VADEMECUM

Анальгетики. Убивая боль

Сокращенное изложение главы из книги Эндрю Четли “Проблемные лекарства”

Правда или ложь? “Нельзя купить более сильное болеутоляющее средство без рецепта, чем сверхактивный Тайленол”. “Тайленол снимает боль без раздражения желудка, которое может вызвать аспирин или Адвил”. Анацин-3 “рекомендовался свыше 5 миллионов раз от головной боли и от боли других видов”. Буферин “поступает в кровоток в два раза быстрее”. По мнению американского окружного судьи в Манхеттене Уильяма К. Коннера [William C. Conner], все эти утверждения лживы или вводят в заблуждение. После двухлетнего судебного разбирательства иска и встречного иска фирм Johnson & Johnson и American Home Products, оспаривавших первенство на американском рынке болеутоляющих средств, отпускаемых без рецепта (ОБР), общей стоимостью в 1,8 миллиарда долларов, в решение судьи на 65 страницах вошел такой вот комментарий: “Малые народы боролись за самое свое выживание с меньшими ресурсами и изобретательностью, чем эти соперники за коммерческое первенство на рынке анальгетиков ОБР” [1].

Боль является одним из самых распространенных симптомов и одной из наиболее частых причин, по которой люди обращаются за медицинской помощью [2]. Поэтому неудивительно, что анальгетики (болеутоляющие средства) представляют собой одну из наиболее используемых категорий лекарств [3]. В 1981 г. около 9% всех рецептов в США были выписаны на анальгетики и связанные с ними медикаментозные средства [4]. В Великобритании в 1989 г. продажи анальгетиков составляли 20% от всего рынка ОБР лекарств [5]. Рынок США болеутоляющих продуктов, который включает лекарства, отпускаемые по рецепту, ОБР лекарства, приспособления и альтернативные средства, в 1988 г. оценивался в 5 миллиардов долларов и, по прогнозам, к 1995 г. должен был превысить 7,8 миллиарда, из которых примерно 4,04 миллиарда будут составлять лекарства по рецепту, а 3,61 миллиарда будут потрачены на продукты ОБР [6]. Ожидается, что к 1995 г. европейский рынок болеутоляющих продуктов всех видов достигнет 7 миллиардов долларов США [7].

В теле человека находятся тысячи нервных окончаний, очень чувствительных к боли, которые разбросаны по разным тканям. Когда ткань повреждается в результате травмы или инфекции, образуются химические вещества под названием простагландины. Эти простагландины действуют на нервные окончания так, что по нервам в головной мозг поступает сигнал, и нашей реакцией является чувство боли — “неприятные физические и эмоциональные ощущения” [8].

Но боль — это не просто ощущение. Это сложное явление или синдром, в котором чувство, фактически называемое болью, является лишь одним из его компонентов. В понятие “боль” входят 4 основных компонента: ноцицепция (воздействие местного повреждения или травмы на нервные окончания, или ноцицепторы); ощущение боли, которое является психологическим состоянием; страдание как последствие боли (которое обычно проявляется как тревога в случае острой боли и как депрессия — если боль хроническая) и болевое поведение (выражение лица, беспокойное состояние, стремление уединиться или быть в компании, прием лекарства и т. д.) [9]. По меньшей мере боль — это приобретенная ответная реакция [10].

Исследования на животных показали, что боль и стресс могут подавлять функцию иммунной системы и усиливать рост опухоли. Один из ведущих экспертов в области боли др. Роналд Мелзак [Ronald Melzack] ясно выразил эту мысль в своем обращении к коллегам на Пятом всемирном конгрессе по боли: “Боль может... иметь большое влияние на смертность и заболеваемость... Она может означать разницу между жизнью и смертью” [11].

