МЕДИЦИНА, ЩО БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ВЕДЕННЯ ЖІНОК ІЗ ДИСФУНКЦІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ І В ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ ПЕРІОДІ: ОФІЦІЙНІ НАСТАНОВИ ЕНДОКРИНОЛОГІЧНОГО ТОВАРИСТВА

Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

СЕКЦІЯ 4.
АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ І САМОВІЛЬНИЙ ВИКИДЕНЬ

4.1. БАЗОВІ ДАНІ

4.1.1. Самовільний викидень і аутоімунні захворювання щитоподібної залози. Тридцять один відсоток усіх вагітностей закінчується викиднями. Як звичайно, після першого викидня жінкам не рекомендують проходити обстеження для виявлення його причини. З іншого боку, пацієнток зі звичними викиднями (0,3–5% жінок), що означає три або більше самовільні переривання вагітності, між якими не відбулося народження живої дитини, всебічно обстежують для виявлення фонової патології. Причину переривання вагітності виявляють приблизно у 50% випадків звичних викиднів. Це, зокрема, інфекції, аутоімунні захворювання, експозиція до ліків, алкоголь і тютюнокуріння, надмірна вага, анеуплоїдія, тромбофілії, соматичні захворювання, наприклад ендокринопатії чи запальні захворювання кишківника (зокрема хвороба Крона та виразковий коліт), дефекти ендометрію, анатомічні аномалії тазових органів.

4.1.2. Асоціація самовільного викидня з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози. Уперше про таку асоціацію повідомили у 1990 році. Відтоді з’явилися численні літературні джерела, у яких підтверджено зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл та викиднем у різних популяціях вагітних.

4.2. ДОКАЗОВІ ДАНІ

4.2.1. Підвищений ризик самовільного викидня в еутиреоїдних жінок з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози у загальній популяції. У багатьох дослідженнях вивчали ризик самовільного викидня у жінок з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози. Stagnaro-Green et al. виконали скринінгове обстеження 552 жінок у першому триместрі вагітності на наявність тиреоїдних антитіл. У жінок із такими антитілами викидні трапилися у 17% порівняно з 8,4% жінок без антитіл, причому зростання частоти викиднів не було пов’язане з наявністю кардіоліпінових антитіл. Glinoer et al. обстежили 120 еутиреоїдних вагітних жінок із захворюванням щитоподібної залози в анамнезі або іншими аномаліями щитоподібної залози; із цих жінок одна група (n = 45) характеризувалася наявністю тиреоїдних антитіл. У цій групі жінок із антитілами ризик самовільного викидня був вищим (13% vs. 3%). Подібно до цього, IIjima et al. обстежили майже 1200 вагітних жінок з наявністю антитиреоїдних антитіл, антинуклеарних антитіл, антитіл до ДНК і ревматоїдного фактору. Автори виявили, що у пацієнток з антитиреоїдними мікросомальними антитілами ризик самовільного викидня був удвічі вищий, а в жінок з антинуклеарними антитілами — утричі вищий. У дослідженні Bagis et al. також ідеться про ризик викидня і поширеність аутоімунних захворювань у жінок із наявністю антитиреоїдних антитіл. Із майже 900 жінок, які брали участь у дослідженні, у 12,3% були антитиреоїдні антитіла (TPO, TG антитіла); у цій групі викидень в анамнезі траплявся у 3,5 разу частіше, ніж у жінок із відсутністю таких антитіл.

Отже, існує зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл і викиднем у жінок із загальної популяції. Треба зазначити, що причин цього явища не встановлено. Тиреоїдині антитіла можуть бути всього лише маркером аутоімунного захворювання. До речі, у кількох дослідженнях виявили наявність водночас антифосфоліпідних антитіл у жінок із викиднями, проте в жодному з них не досліджували наявність інших факторів ризику переривання вагітності.

4.2.2. Аутоімунні захворювання щитоподібної залози в еутиреоїдних жінок зі звичними викиднями. У численних дослідженнях вивчали зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл зі звичним викиднем. Pratt et al. обстежили 42 невагітних жінок зі звичними викиднями в анамнезі і простежили вислід наступної вагітності. Із цих 42 жінок у 31% (n = 13) були антитиреоїдні антитіла. У дванадцяти жінок із 42 при наступній вагітності стався викидень, 67% (8/12) із них мали тиреоїдні антитіла (для порівняння: такі антитіла виявили лише в 17% (5/30) пацієнток, які доносили вагітність до терміну пологів). Недоліком дослідження є відсутність вказівки на інші можливі причини викиднів. Дослідження Bussen і Steck охоплювало 22 невагітних пацієнток зі звичним викиднем. У цих жінок досліджували наявність тиреоїдних антитіл. Групами порівняння були 22 жінки, які багато разів народжували, та 22 здорові жінки, які не народжували, без виявлених ендокринних розладів. У 36% жінок зі звичними викиднями виявили тиреоїдні антитіла порівняно з 9% і 5% жінок із груп порівняння (відповідно які народжували і які не народжували). Маркерів інших імунних розладів у цьому дослідженні не вивчали. Автори дійшли висновку, що антитиреоїдні антитіла можуть бути маркером аутоімунно-медійованого звичного викидня.

