НА ЗАКІНЧЕННЯ НОМЕРА

Скандал, пов’язаний з препаратом Медіатор, викликав бурю у французькому
медичному середовищі

Скорочений виклад

Asher Mullard
The Lancet 2011; Vol. 377, Issue 9769, pp. 890-892

Коли в листопаді 2009 року французькі регуляторні органи в галузі охорони здоров’я вилучили з ринку препарат бенфлюорекс (Медіатор, компанія Серв’є), тоді на це майже ніхто не звернув уваги. Однак на початку 2011 року скандал, пов’язаний із цим препаратом, заполонив французький і світовий медіа-простір. За деякими оцінками, Медіатор (препарат, згідно із затвердженою інструкцією, застосовувавли як додаткове лікування гіперліпідемії і діабету, але досить часто лікарі призначали його і при ожирінні) за 33 роки перебування на французькому ринку спричинив від 500 до 2000 смертей. У 2010 році французька організація IGAS оприлюднила незалежний звіт про цей препарат на 260 сторінках. Але справжню бурю в медичній громаді викликала книга пульмонолога Irene Frachon під назвою “Медіатор 150 мг, скільки смертей”.

У звіті IGAS компанію Серв’є звинувачено в тому, що вона проводила агресивний маркетинг препарату “всупереч його справжнім медичним властивостям” і вдавалася до тиску через лобістські структури на регуляторні органи і на медичну громадськість, щоб забезпечити успішну комерціалізацію цього фармпродукту. Французький регуляторний орган AFSSAPS (аналог американської FDA) звинувачено в тому, що він “із незрозумілих причин толерував препарат, який не має жодної реальної терапевтичної цінності”. Голова AFSSAPS Jean Marimbert невдовзі після публікації цього звіту подав у відставку. У січні 2011 року французька асоціація виробників медикаментів LEEM припинила членство компанії Серв’є в цій асоціації.

У системі охорони здоров’я Франції очікується багато змін. Французький міністр охорони здоров’я Xavier Bertrand пообіцяв реформувати регуляторну політику в медичній галузі.

Хоча Медіатор ніколи не було схвалено для застосування у США, його маркетинг проводився в багатьох країнах Європи, в Африці та Азії. Нині експерти виносять на обговорення ключове питання: чому бенфлюорекс залишався на ринку так довго?

Історія препарату

Бенфлюорекс з’явився на ринку у Франції в 1976 році. Але дослідження, які завершились виведенням на ринок цього препарату, почались у 1960-х роках. Тоді дослідники компанії Серв’є експериментували з похідними амфетаміну — молекули, яка, як було відомо, здатна пригнічувати апетит, і сподівалися розробити нові препарати. Було створено кілька нових молекул — фенфлурамін, дексфенфлурамін і бенфлюорекс (пізніше маркетинг цього препарату проводили під назвою Медіатор). Усі ці три препарати фармакологічно пов’язані між собою — за своєю структурою, клінічними ефектами та метаболітами, на які вони розпадаються в організмі. Однак від самого початку компанія Серв’є почала стверджувати, що бенфлюорекс належить до іншого класу, ніж амфетаміни і фенфлураміни. Маркетинг фенфлураміну і дексфенфлураміну проводили як анорексигенів при ожирінні (відповідні торгові назви Пондерал та Ізомерид). Компанія Серв’є почала стверджувати, що бенфлюорекс може діяти на ліпіди і метаболізм холестерину і завдяки цьому проштовхнула цей препарат на ринок Франції у 1976 році як доповнення до дієти при гіперліпідемії і діабеті плюс ожиріння. Але запропонований механізм дії при цих двох клінічних ситуаціях був “цілком гіпотетичним і для нього не було жодного наукового підтвердження”. Ефективність цього препарату також багато разів ставилась під питання.

Тепер перескочимо через два десятиліття, коли фенфлураміни потрапили під пильний нагляд, оскільки з’явилися докази того, що вони підвищують ризик ураження легень і серця. Французький регуляторний орган AFSSAPS обмежив застосування фенфлураміну і дексфенфлураміну, а також інших препаратів, що пригнічують апетит. Однак для бенфлюорексу, незважаючи на його тісний зв’язок з цими препаратами і здатність пригнічувати апетит, схвалили інші показання і він залишився на ринку. Ще через 2 роки фенфлурамін було повністю вилучено з ринків у всьому світі, включаючи Францію, оскільки було доведено, що він чинить серйозний негативний вплив на серцево-судинну систему. Але бенфлюорекс, фармакологічне походження якого було приховано, залишився на ринку у Франції та деяких інших країнах.