Обычно боль описывают как острую или хроническую; разница заключается в ее продолжительности. Например, хроническую боль обычно определяют как боль, которая продолжается дольше, чем ожидаемое нормальное время выздоровления [12], а острой болью называют ту, окончание которой можно прогнозировать [13]. У детей было предложено делить боль на три категории: острая боль, раковая боль и хроническая незлокачественная боль [14]. В основном боль у детей бывает острой и проходит без лечения. Периодически возникающие в детстве боли — головные боли, спазмы в животе и боль в конечностях — редко требуют фармакотерапии, разве что существует какая-то органическая причина [15].

Хроническая боль является одной из самых дорогостоящих проблем современного здравоохранения в промышленно развитых странах. Согласно подсчетам, в этих странах она поражает 25–30% населения [16]. В США боль ежегодно требует общих затрат на сумму около 90 миллиардов долларов [17].

Лечение боли

Хотя острую боль часто можно преодолеть относительно простым способом, справиться с хронической болью гораздо сложнее, в данном случае все больше и больше приходится опираться на мультидисциплинарный подход, включающий широкий круг методов лечения и поддерживающих механизмов [18].

Лучший способ купирования острой боли — попытаться устранить ее причину. Болеутоляющее следует давать только тогда, когда причину боли устранить нельзя [19]. Одним из аргументов в пользу этого является то, что анальгетики не устраняют причину боли, они просто понижают ответную реакцию на боль. Однако снятие боли не обязательно зависит от использования анальгетиков. Холодная вода в месте ожога может облегчить боль, тепло или массаж могут снять мышечную боль, щелочная смесь может облегчить боль от пептической язвы. Недавно появились данные клинических исследований, позволяющих предположить, что акупунктура или элекростимуляция нерва через кожу (чрескожное воздействие) может облегчать некоторые виды боли [20]. Важно также привести результаты исследования Генри К. Бичера [Henry K. Beecher, 1955 г.]: 35% людей, страдающих от разнообразных болезненных состояний, испытывали облегчение после того, как им давали плацебо [21].

Примечания и источники

1. Эти цифры относятся ко всему объему болеутоляющих продуктов, который включает лекарства, отпускаемые по рецепту; лекарства, отпускаемые без рецепта (ОБР), приспособления и альтернативные виды лечения. Из доклада “Ускоренный рост объема рынков болеутоляющих средств: прогнозы по фармацевтическим препаратам, приспособлениям и альтернативным видам лечения”, изданного Market Intelligence Research Company (MIRC). Приводится из “New publications”, Scrip, N1483, 26 янв. 1990, стр. 4.
2. Цифра по ОБР-лекарствам за 1989 г. взята из доклада Euromonitor “Анальгетики — международный рынок 1991, приводится из “ОTC analgesic trend “stаtic””, Scrip, N 1587, 1 февр. 1991, стp. 27; Цифра ОБР за 1995 г. из уже упомянутого доклада MIRC.
3. Количество анальгетиков, отпускаемых по рецепту, приводится из уже упомянутого доклада MIRC.
4. Все цифры за 1995 г., относящиеся к Европейскому Сообществу и его государствам-членам, взяты из отчета Frost and Sullivan “Европейский рынок болеутоляющих продуктов — фармацевтические препараты, болеутоляющие приспособления и альтернативные средства”. Приводится из “European pain relief market set to rise”, Scrip, N 1587, 1 февр. 1991, стp. 27.
5. Все цифры за 1989 г. по доле рынка ОБР в разных странах взяты из упомянутого выше отчета Euromonitor.

Однако складывается впечатление, что во многих случаях происходит ненадлежащее назначение болеутоляющих средств. В Италии в одном исследовании 500 пациентов с головной болью обнаружилось, что назначенное врачами лечение “широко различалось; казалось, оно не было строго взаимосвязано с подвидом боли (напр. мигрень, мышечный спазм) и не отражало рекомендаций в научной литературе по результатам контролируемых испытаний. Использовалось очень большое количество лекарств (76 различных препаратов), часто в комбинированном виде, и некоторые из них почти или совсем не имели рационального обоснования для использования при показании — головная боль” [22].

Один из врачей отметил, что большинство анальгетиков на рынке являются просто “модными или удобными альтернативными средствами. Понимание этого помогает уберечься от “кенгуриных скачков” от анальгетика к анальгетику в отчаянном поиске такого лекарства, которое больше подойдет пациенту” [23].