Натомість інші результати отримали Esplin et al., які дослідили наявність TG- і TPO-антитіл у 74 жінок, які перенесли самовільний викидень; контрольна група складалася з 75 здорових жінок з вагітністю такого ж терміну. У 29% пацієнток зі звичним викиднем і 37% із контрольної групи виявляли хоча б одні із названих антитіл (P>0,05). Усі жінки були еутиреоїдні. Автори дійшли висновку, що у жінок зі звичними викиднями тиреоїдні антитіла бувають так само часто, як і в популяції загалом. Подібно до цього, Rushworth et al. вивчали поширеність тиреоїдних антитіл у 870 пацієнток зі звичним викиднем, у яких було підтверджено нормальний каріотип батьків. У групі еутиреоїдних жінок з наявністю антитіл наступна вагітність закінчилася успішно у 58% випадків, як і в групі жінок, в яких антитіла були відсутні. Автори вважають, що ризик наступного викидня у жінок із звичним викиднем не залежить від наявності у них антитиреоїдних антитіл.

De Carolis et al. проаналізували дані про 203 пацієнток з антифосфоліпідними і про 162 пацієнток з антитиреоїдними антитілами, усі ці жінки перенесли повторні викидні. При глибшому обстеженні жінок з антифосфоліпідними антитілами виявилося, що у 54 з них є також антитиреоїдні антитіла. У цих групах завагітніли, відповідно, 48% і 74% жінок. Вислід вагітності був відомий у 46% випадків. Із цих жінок вислід був ліпший у тих випадках, коли виявляли тільки антифосфоліпідні антитіла (60/149 випадків; 55/60 успішних вагітностей) порівняно з групою, в якій виявляли і антифосфоліпідні, і антитиреоїдні антитіла (25/54 випадків; 15/25 успішних вагітностей), другий результат був порівняльний з групою з лише антитиреоїдними антитілами (14/162 випадків; 8/14 успішних вагітностей). Автори вважають, що такі результати вказують на необхідність дослідження антитиреоїдних антитіл у жінок з антифосфоліпідними антитілами та звичними викиднями.

Отже, у більшості досліджень виявили зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл та викиднем у еутиреоїдних жінок зі звичними викиднями. Треба зауважити, що сила доказовості такої асоціації не є настільки ж вираженою, як зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл та викиднем у загальній популяції.

4.2.3. Аутоімунні захворювання щитоподібної залози у жінок, які звертаються до штучних репродуктивних технологій. У шести дослідженнях вивчали поширеність викиднів у жінок з наявними або відсутніми тиреоїдними антитілами, які застосовували штучні репродуктивні технології. У 4 дослідженнях, два з яких були проспективними і два ретроспективними, виявили удвічі та утричі вищу частоту викиднів у жінок з антитиреоїдними антитілами порівняно з жінками без таких антитіл, проте у двох інших (одному проспективному й одному ретроспективному) такої відмінності не було. У проспективному дослідженні Poppe et al. у 9 із 17 (53%) жінок з TPO-Ab стався викидень (53%) порівняно з 20 з 87 (23%) без антитіл (P = 0,02). У проспективному дослідженні Negro et al., в якому застосували штучні репродуктивні технології у 72 жінок з тиреоїдними антитілами і 412 жінок без таких антитіл, частота викиднів була вищою у групі пацієнток з антитілами (42% порівняно з 26%, P<0,05). Лікування левотироксином у дозі 1 мкг/кг/добу не поліпшувало вислід для вагітності (таке лікування рандомізовано приймала половина пацієнток у групі з антитілами). У другому дослідженні цього ж автора у ретроспективній когорті із 487 жінок, які завагітніли за допомогою штучних технологій, викидень стався у 32% із 106 пацієнток з тиреоїдними антитілами порівняно з 16% із 381 жінкою без антитіл; різниця була статистично значуща. У невеликому ретроспективному дослідженні Kim et al. виявили частоту викидня 40% у 10 пацієнток з тиреоїдними антитілами порівняно з 11% із 35 жінок без таких антитіл (вагітність у результаті запліднення in vitro).

На противагу згаданим дослідженням, у невеликому проспективному дослідженні Muller et al. не виявили відмінності між частотою викиднів після запліднення in vitro у жінок з антитиреоїдними антитілами і без них. Різниця між частотою викиднів у 12 жінок з тиреоїдними антитілами (33%) і 12 пацієнток без антитіл (19%) була статистично незначуща, хоч відзначали тенденцію до вищої частоти викиднів у групі жінок з антитілами. Такої різниці не виявили також у найбільшій групі жінок, які застосовували штучні репродуктивні технології, хоч і ретроспективній. У 143 пацієнток з антитиреоїдними антитілами частота викиднів була такою ж (46%), як і в 730 жінок без названих антитіл.