Тепер проти компанії Серв’є висунуто юридичні звинувачення про застосування “тактики обману” при позиціонуванні бенфлюорексу.

У 1998 році питання про безпеку бенфлюорексу розглядали в AFSSAPS. Підставою для цього стало повідомлення французького кардіолога Georges Chiche про випадок пов’язаної з бенфлюорексом вальвулопатії, а також повідомлення іншої команди клініцистів про випадок серйозної легеневої артеріальної гіпертензії в пацієнта, який приймав бенфлюорекс і дексфенфлурамін. Отже, був шанс вилучити з ринку бенфлюорекс ще в 1999 році, але жодного негативного рішення про препарат прийнято не було.

Минуло ще кілька років і в 2003 році іспанський регуляторний орган порушив питання про профіль безпеки препарату. Але компанія Серв’є в цьому ж році не поновила ліцензію на маркетинг бенфлюорексу в Іспанії та Італії (у цих країнах через кілька років фармкомпаніям необхідно повторно подавати документи, щоб отримати дозвіл на маркетинг препаратів). Такі дії компанія Серв’є пояснила тим, що в цих країнах вона продавала цей препарат протягом дуже малого періоду. Однак доктор Frachon вважає, що компанія відмовилася від пролонгування ліцензії на бенфлюорекс, щоб уникнути скандалу, який міг би вплинути на його маркетинг в інших країнах.

Через 33 роки перебування на ринку скандал почав набирати обертів у 2009 році. Частково причиною цього стало дослідження, виконане доктором Frachon. Ще будучи інтерном, вона стала свідком негативних ефектів фенфлураміну. Через кілька років, працюючи вже самостійно, вона виявила один випадок легеневої артеріальної гіпертензії і ще один випадок клапанного ураження серця в пацієнтів, які отримували лікування бенфлюорексом. Це спонукало її провести власне дослідження.

Після аналізу певної кількості історій хвороб доктор Frachon була здивована тим фактом, що багато пацієнтів, які отримували лікування бенфлюорексом, мали характеристики індукованого препаратом клапанного ураження серця. Доктор замислилася: якщо так багато пацієнтів вона виявила у своєму відносно невеликому місті, то скільки ж потенційних жертв може бути в усій Франції?

Приблизно тоді ж компанія Серв’є завершила безпосереднє порівняльне дослідження бенфлюорексу з іншим протидіабетичним препаратом піоглітазоном. Це дослідження проводилося за дорученням регуляторного органу. Дані безпеки про це дослідження засвідчили, що лікування бенфлюорексом асоціювалося з ураженням клапанів серця. Були дані ще одного дослідження — CNAMTS, яке проводила Французька національна асоціація страхувальників здоров’я. У цьому дослідженні вивчали базу даних більш ніж одного мільйона пацієнтів з діабетом і виявили, що відносний ризик госпіталізації з приводу специфічних серцево-судинних ускладнень був приблизно у три рази вищим у пацієнтів, які отримували лікування бенфлюорексом, порівняно з пацієнтами, які його не отримували. Ці сигнали були вже надто сильними, щоб їх можна було проігнорувати. Регуляторний орган AFSSAPS вилучив препарат з ринку в листопаді 2009 року. Компанія Серв’є стверджує: за останні 15 роківщорічні продажі цього препарату становили приблизно 20 млн євро і заперечує будь-яку свою вину.

Однак в організації IGAS мають дуже великі сумніви щодо невинності компанії Серв’є. У звіті наголошується на агресивній тактиці маркетингу, на занадто складних бюрократичних процедурах у регуляторному органі AFSSAPS і нездорових зв’язках між фарміндустрією і регуляторними органами. Також підкреслено, що дотримується принцип: препарат треба вилучати з ринку лише в крайньому разі, а це захищає інтереси фармкомпаній, а не пацієнтів. Взявши до уваги все сказане, можна стверджувати, що скандал, який виник з бенфлюорексом, був невідворотним.