Типы анальгетиков

Международно принятой классификации анальгетиков не существует. Некоторые учебники классифицируют их по эффективности в купировании либо слабой, либо сильной боли. Другие делят их согласно месту, на которое они воздействуют — либо на очаг боли, либо на мозг. Болеутоляющие, которые действуют в очаге боли, блокируют вырабатывание простагландинов, что, в свою очередь, препятствует стимуляции нервных окончаний, так что сигнал боли не поступает в мозг; те же, что воздейтвуют на мозг, блокируют передачу сигналов боли между клетками мозга и тем самым препятствуют ощущению боли [24]. Еще одним подходом является деление на наркотические, или опиодные, анальгетики (природные или синтезированные, действие которых подобно действию морфина) и ненаркотические, или неопиодные, анальгетики (например аспирин). Наркотические анальгетики могут вызывать лекарственную зависимость. Они часто и эффективно используются для снятия сильной боли, особенно во внутренних органах, но также и в других частях организма. Неопиоидные анальгетики используются для облегчения кожной, мышечной, зубной боли, боли в суставах и костях [25]. Еще одна классификация делит болеутоляющие на те, которые просто снимают боль и жар (антипиретики), и те, которые устраняют боль, жар и помогают уменьшить воспаление [26]. Последние обычно называются нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), или же аспириноподобными лекарствами (поскольку первым представителем НСПВП был аспирин) [27].

Наркотические анальгетики в большинстве стран, как правило, подлежат строгому контролю и резервируются для использования в случаях сильной боли, например после хирургической операции или для раковых больных в терминальной стадии. В отношении ненаркотических анальгетиков действует меньше ограничений. В большинстве стран на рынке имеются десятки таких лекарств.

Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств содержит 4 ненаркотических анальгетиков/антипиретиков/НСПВП, а именно:

• ацетилсалициловую кислоту (аспирин), которая обладает и анальгезирующим, и жаропонижающим свойствами;
• парацетамол — анальгетик без значительных противовоспалительных свойств;
• ибупрофен — противовоспалительный препарат, который также эффективен как болеутоляющее; и
• индометацин — противовоспалительное лекарство с болеутоляющими свойствами.

Ибупрофен и индометацин включены в перечень как представители терапевтической группы, и в зависимости от стоимости и наличия можно заменять их другими лекарствами этой же группы [28]. Вместо ибупрофена такими лекарствами могут быть другие производные пропионовой кислоты — напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен или тиапрофеновая кислота; а вместо индометацина — сулиндак.

Опубликованный в 1986 г. обзор движения “Международные действия за здоровье” [HAI] выявил, что в 1985 г. на рынке лекарств в Африке, Индонезии, Индии, странах Среднего Востока и Карибского бассейна не должны были использоваться три четверти анальгетиков — либо поскольку они содержали потенциально опасные ингредиенты, являлись нерациональными или неэффективными комбинациями, или просто были неоправданно дорогими по сравнению с равноэффективными альтернативными средствами на рынке [29].

Обзор лекарств производства германских фирм, которые в 1988 г. предлагались на фармацевтическом рынке в 7 регионах мира (Африка, Бразилия, Центральная Америка, Колумбия, Индия, Мексика, Филиппины) обнаружил, что 77% из 81 анальгетика были “ненадлежащими” [30]. Лекарства классифицировались как ненадлежащие по следующим критериям: если они являлись нерациональными комбинациями, отсутствовали данные об эффективности, имелись более безопасные альтернативные средства, использовались неподходящие лекарственные формы или если содержание активного ингредиента было недостаточным.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРОДУКТЫ

Одним из способов, при помощи которого фирмы пытаются сделать анальгетики собственного производства отличными от продуктов конкурентов, является добавление дополнительных ингредиентов и создание комбинированных препаратов. В число популярных продуктов входят:

• аспирин и/или парацетамол с кодеином
• парацетамол или аспирин с декстропропоксифеном
• аспирин и/или парацетамол с кофеином
• парацетамол с пентазоцином
• аспирин или парацетамол с витаминами
• аспирин и/или парацетамол с фенацетином
• аспирин или парацетамол с производным пиразолона
• аспирин или парацетамол с барбитуратом.