Поширеність тиреоїдних антитіл у популяції жінок, які звертаються до штучних репродуктивних технологій, вивчали у 4 дослідженнях. Вона коливалася між 14 і 22 відсотками, що суттєво не відрізняється від аналогічного показника у жінок, які не звертаються до цих технологій. Вивчали також частоту настання вагітності в результаті застосування штучних технологій у жінок з тиреоїдними антитілами та без них. Результати суперечливі. У двох найбільших дослідженнях Poppe et al. та Muller et al. не виявили різниці у частоті настання вагітності між групами жінок з наявністю та відсутністю таких антитіл, була навіть тенденція до частішого настання вагітності у жінок з антитиреоїдними антитілами. У невеликому дослідженні типу випадок-контроль Bussen підтвердив, що у жінок, які не змогли завагітніти після трьох циклів штучного запліднення з перенесенням ембріона, наявність тиреоїдних антитіл була більш імовірною порівняно з контрольною групою, але про частоту настання вагітності в цих групах автор не повідомив.

Отже, літературні дані про частоту викиднів у жінок, які завагітніли в результаті застосування штучних репродуктивних технологій і в яких є тиреоїдні антитіла, суперечливі. Методики досягнення вагітності, які застосовувалися в цих дослідженнях, неоднакові, до того ж причин неплідності не вказано. Враховуючи те, що у чотирьох із шести досліджень все ж таки виявили згадану залежність, можна зробити припущення, що між наявністю тиреоїдних антитіл і викиднями у цій підгрупі пацієнток існує зв’язок, проте сформулювати конкретні висновки поки що неможливо.

4.2.4. Медикаментозне лікування жінок із тиреоїдними антитілами та звичними викиднями. У чотирьох дослідженнях вивчали ефективність лікування з метою зменшення частоти викиднів у жінок з наявністю антитиреоїдних антитіл та звичними викиднями. У кожній із цих чотирьох публікацій вислід лікування оцінено як позитивний, проте дизайн цих досліджень обмежує можливості формулювання висновків про вплив інтервенцій.

Kiprov et al. вивчали 35 жінок зі звичними викиднями, у яких виявляли аутоімунні антитіла. Усі жінки пройшли скринінгове обстеження на відомі причини викиднів і в жодної не було алоімунної реакції на батьківські лімфоцити. У 24 пацієнток (69%) були тиреоїдні антитіла, у 6 — антикардіоліпінові антитіла; у 4 жінок були обидва зі згаданих видів антитіл. Усім жінкам вводили внутрішньовенно імуноглобулін (IVIG) перед зачаттям і через кожні 3 тижні протягом перших 8 місяців вагітності. У 90% випадків (28/35) вагітність закінчилася успішно. Контрольної групи в цьому дослідженні не було.

Sher et al. вивчали вплив IVIG у жінок з тиреоїдними антитілами, які планували застосування штучних репродуктивних технологій. При цьому 82 пацієнток, у яких були відсутні антифосфоліпідні антитіла, поділили на дві групи. Тридцять сім жінок отримували гепарин/аспірин, а 45 — гепарин/аспірин плюс IVIG. У групі IVIG народили живих дітей 51% пацієнток порівняно з 27% у групі, де застосовували лише аспірин/гепарин. Подвійного сліпого контролю в цьому дослідженні не було.

У 2000 році Stricker et al. виконали дослідження за участю 47 жінок зі звичним викиднем, вік яких був не менше 28 років. Вторинні причини звичних викиднів було виключено і всі жінки пройшли імунологічні обстеження. У 53 пацієнток було виявлено тиреоїдні антитіла, а у 32% — антикардіоліпінові антитіла. Усім жінкам запропонували лікування IVIG, 11 з них від такого лікування відмовилися. Дві третини (243/36) жінок, які приймали IVIG, завагітніли, 92% з них (22/24) народили в термін. Сім із 11 жінок, які відмовилися від лікування IVIG, завагітніли, проте у всіх вагітність закінчилася викиднем у першому триместрі. Дослідження не було рандомізованим і вислід для жінок з наявністю тиреоїдних антитіл окремо не наведено.

Vaquero et al. досліджували вплив лікування у 42 жінок з тиреоїдними антитілами, які перенесли як мінімум два викидні в середині першого триместру. В 11 таких жінок застосовували IVIG, 16 пацієнток отримували препарат висушеної щитоподібної залози і 15 жінок з патологічними результатами тесту зі стимуляцією TRH отримували гормони щитоподібної залози. Своєчасні пологи відбулися у 93% випадків у групі з патологічними результатами стимуляції TRH, у 81% випадків у групі, де жінки отримували висушену щитоподібну залозу, і в 55% у групі IVIG. Дослідження не було рандомізованим, розмір вибірки в ньому обмежений і контрольної групи не було.

