминалось, химиотерапевтические комбинации без препаратов платины и особенно таксаны с гемцитабином продемонстрировали многообещающие результаты после неудачного применения схемы MVAC. Тем не менее, в эти исследования не включали специфически пациентов, у которых первая линия химиотерапии по поводу распространенного заболевания оказалась неудачной. В дополнение к этому, клиническая значимость комбинации таксан-гемцитабин при второй линии лечения ограничена вследствие появления нового стандарта химиотерапии, схемы GC, поскольку многие пациенты с прогрессирующим заболеванием уже получили ранее гемцитабин. Также не имеется достаточного количества данных относительно роли схемы MVAC во второй линии лечения после неудачи схемы GC. Lorenzo и соавт. использовали комбинацию оксалиплатин с фторурацилом и фолиновой кислотой (схема FOLFOX-4) у леченных ранее пациентов с распространенной переходноклеточной карциномой мочевого пузыря. Оксалиплатин имеет минимальную активность в виде монотерапии у ранее леченных пациентов с раком мочевого пузыря, но этот препарат имеет выраженный синергетический эффект с фторурацилом, что было доказано при лечении рака толстой кишки. Показатель общей ЧО опухоли составил 19%.

Еще одна комбинация, для которой также была продемонстрирована активность во второй линии лечения, это гемцитабин-ифосфамид. Применение этой комбинации привело к показателю ЧО опухоли 21% у 34 пациентов с распространенным уроэпителиальным раком, которые получили ранее лечение препаратом платины и/или таксаном. Вероятно, наиболее важной находкой было существенное симптоматическое улучшение, достигнутое у значительного числа пациентов.

Наверное, наиболее перспективным подходом во второй линии лечения является применение новых препаратов, таких как пеметрексед и винфлунин, которые продемонстрировали эффективность у ранее леченных пациентов. В настоящее время проводится исследование, в котором винфлунин сравнивается с наилучшим поддерживающим лечением во второй линии лечения после прогрессирования, возникшего после применения химиотерапии на основе платины. Разработка эффективного лечения второй линии может привести к дальнейшему улучшению прогноза пациентов с распространенным раком мочевого пузыря. В дополнение к этому, изолированная таргетная терапия либо ее комбинация с химиотерапией может оказаться полезной после неудачи химиотерапии первой линии. В клинических исследованиях в настоящее время изучаются два ингибитора тирозин киназ РЭФР и HER-2.

Выводы и будущие перспективы

Распространенный рак мочевого пузыря является химиочувствительной опухолью. На протяжении продолжительного времени применялась стандартная схема MVAC, и последовательно в разных исследованиях была доказана эффективность химиотерапевтической комбинации на основе цисплатина и продемонстрировано, что достижение долгосрочного выживания является возможным, хотя и у небольшого числа пациентов. На протяжении последних десяти лет делались усилия улучшить результаты применения схемы MVAC в терминах повышения эффективности и снижения токсичности. Эти усилия оказались успешными и появились новые стандарты лечения (схема GC и усиленная схема MVAC), основанные на новых препаратах или интенсификации лечения посредством использования гемопоэтических факторов роста. Следует подчеркнуть, что принятие новых комбинаций как потенциальных новых стандартов лечения основывалось преимущественно на их более благоприятном профиле токсичности, а не на улучшении показателей выживания.

Лечением выбора при распространенном раке мочевого пузыря остается комбинированная химиотерапия на основе цисплатина. Тем не менее, существенный процент пациентов не могут получать такое лечение, преимущественно вследствие нарушения функции почек, плохого общего состояния и других коморбидных состояний. Для таких пациентов полезными альтернативами являются комбинация карбоплатин-гемцитабин или таксаны. Пожилые пациенты хорошо переносят химиотерапию и получают от нее ту же пользу, что и более молодые пациенты. Таким образом, пожилым пациентам, которые не имеют противопоказаний для химиотерапии на основе цисплатина, должна предлагаться такая опция, и сам по себе пожилой возраст не должен быть критерием исключения из клинических исследований.

В ретроспективных анализах было идентифицировано, что общее состояние и наличие висцеральных метастазов являются наиболее полезными независимыми прогностическими факторами при распространенном раке мочевого пузыря. Комбинация этих факторов может идентифицировать группы пациентов с существенно отличающимся прогнозом, и она должна использоваться, чтобы сравнивать результаты различных исследований II фазы. В дополнение к этому, эти факторы должны использоваться как факторы стратификации в рандомизированных исследованиях. На основании этих анализов было выявлено, что пациенты с общим состоянием по шкале ECOG 0 или 1 и без висцеральных метастазов имеют 30% шанс достичь 5-летнего выживания после химиотерапии MVAC. Хирургическое вмешательство после начального ответа опухоли на химиотерапию может быть важным фактором достижения пациентом долгосрочного выживания. И наоборот, пациенты с плохим общим состоянием и наличием висцеральных метастазов имеют плохой прогноз в плане долгосрочного выживания.

Несмотря на недавние достижения в системной химиотерапии при раке мочевого пузыря, в большинстве случаев у пациентов не удается достичь долгосрочного выживания, и именно улучшение этого показателя является наиболее важной целью фундаментальных и клинических исследований. В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается введение новых препаратов в двух- и трехкомпонентные схемы. В дополнение к этому, оптимизация лечения может быть достигнута посредством использования молекулярных маркеров. Применение этих маркеров может помочь идентифицировать пациентов с различным прогнозом, которые возможно требуют применения других терапевтических подходов, или позволить точно предсказать реакцию опухоли на различные химиотерапевтические и биологические препараты. Более того, использование новых биологических препаратов, нацеленных на специфические мишени на раковых клетках (HER-2, РЭФР), может привести к созданию индивидуализированных схем лечения.