Також є підозра, що лобісти від компанії Серв’є мають надто сильний вплив навіть за межами медичних регуляторних органів. Доктор Frachon вказує на відомий випадок, коли кардіолог Chiche після повідомлення про випадки ускладнень при лікуванні бенфлюорексом отримав у 1999 році телефонний дзвінок від місцевого політика, який переконував його, що не було жодного зв’язку між препаратом і ураженням серця. Доктор Frachon вважає, що компанія Серв’є постійно чинила пресинг на кардіологів і представників регуляторних органів, щоб ті ігнорували отримані сигнали.

Багато експертів вважає, що ця проблема є не поодинокою, а системною. Один з відомих експертів зазначає: він переконаний у тому, що є багато інших медикаментів для хронічного прийому, які викликають тяжкі ускладнення, про які ми ще не знаємо. Він же з сумним гумором стверджує, що за теперішньої системи необхідно було б не менше двох років, щоб вилучити з ринку ціанід!

Підготував Сергій Яблучанський

Редакційний коментар

“Найбільший скандал у системі охорони здоров’я за всю історію країни!” — так характеризують епопею з препаратом бенфлюорекс засоби масової інформації Франції. За 33 роки перебування на ринку цей препарат було виписано п’яти мільйонам французів.

Висвітлена у статті проблема є не лише медичною, вона також соціальна, політична й економічна. Компанія Серв’є є другою найбільшою фармкомпанією Франції, її заснував 50 років тому лікар Jacques Servier (нині йому 88 років). Він і надалі залишається чинним президентом цієї приватної компанії, яка дуже добре відома своїм надзвичайно розвиненим культом секретності і чудовими зв’язками з французькими політиками. У цій історії в дуже непривабливому світлі постав і президент Франції Ніколя Саркозі. У молоді роки, на початку своєї кар’єри юриста (до того, як зайнятись політикою), Саркозі кілька років працював в юридичному відділі компанії Серв’є. А в 2009 році, за кілька місяців до того, як почав розгорятися скандал, президент Франції особисто вручив президенту компанії Серв’є Jacques Servier найвищий ступінь найвищої нагороди Франції — Великий Хрест Ордена Почесного Легіону.

Критики французької системи регулювання фармбізнесу стверджують, що представники регуляторних органів просто тремтять перед виробниками медикаментів, такими як компанія Серв’є, особливо якщо це французька компанія. Саме тому вилучити препарат з ринку іноді майже неможливо. Наслідки такої політики очевидні. Процитуємо Bruno Toussaint, редактора незалежного і дуже авторитетного французького медичного журналу “Prescrire”: “Приблизно три чверті препаратів на ринку мають мінімальний ефект або взагалі не чинять позитивного ефекту на здоров’я й абсолютно не потрібні пацієнтам. Однак ці неефективні препарати з’їдають половину бюджету охорони здоров’я, забезпечуючи дивіденди власникам фармкомпаній і не маючи жодного позитивного впливу на хворих людей”. Наприклад, пацієнтам, які приймали бенфлюорекс, відшкодовували 65% вартості препарату. За останні 10 років, до його вилучення з ринку, компанія Серв’є продала понад 80 млн упакувань цього препарату. Отже, Національному фонду страхування здоров’я Франції це “ефективне” лікування пацієнтів обійшлося за 10 років у $550 мільйонів.

Не можна не згадати також про те, що компанія Серв’є відома у світі досить агресивним стилем промоції своїх препаратів. Наприклад, у газеті Liberation було опубліковано серію статей, в яких компанію Серв’є звинуватили в застосуванні “методик залякування” в 1990-х роках, коли вона намагалася втримати на дуже прибутковому американському ринку близького родича препарату бенфлюорекс — препарат Ізомерид. Дослідники, які критикували цей препарат, отримували анонімні погрози, а також посилки, в яких були мініатюрні труни. Але встановити прямий зв’язок цих залякувань із компанією Серв’є так і не вдалося. Врешті-решт цей препарат таки було вилучено з американського ринку в 1997 році.

На закінчення треба сказати, що тішить у всій цій історії тільки те, що бенфлюорекс не було зареєстровано в Україні. Можна не сумніватися, що якщо б цей препарат з’явився на нашому ринку, то його приймали б не менше третини всіх пацієнтів з діабетом і ожирінням. Компанія Серв’є вже давно довела, що в ефективності маркетингу своїх фармпродуктів вона не має собі рівних.