Отже, згадані дослідження засвідчують, що лікування тироксином або IVIG може зменшити частоту викиднів у жінок зі звичним невиношуванням вагітності, у яких є тиреоїдні антитіла. Проте у багатьох із цих жінок були й інші аутоімунні прояви, а особливості дизайну кожного з цих досліджень не дають можливості зробити висновки про ефективність терапії.

Зрештою, відоме одне дослідження, в якому вивчали вплив лікування тироксином в еутиреоїдних жінок з тиреоїдними антитілами, які мали намір застосувати штучні репродуктивні технології. Хоча частота викиднів у жінок, які отримували тироксин, була нижчою (33%) порівняно з тими пацієнтками, які не отримували такого лікування (52%), різниця була статистично незначущою (можливо, через невеликий розмір вибірки).

4.2.5. Медикаментозне лікування жінок з антитиреоїдними антитілами, у яких раніше не було викиднів. Negro et al. виконали проспективне рандомізоване дослідження за участю 984 жінок із загальної популяції, яким виконували скринінгове обстеження на наявність тиреоїдних антитіл і тиреоїдних гормонів при першому пренатальному візиті. Усі 115 жінок, у яких виявили тиреоїдні антитіла, поділили на дві групи: у групу А (n = 57) входили жінки з тиреоїдними антитілами, які отримували левотироксин, у групу В (n = 58) — жінки з антитілами, які не отримували такого лікування. У групу С (n = 869) входили всі жінки, в яких не виявили тиреоїдних антитіл і які не отримували левотироксин. Параметрами висліду дослідження були спонтанний викидень і передчасні пологи (до 37 тижня вагітності). Частота викиднів була суттєво вищою у групі В (13,8%) порівняно з групами A (3,5%) і C (2,4%) (P<0,05). Подібно до цього, частота передчасних пологів була вищою у групі B (22,4%) порівняно з групами A (7%) і C (8,2%) (P<0,05).

4.3. РЕКОМЕНДАЦІЇ

4.3.1. Незважаючи на існування асоціації між наявністю тиреоїдних антитіл і викиднем, універсальний скринінг на наявність тиреоїдних антитіл і можливе лікування наразі рекомендувати неможливо. Дотепер з’явилося лише одне інтервенційне дослідження з адекватним дизайном, у якому продемонстровано зниження частоти викиднів у жінок з тиреоїдними антитілами. USPSTF рекомендації рівня C; доказовість задовільна (GRADE 2|imgimgimgimg).

ЛІТЕРАТУРА

  1. De Carolis C, Greco E, Guarino MD, Perricone C, Dal Lago A, Giacomelli R, Fontana L, Perricone R 2004 Antithyroid antibodies and antiphospholipid syndrome: evidence of reduced fecundity and of poor pregnancy outcome in recurrent spontaneous aborters. Amer J Reprod Immunol 52:263–266.
  2. Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H 2006 Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 91:2587–2591.
  3. Sher G, Maassarani G, Zouves C, Feinman M, Sohn S, Matzner W, Chong P, Ching W 1998 The use of combined heparin/aspirin and IgG therapy in the treatment of in vitro fertilization patients with antithyroid antibodies. Am J Reprod Immunol 39:223–225.
  4. Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RC, El-Harazy E, Alvarez-Marfany M, Davies TF 1990 Detection of at risk pregnancy using highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA 264:1422–1425.

СЕКЦІЯ 5.
ВУЗЛИ ТА РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

5.1. БАЗОВІ ДАНІ

5.1.1. Поширеність вузлів щитоподібної залози і їх ріст. Поширеність появи вузлів у щитоподібній залозі під час вагітності та їх ріст вивчали у трьох дослідженнях. Усі вони виконані у регіонах з помірною або пограничною недостатністю йоду в раціоні. Glinoer et al. виконали проспективне дослідження за участю вагітних жінок з помірними відхиленнями у щитоподібній залозі у Брюсселі ― регіоні з помірним дефіцитом йоду. У цьому дослідженні у 23 жінок з відсутністю тиреоїдних антитіл при ультрасонографічному дослідженні виявили вузли у щитоподібній залозі при першому пренатальному візиті. Повторне ультрасонографічне дослідження, виконане через 3 дні після пологів, засвідчило збільшення об’єму вузлів на 60% та появу нових вузлів у 20% пацієнток (n = 4).

Struve et al. виконали ультрасонографічне дослідження у Північній Німеччині, регіоні з недостатністю йоду. Залежно від акушерського анамнезу, жінок поділили на дві групи (у кожній по 53 учасниці, загалом n = 212). Групи складалися з жінок, у яких не було вагітностей, та з однією, двома або трьома і більше вагітностями. Поширеність вузлів була більшою у жінок, які народжували (25,1% vs. 9,4%, P<0,05). Крім того, у жінок з трьома і більше вагітностями вузлів у щитоподібній залозі було більше, ніж з однією чи двома вагітностями (33,9% vs. 20,7%, P<0,05).