Как показано в таблице 2, по сотоянию на 1988 г. обзор руководств по назначению анальгетиков в 13 регионах мира выявил, что чуть менее 40% данных препаратов были комбинированными продуктами. К 1990 г. руководства по назначению лекарств в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане свидетельствовали, что треть анальгетиков в этих регионах были комбинированными продуктами. И это несмотря на неоднократно высказываемые рекомендации независимых экспертов, что использование комбинированных продуктов не обеспечивает реального преимущества, может приносить вред и безусловно является более дорогостоящим. Как говорится в одном из учебников клинической фармакологии, “накапливается все больше доказательств того, что анальгезирующие смеси могут с большей вероятностью вызывать повреждения почек, чем лекарства с одним ингредиентом” [31].

Источники. Africa: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; Brazil: DEF 1987-88; Caribbean: MIMS Caribbean May 1988, Nov 1989, July 1990; Hong Kong: HKIMS April 1988; India: MIMS India Feb 1988; Indonesia: IIMS Feb 1988; Malaysia & Singapore: DIMS Feb 1988; Middle East: MIMS Middle East Apr 1988, Dec 1989, Jun 1990; Mexico: DEF 1987; Pakistan: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; Philippines: PIMS: April 1988; South Africa: MIMS May 1988; Thailand: TIMS March 1988.

Американская медицинская ассоциация заявила, что хотя смеси анальгетиков или комбинации анальгетиков с лекарствами других классов находятся среди наиболее широко используемых фармацевтических продуктов, “было проведено относительно немного хорошо контролируемых исследований, чтобы установить их сравнительную эффективность” [32]. С этим мнением согласна и Британская медицинская ассоциация: “Имеется мало доказательств, что препараты, содержащие более одного анальгетика, более эффективны, чем монокомпонентный препарат. Комбинированный препарат может также комбинировать побочные эффекты лекарств обоих классов. По эти причинам обычно рекомендуется использовать препарат с одним ингредиентом” [33].

Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, “не рекомендуются комбинированные анальгезирующие препараты, содержащие, например, аспирин, парацетамол и кодеин. Предпочтение должно отдаваться назначению препаратов с одним ингредиентом, так как комбинации препаратов редко обладают реальным преимуществом и осложняют лечение при передозировке” [34]. Следовательно, хотя сочетание, например, аспирина или парацетамола с таким наркотическим болеутоляющим, как кодеин, может считаться рациональным в лечении некоторых типов боли от умеренной до сильной, “рекомендуется в большинстве случаев... назначать два этих средства раздельно, чтобы можно было индивидуально отрегулировать дозу” [35]. В 1991 г. IKS, швейцарский орган регламентации, объявил, что все комбинации анальгетиков с кодеином должны отпускаться только по рецепту. IKS заявил, что фирмы, желающие продолжать сбывать эти продукты как препараты ОБР, могут это делать, если исключат из их состава кодеин и подадут заявку на изменение своего продукта. IKS обещал рассматривать эти заявки без каких-либо дополнительных вопросов, если в состав измененного препарата вместо кодеина не будет включен какой-то иной ингредиент [36].

Некоторые специфические комбинации критикуются особенно резко. “Не должно поощряться” использование декстропропоксифена в сочетании либо с аспирином, либо с парацетамолом [37]. Это объясняется тем, что “комбинации декстропропоксифена с парацетамолом или аспирином при передозировке могут быть более опасными, чем аспирин или парацетамол сами по себе” [38]. Передозировка декстропропоксифена может привести к угнетению дыхания, особенно в сочетании с алкоголем, после чего быстро наступает сердечная недостаточность и смерть [39]. Прискорбно, но именно поэтому данное лекарство стало популярным и эффективным способом самоубийства. Повсеместное наличие анальгетиков, содержащих декстропропоксифен (как это следует из таблицы 3), вызывает определенную озабоченность.