Kung et al. виконали проспективне дослідження у 212 жінок з Південного Китаю (зони з пограничною забезпеченістю йодом) протягом усієї вагітності та 1,5 та 3 місяці після пологів. Вузли виявили у 15,3% (n = 34) жінок з вагітністю терміном 12–14 тижнів. Хоча діаметр їх залишався стабільним упродовж вагітності, загальний об’єм вузлів зростав, а нові вузли з’являлися протягом вагітності в 11,3% (n = 25) жінок цієї когорти.

Отже, у регіонах з помірною та пограничною недостатністю йоду вузли щитоподібної залози, які з’явилися ще до вагітності, під час вагітності мають схильність до росту. Крім того, під час вагітності приблизно у 15% жінок з’являються нові вузли. Даних про ріст та новоутворення таких вузлів у регіонах з достатнім постачанням йоду немає.

5.1.2. Діагностичний підхід до вузлів щитоподібної залози під час вагітності. Діагностичні заходи при появі вузлів у вагітних пацієнток загалом такі ж, як у невагітних, проте вагітність має свою специфіку щодо терміну хірургічного лікування. Таким пацієнткам виконують гормональне обстеження для з’ясування гіпер- або гіпотиреозу. У деяких ситуаціях досліджують наявність тиреоїдних антитіл або рівень сироваткового кальцитоніну (при підозрі на медулярний рак). Сканування із застосуванням радіоізотопів під час вагітності протипоказане.

Діагностика та рішення щодо лікування при появі вузлів під час вагітності базується перш за все на результатах ультрасонографії щитоподібної залози та аспіраційної біопсії тонкою голкою (FNAB). Незважаючи на те, що злоякісними є переважна меншість таких вузлів (5–20%), у вагітних боязнь раку буває загострена, тому таким пацієнткам звичайно рекомендують FNAB. Хоча відтермінування дослідження вузла до післяпологового періоду не впливає на загальний прогноз порівняно з хірургічним лікуванням у другому триместрі, встановлення діагнозу за допомогою біопсії допомагає пацієнтці планувати період після пологів, зокрема, вирішити питання щодо годування грудьми і можливої терапії радіоактивним йодом після операції.

Як і в невагітних, ультрасонографічне дослідження щитоподібної залози дає можливість охарактеризувати домінантний утвір (солідний чи кістозний), виявити наявність недоступних для пальпації вузлів при багатовузловому волі, спостерігати за ростом домінантного вузла, зрештою, визначити наявність чи відсутність підозрілих лімфатичних вузлів. Ультрасонографія щитоподібної залози також корисна при виконанні біопсії.

FNAB є безпечним і достовірним методом діагностики, який треба рутинно застосовувати при поодиноких вузлах або домінантному вузлі діаметром більше 1 см. Успішність результатів цього дослідження залежить від двох важливих факторів: спроможності лікаря отримати інформативний матеріал для цитологічного дослідження та навичок цитолога в інтерпретації мазків. Враховуючи особливий контекст ідентифікації такого вузла під час вагітності, дуже важливо, щоб дослідження виконували досвідчені фахівці. Проте навіть у найуміліших руках можливості цієї методики обмежені і треба враховувати можливість як хибнопозитивних, так і хибнонегативних результатів (в ідеалі близько 5%).

Після отримання достатньо інформативних результатів біопсії вирішують подальшу тактику, яка залежить від висновку цитологічного дослідження. У більшості випадків дані цитологічного дослідження свідчать про доброякісну природу вузлів та відсутність потреби в хірургічному лікуванні. Якщо ж дані цитологічного дослідження вказують на можливу злоякісність утвору, рішення щодо лікування повинно враховувати кілька чинників, зокрема термін вагітності, стадію пухлини і налаштованість самої пацієнтки. Якщо результати біопсії достовірно вказують на папілярну, фолікулярну або медулярну карциному або з великою ймовірністю дають змогу припустити їх існування, то хірургічне лікування рекомендують у другому триместрі до досягнення дитиною життєздатності. При папілярному раку операцію можна відкласти на післяпологовий період, якщо пацієнтка не наважується на неї під час вагітності.

Якщо цитологічне дослідження вказує на фолікулярну неоплазію, ризик злоякісності становить 10–15% і хірургічне лікування можна відкласти на час незабаром після пологів. Більшість фолікулярних раків мінімально інвазивні і добре інкапсульовані. Якщо пацієнтка занепокоєна таким вузлом або якщо домінантний вузол суттєво збільшився у першій половині вагітності, оптимальним вибором може бути хірургічне лікування в другому триместрі. Фолікулярні неоплазії, в яких виявляють клітини Гертля (еозинофільні, багаті на мітохонодрії і цитоплазму), можуть свідчити про карциному Гертля, яка є більш агресивним варіантом фолікулярної карциноми. Однозначної думки про тактику ведення такої пухлини нема. Карцинома Гертля рідкісна, більш агресивна та асоціюється із більшою частотою метастазів, гірше відповідає на лікування йодом і зумовлює вищу летальність. Враховуючи більшу агресивність цієї пухлини, треба наполегливо радити пацієнтці хірургічне лікування в тих випадках, коли при цитологічному дослідженні виразно видно клітини Гертля.

При недостатньо інформативних результатах цитологічного дослідження треба або повторити біопсію (особливо якщо першу виконували не під контролем ультрасонографії), або чекати до пологів, щоб завершити обстеження незабаром після народження дитини.

Загалом вважають, що якщо вузол (навіть з високою підозрою на рак) виявляють у третьому триместрі вагітності, то обстеження і лікування можна відкласти на час після пологів. Винятком є випадки, коли вузли швидко ростуть, а результати біопсії вказують на анапластичну пухлину (на щастя, рідкісну в цій віковій групі), або якщо вичікування створює суттєвий психологічний дистрес для матері.

5.2. ДОКАЗОВІ ДАНІ

5.2.1. Частота виявлення злоякісних вузлів щитоподібної залози під час вагітності. Поширеність злоякісних вузлів щитоподібної залози, які виявляють під час вагітності, є предметом дискусій у літературі. Rosen описав 28 випадків звернення жінок для обстеження через появу вузлів щитоподібної залози у Торонто в 1982–1985 роках. У 37% жінок виявили аденому, у 43% — карциному при загальній частоті новотворів 80%. Спостереження за 66 вагітними жінками засвідчило злоякісність новотворів у 50% випадків. Tan et al. описали 40 вагітних жінок, які звернулися в клініку Мейо через появу вузлів щитоподібної залози. У 62% пацієнток були доброякісні колоїдні вузли, а у 15% — злоякісні. Marley і Oertel обстежили 57 жінок, які зверталися в Медичний центр університету Джорджа Вашингтона для обстеження через появу вузлів щитоподібної залози під час вагітності або у перші 3 місяці після пологів. У 30% цієї когорти був папілярний (21%) або фолікулярний (9%) рак. Проте жодне з цих досліджень не відповідає на питання про поширеність злоякісних новотворів щитоподібної залози під час вагітності, оскільки їх недоліком є те, що аналізували дані лише про тих жінок, які зверталися в медичні центри.

У дослідженні типу випадок-контроль McTiernan et al. порівнювали жінок, у яких діагностовано рак щитоподібної залози, зі східної частини штату Вашингтон з випадково відібраною контрольною групою. У жінок з однією або кількома вагітностями ризик карциноми щитоподібної залози був дещо вищий (відносний ризик 1,8; 95% довірчий інтервал 1,1–3,1). У проспективному дослідженні Kung et al. в усіх жінок з вузлами щитоподібної залози діаметром понад 5 мм виконували аспіраційну біопсію. Злоякісність новотвору не підтверджена в жодному з цих випадків.

Отже, дані на цю тему обмежені і вказують на те, що поширеність злоякісних новотворів у цій популяції така ж або трохи вища, ніж загалом у популяції.

5.3.2. Показання для хірургічного лікування у пацієнток з уперше діагностованим раком щитоподібної залози. Нема доказів того, що вагітність погіршує прогноз при високодиференційованому раку щитоподібної залози під час свого перебігу, отже, рекомендації щодо переривання вагітності в таких випадках необґрунтовані. У ретроспективній когорті Moosa et al. 61 пацієнтку з раком щитоподібної залози під час вагітності порівнювали з 528 невагітними жінками контрольної групи з таким же розподілом пухлин (>80% — папілярний рак) та їх стадій. Автори не виявили відмінностей у частоті рецидивів пухлин (15% вагітних жінок порівняно з 23% невагітних). Летальність була 0% у групі вагітних та 1,2% у контрольній групі. Крім того, не було різниці у висліді для пацієнток, які мали раннє та відтерміноване хірургічне втручання (медіана тривалості спостереження 22,4 року). У 13% випадків пухлина була на 1 стадії, у 69% — на 2, у 16% — на 3 і у 2% випадків — на 4 стадії. У 30% випадків пухлину діагностували в першому триместрі, у 43% — у другому і у 28% — у третьому. У 20% пацієнток операцію виконали у другому триместрі, а в 77% — після пологів. Частота рецидивів у жінок, які перенесли операцію в середньому через 1,1 місяця після встановлення діагнозу, становила 14% порівняно з 15% тих пацієнток, в яких операцію відтермінували на післяпологовий період і виконали в середньому через 16 місяців після встановлення діагнозу.

Yasmeen et al. вивчили дані з реєстру раку. Вони порівняли вислід у 595 жінок, у яких рак щитоподібної залози діагностували під час вагітності або протягом року після пологів, і порівняли його з вислідом відповідної до віку групи контролю. Автори не виявили значущої різниці у висліді протягом 11 років спостереження. Також вони не виявили негативного впливу хірургічного втручання під час вагітності на перебіг вагітності.