Расшифровка символов и источники:

As=аспирин; Cf=кафеин; Co=кодеин; Cp=хлорфенирамин; Dc=дицикломин; Dh=дифенгидрамин; Di=дипипанон; Dp=дипирон; Dz=диазепам; Gt=глютамин; Ld=лидокаин; Pa=парацетамол; Pi=пемолин; Vi=витамины.

AF=АФРИКА: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; HK=ГОНКОНГ: HKIMS: April 1988; IN=INDIA: MIMS India: Feb 1988; MS=МАЛАЙЗИЯ И СИНГАПУР: DIMS: Feb 1988; ME=СРЕДНИЙ ВОСТОК: MIMS Middle East: April 1988, December 1989, June 1990; MX=МЕКСИКА: DEF: 1987; PK=ПАКИСТАН: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; PH=ФИЛИППИНЫ: PIMS: April 1988; SA=ЮЖНАЯ АФРИКА: MIMS: May 1988; TH=ТАИЛАНД: TIMS: March 1988.

Включение кофеина в состав обезболивающих средств “не увеличивает ни анальгезирующий, ни противовоспалительный эффект препарата, и не исключено, что он может усилить раздражение желудка, вызванное аспирином” [40]. В большинстве случаев количество кофеина в таких комбинированных продуктах недостаточно, чтобы усилить анальгезирующий эффект парацетамола или аспирина [41]. По всей вероятности, в чашке чая или кофе содержится больше кофеина [42]. В Фармакологических основах терапии Гудмана и Гилмана отмечается, что “мало данных свидетельствуют об его эффективности для этой цели” [43]. В одном из исследований (апрель 1991 г.) указывается, что “до сих пор, насколько нам известно, ни одно опубликованное исследование с определенностью не установило роль кофеина как вспомогательного средства в анальгетике” [44]. В самом исследовании предлагались некоторые ограниченные данные, свидетельствующие, что кофеин был полезен как вспомогательное средство в анальгетике, по меньшей мере при боли от воспаленного горла, в течение двух часов. Другие недавние исследования не обнаружили значимых отличий между парацетамолом с кофеином и самим лишь парацетамолом при головной боли [45] или между аспирином с кофеином и самим лишь аспирином при умеренной послеоперационной оральной боли [46]. Одно из исследований в Германии выявило, что имеется убедительная связь между заболеванием почек и регулярным использованием комбинированных продуктов парацетамола и аспирина, особенно если они принимаются вместе с кофеином [47].

Нерациональна также комбинация парацетамола с пентазоцином. При пероральном употреблении пентазоцин проявляет “относительно слабую и непрогнозируемую анальгезическую активность”. В отношении других анальгетиков был сделан вывод, что как при острой, так и при хронической боли они равно или более эффективны и дают меньше побочных эффектов, чем пентазоцин [48].

Барбитураты сегодня имеют очень ограниченное самостоятельное клиническое применение, и в целом их следует избегать из-за проблем с зависимостью и возможных серьезных, часто смертельных, явлений абстиненции [49]. Их сочетанное использование с анальгетиками совершенно неоправданно.

Некоторые страны предприняли шаги по изъятию комбинированных анальгетиков. В Бангладеш запретили анальгетики в сочетании со спиртом, железом или витаминами. В Турции были изъяты с рынка анальгетики в комбинации с барбитуратами. Негативное отношение к анальгетикам в сочетании с витаминами как к нерациональной комбинации было высказано на Филиппинах, а в Индии производство, продажа и импорт этих препаратов были запрещены [50].

АСПИРИН

Большинство экспертов единодушны во мнении, что для лечения простой, периодически повторяющейся боли — зубной, головной, иногда эпизодической боли в спине — аспирин является “анальгетиком выбора” [51]. В Учебнике по боли написано: “В плане эффективности трудно создать что-то лучшее, чем аспирин. Ни одно из современных лекарств... не проявило существенных отличий в лучшую сторону” [52]. Аспирин настолько популярен, что только в США ежегодно принимается более 40 миллиардов таблеток аспирина [53].