Даних, які б обґрунтовували доцільність переривання вагітності у жінок з високодиференційованим раком щитоподібної залози, немає, проте аналогічні публікації щодо пацієнток з тими варіантами новотворів щитоподібної залози, які асоціюються з гіршим прогнозом (медулярною, недиференційованою та анапластичною карциномою), відсутні. Таким пацієнткам треба пропонувати раннє хірургічне лікування в тих випадках, коли вагітність ще не досягла 22 тижнів, натомість у терміні більше 23 тижнів треба розглянути можливість розродження раніше терміну.

Якщо хірургічне лікування раку або підозрілих на злоякісні вузлів щитоподібної залози відкладають на післяпологовий період, рекомендується екзогенна терапія тиреоїдними гормонами для досягнення низького, проте визначального рівня ТТГ. Нема досліджень, які б вивчали оптимальний рівень супресії ТТГ у вагітних жінок з раком щитоподібної залози або підозрілими на нього вузлами. Як і в невагітних, міра супресії ТТГ визначається оцінкою агресивності утвору. І все ж таки рівень вільного тироксину у вагітних жінок треба утримувати на верхній межі норми для невагітних, що дає змогу уникнути ускладнень з боку матері і плоду. З іншого боку, рівень вільного тироксину повинен узгоджуватися зі специфічними для триместру нормами або загального тироксину в 1,5 разу вищим, ніж норма для невагітних.

5.2.3. Вибір моменту для хірургічного втручання та його ризик. Якщо хірургічне лікування вирішують виконувати під час вагітності, треба уникати для цього першого і третього триместру. У першому триместрі є можливість тератогенного впливу на плід, а хірургічне втручання в цей період асоціюється зі зростанням частоти викиднів. Будь-яке хірургічне втручання у третьому триместрі асоціюється з вищою частотою передчасних пологів. Якщо рак діагностували на ранніх термінах вагітності, хірургічне лікування у другому триместрі до досягнення плодом життєздатності (до 22 тижнів) є безпечним для матері і дитини. Згідно з повідомленнями, викидні трапляються тільки у випадках обширного втручання на шиї. У недавніших повідомленнях відзначають відсутність ускладнень з боку плоду при застосуванні сучасних систем моніторингу. Рішення щодо операції під час вагітності повинно враховувати як бажання пацієнтки відкласти таке лікування на післяпологовий період, так і міркування стосовно безпеки плоду.

5.2.4. Моніторинг і ведення пацієнток з раніше перенесеним раком щитоподібної залози. Немає даних, які б підтверджували, що наступна вагітність підвищує ризик рецидиву раку щитоподібної залози. У кількох дослідженнях вивчали частоту рецидивів у жінок, які завагітніли після лікування раку щитоподібної залози. Вплив вагітності на природний перебіг цього захворювання не підтвердився. Rosvoll повідомляє про 38 жінок, які перенесли це захворювання за 2–15 років до вагітності і не мали його рецидивів під час вагітності і після пологів. Подібно до цього, Hill et al. порівняли 70 жінок, які завагітніли після встановлення діагнозу раку щитоподібної залози, з 109 жінками з цим захворюванням, які не вагітніли. Частота рецидивів була однакова в обох цих групах, що дало авторам можливість дійти висновку, що вагітність після встановлення діагнозу не впливає на перебіг захворювання.

Жінки з діагностованим раком щитоподібної залози, які почали отримувати супресивні дози екзогенного тироксину до вагітності, можуть продовжувати таке лікування доти, доки рівень вільного Т4 або загального Т4 не підніметься вище нормальної межі для вагітності. Разом з тим під час вагітності треба дотримуватися тих же принципів супресії ТТГ, що й для невагітних, відповідно до того, є у жінки ознаки персистування захворювання (<0,1 mU/літр) чи хвороба клінічно відсутня (0,1–0,5 mU/літр). У жінок, яким виконували абляцію радіоактивним йодом, потрібен моніторинг на наявність рецидиву, при цьому може бути корисним визначення тиреоглобуліну (TG), неадекватні рівні якого вказують на резидуальне захворювання і вимагають ретельної пальпації та ультрасонографічного обстеження шиї.

5.2.5. Вплив абляції 131-I на грудне вигодовування і наступну вагітність. Перенесене лікування 131-I не впливає на вислід наступної вагітності. У кількох дослідженнях продемонстровано, що введення радіоактивного йоду в минулому не збільшує частоти вроджених вад розвитку, не впливає на успішність пологів, спосіб розродження, кількість народжених живими дітей та летальність дітей першого року. В одному дослідженні, яке охоплювало інформацію про 1044 випадково відібрані жінки, які перенесли лікування раку щитоподібної залози, частота викиднів була трохи вищою у жінок, яким виконано абляцію радіоактивним йодом протягом року перед зачаттям. Вважають, що це явище є вторинним і спричинене нестабільністю гормонального статусу незабаром після тиреоїдектомії. У цьому дослідженні не виявили доказів того, що експозиція до радіоактивного йоду впливала на частоту мертвонароджень, низької маси тіла при народженні, вроджених вад розвитку та частоту нетиреоїдних злоякісних пухлин у дітей. Крім того, у групі 78 народжених живими дітей, матері яких перенесли лікування раку щитоподібної залози до вагітності, не було виявлено відхилень від нормального розвитку до 8-річного віку. Вища доза радіоактивного йоду (>80 mCi) і коротший інтервал між введенням цього препарату і зачаттям (менше 1 року) не мали значущого впливу на вислід вагітності.

Жінкам, які годують грудьми, лікування радіоактивним йодом протипоказане, оскільки цей ізотоп накопичується в грудному молоці і потрапляє до дитини. Також рекомендують припиняти лактацію за 1–2 місяці до планованої абляції, щоб уникнути надмірної експозиції до радіоактивного йоду молочних залоз, хоч мінімальним інтервалом між припиненням лактації і введенням 131-I є кілька днів. Вагітність рекомендують у ремісії після лікування раку щитоподібної залози і задокументованої стабільності тиреоїдного статусу, що найчастіше становить рік після абляції.

5.3. РЕКОМЕНДАЦІЇ

5.3.1. Аспіраційну біопсію тонкою голкою (FNA) та цитологічне дослідження матеріалу треба виконувати в тих випадках, коли діаметр єдиного або домінантного вузла, виявлених під час вагітності, перевищує 1 см. Для того, щоб звести до мінімуму неадекватність взяття матеріалу, рекомендується виконувати біопсію під контролем ультрасонографічного дослідження. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1 |imgimgimgimg).

5.3.2. Якщо вузли виявляють у першому або на початку другого триместру вагітності, а цитологічне дослідження вказує на їх злоякісність або ж вузли швидко ростуть, переривати вагітність не потрібно, натомість пацієнтці треба запропонувати хірургічне лікування у другому триместрі до досягнення плодом життєздатності. Якщо цитологічне дослідження вказує на папілярний або фолікулярний рак і нема ознак заавансованих стадій хвороби, то в тих випадках, коли пацієнтка бажає відтермінувати хірургічне лікування на період після пологів, можна пояснити їй, що високодиференційовані раки щитоподібної залози ростуть повільно і хірургічне лікування після пологів не впливає на прогноз. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1|imgimgimgimg).

5.3.3. Для пацієнток з перенесеним раніше раком щитоподібної залози або вузлами у щитоподібній залозі, які підозрілі на злоякісні за даними біопсії, та в тих випадках, коли пацієнтка бажає відтермінувати операцію до післяпологового періоду, потрібне лікування гормонами щитоподібної залози з метою досягнення низьких, проте визначальних рівнів ТТГ. У пацієнток з вищим ризиком злоякісності новотвору може бути корисною суттєвіша супресія ТТГ, ніж у пацієнток з нижчим ризиком злоякісності пухлини. Рівні вільного Т4 та загального Т4 в ідеалі не повинні перевищувати верхньої межі норми для вагітності. USPSTF рекомендації рівня І, доказовість слабка (imgimgimgimg).

5.3.4. Абляцію радіоактивним йодом не можна застосовувати в жінок, які годують грудьми. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна. Крім того, пацієнтки, які отримують радіоактивний йод з метою лікування раку щитоподібної залози, повинні відтермінувати наступну вагітність на 6 місяців — 1 рік після абляції, що дає змогу досягнути стабільності тиреоїдного статусу та підтвердити відсутність ремісії раку. (USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1|imgimgimgimg).

ЛІТЕРАТУРА

  1. Choe W, McDougall IR 1994 Thyroid cancer in pregnant women: diagnosis and therapeutic management. Thyroid 4:433–435.
  2. Herzon FS, Morris DM, Segal MN, Rauch G, Parnell T 1994 Coexistent thyroid cancer and pregnancy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 120:1191–1193.
  3. Kung AW, Chau MT, Lao TT, Tam SC, Low LC 2002 The effect of pregnancy on thyroid nodule formation. J Clin Endocrinol Metab 87:1010–1014.
  4. Mazzaferri EL, Jhiang SM 1994 Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 97:418–428.
  5. Moosa M, Mazzaferri EL 1997 Outcome of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant women. J Clin Endocrinol Metab 82:2862–2866.
  6. Rosen IB, Korman M, Walfish PG 1997 Thyroid nodular disease in pregnancy: current diagnosis and management. Clin Obstet Gynecol 40:81–89.
  7. Schlumberger M, De Vathaire F, Ceccarelli C, Francese C, Pinchera A, Parmentier C 1995 Outcome of pregnancy in women with thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 18:150–151.
  8. Vini L, Hyer S, Pratt B, Harmer C 1999 Management of differentiated thyroid cancer diagnosed during pregnancy. Eur J Endocrinol 140:404–406.

Продовження в наступних числах журналу