У аспирина есть свои недостатки. Его, вероятно, не следует принимать людям с неконтролируемым высоким кровяным давлением или при нарушении свертываемости крови. Также не следует использовать аспирин людям, у которых астма, язвы или чувствительный желудок или же аллергия на аспириноподобные лекарства [54]. Аспирин не рекомендуется детям до 12 лет, так как существует связь между его использованием и развитием синдрома Рейе — серьезного, потенциально смертельного заболевания у детей с вирусными инфекциями [55]. Главный хирург США в 1982 г. предупредил о недопустимости применения аспирина или других салицилатов у детей, болеющих ветряной оспой или гриппом; в 1986 г. подобные предупреждения были опубликованы в Великобритании, и все лекарственные формы аспирина для детей были изъяты с рынка [56]. В Перу в 1990 г. имелось не менее 5 специальных педиатрических продуктов против гриппа, содержащих аспирин [57]. В марте 1990 г. австралийская фирма Nicholas в Восточной Африке рекламировала свой фирменный аналог аспирина таблетки Аспро даже для годовалых детей “от головной, зубной, ушной боли, жара, простуды и гриппа” [58].

ПАРАЦЕТАМОЛ

Если не рекомендуется использовать аспирин, лекарством выбора будет парацетамол (также известный во многих странах как ацетаминофен, Панадол, Тайленол), “вероятно, чуть менее эффективное”, но “очень хорошо переносимое альтернативное лекарство” [59]. Парацетамол действует “менее раздражающе на желудок” [60]. Однако регулярное и продолжительное использование парацетамола может привести к поражению печени и почек, а передозировка может вызвать серьезное поражение печени, иногда приводящее к смерти [61]. В США за десятилетний период с 1976 по 1985 гг. были получены сообщения о более 11 000 случаев возможной подозреваемой передозировки парацетамола [62]. Согласно оценкам, отравление парацетамолом составляет 5% от общего числа лекарственных отравлений в США и Великобритании [63]. В 1986 г. 200 людей в Великобритании приняли чрезмерную дозу парацетамола [64]. Достаточно лишь 20–30 таблеток (10–15 г) парацетамола, чтобы вызвать потенциально смертельное поражение печени [65].

Лучшим советом будет использовать парацетамол — или любой другой анальгетик — в умеренных количествах. Двое ученых, исследовавших возможный риск поражения почек при использовании парацетамола, пришли к выводу, что “наивно думать, что это или любое другое лекарство безопасно при всех обстоятельствах, при любом использовании и для всех пациентов. По-видимому, разумно не поощрять ненужное каждодневное использование ацетаминофена” [66].

Врач из Университета Вандербильта отмечает, что “осторожность в использовании ацетаминофена в определенных ситуациях будет, очевидно, разумной. Следует избегать его использования для пациентов с активными процессами в печени и свести до минимума — для тех людей, которые регулярно употребляют алкоголь” [67].

ИБУПРОФЕН

Такие НСПВП, как ибупрофен, как правило, стоят дороже, чем аспирин или парацетамол, но из этого не следует, что они более эффективны. Только в ограниченном количестве исследований было установлено, что ибупрофен по меньшей мере так же эффективен или более эффективен, чем аспирин. Значительным преимуществом ибупрофена является то, что для него характерна низкая частота побочных эффектов и он, как правило, переносится лучше, чем аспирин [68]. Однако его не рекомендуется использовать беременным или кормящим грудью женщинам [69]. FDA США требует, чтобы маркировка таблеток ибупрофена в дозе 200 мг содержала предупреждение о том, что “особенно важно не использовать ибупрофен в течение последних трех месяцев беременности, за исключением случаев, когда врач его назначает специально, поскольку он может повредить неродившемуся ребенку или вызвать осложнения при родах” [70]. Ибупрофен не рекомендуется детям в возрасте до 1 года [71].

(Окончание следует)