КОНСУЛЬТАНТ

Диференціальна діагностика макроцитозу

Макроцитоз — збільшення середнього об’єму еритроцитів більше 100 фл (фемтолітрів) — трапляється у 3% представників загальної популяції (Seppä K. et al., 1996). Згідно з даними дослідження Rumsey S. E. et al (2007), у 7% пацієнтів середній об’єм еритроцитів перевищував 96 фл, а в 1,7% — 100 фл. Із усе ширшим застосуванням автоматичних аналізаторів крові та призначення певних медикаментів ця патологія буде траплятися все частіше в загальній практиці.

У таблиці 1 подано етіологію макроцитозу та поширеність етіологічних факторів у різних популяціях. Гіпотиреоз (у комбінації з анемією) — найчастіша етіологія макроцитозу в осіб похилого віку порівняно з іншими віковими групами. Результати Нью-Йоркського дослідження вказують на те, що нині препарати для лікування СНІДу виходять на перше місце як найчастіша етіологія макроцитозу. У деяких популяціях пацієнтів 80% випадків макроцитозу зумовлені алкоголізмом. Останнім часом виявлено зв’язок між Helicobacter pylori та дефіцитом вітаміну B₁₂ (Kaptan K. et al., 2000).

Патофізіологія

Етіологічні фактори макроцитозу розділяють на дві групи: мегалобластні та немегалобластні (таблиця 2). При мегалобластних факторах у мазку периферичної крові виявляють макроовалоцити та гіперсегментовані нейтрофіли (рис. 1), а при немегалобластних — круглі макроцити або макроретикулоцити (рис. 2). Оскільки механізми виникнення макроцитозу не повністю зрозумілі, поділ на мегалобластні та немегалобластні фактори дещо відносний.

Рис. 1. Мегалобластна анемія з макроовалоцитами (тонкі стрілки) та гіперсегментованими нейтрофілами (товста стрілка).

Рис. 2. Мікроангіопатична гемолітична анемія (немегалобластна) з поліхроматофільними макроцитами (тонкі стрілки) та нейтрофілами з нормальною сегментацією (товста стрілка). Короткими стрілками помічено шистоцити — клітини, характерні для цієї патології.

При мегалобластних процесах еритрогенні попередники більшого розміру, ніж зрілі еритроцити, оскільки дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну B₁₂ порушує синтез РНК та ДНК і призводить до підвищення рівня гомоцистеїну та метилмалонової кислоти в сироватці крові. Ці маркери можна застосовувати для встановлення етіології мегалобластної анемії, хоча відповідні тести ще не дуже поширені в стандартній клінічній практиці (Savage D. G. et al., 1994).

При немегалобластних процесах макроцитоз виникає внаслідок підвищення синтезу еритроцитів через гемоліз або втрату еритроцитів (кровотечу). Ретикулоцити — це незрілі еритроцити, тому вони більшого розміру, ніж зрілі еритроцити. Патофізіологічні механізми, внаслідок яких інші захворювання, наведені в таблиці 1, зумовлюють макроцитоз, достеменно не вивчені.

Встановлення діагнозу

Як тільки виявлено макроцитоз, коло захворювань для диференціальної діагностики можна звузити на підставі даних анамнезу та фізикального обстеження. Слід звернути увагу на наявність анемії, ступінь підвищення середнього об’єму еритроцита і загальний стан здоров’я пацієнта. Ретельніше обстеження показане тоді, коли діагноз неясний або наявна анемія (згідно з критеріями ВООЗ, анемію діагностують на підставі зниження рівня гемоглобіну нижче 130 г/л у чоловіків та 120 г/л — у жінок).

На рисунку 3 подано алгоритм обстеження з приводу макроцитозу. Діагностику слід розпочати з розширеного загального аналізу крові (включаючи ретикулоцити) та визначення рівня вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Якщо підвищена кількість ретикулоцитів — слід запідозрити кровотечу або гемоліз, хоча ретикулоцитоз також трапляється у відновному періоді після анемії. Дуже важливо розпочати обстеження з визначення рівня вітаміну B₁₂, оскільки якщо дефіцит цього вітаміну залишиться недіагностованим, за допомогою замісної терапії фолієвою кислотою можна скорегувати мегалобластну анемію, але хворий не позбудеться неврологічної симптоматики, зумовленої дефіцитом вітаміну B₁₂.

Рис. 3. Обстеження з приводу макроцитарної анемії.

Крім того, необхідно виключити несправжній макроцитоз (трапляється нечасто), який можуть викликати холодові аглютиніни, гіперглікемія або лейкоцитоз. Через холодові аглютиніни еритроцити злипаються, тому автоматичний аналізатор виявляє більший об’єм (Gloster E. S. et al., 1985). На фоні гіперглікемії кров більш концентрована, тому коли її розбавляють для визначення середнього об’єму еритроцитів, клітини набрякають більш як звичайно — виникає похибка (van Duijnhoven H. L. et al., 1996). При вираженому лейкоцитозі прозорість зразка крові зменшується, тому автоматичний аналізатор переоцінює розмір клітин (Francis D. A. et al., 1985).

Якщо на підставі анамнезу та фізикального обстеження, загального аналізу крові, рівня вітаміну B₁₂ та кількості ретикулоцитів не вдалося встановити точний діагноз, слід виконати метаболічні тести для виключення захворювань печінки та нирок, визначити рівень тиростимулюючого гормону для виключення патології щитоподібної залози, рівень гомоцистеїну та метилмалонової кислоти для виключення дефіциту вітаміну B₁₂, незважаючи на нормальний рівень вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Якщо етіологію макроцитозу все одно не вдається встановити, на підставі тяжкості анемії та загального стану здоров’я пацієнта слід визначити показання для скерування до гематолога для виконання біопсії кісткового мозку або виключити рідкісну етіологію. Після ретельного обстеження у 90% пацієнтів можна встановити точний діагноз.

Етіологія макроцитозу

Дефіцит вітаміну B₁₂

Вітамін B₁₂ всмоктується в клубовій кишці тільки у зв’язаному стані з внутрішнім фактором, який синтезують парієтальні клітини слизової шлунка. При перніціозній анемії нестача парієтальних клітин призводить до недостатнього всмоктування вітаміну B₁₂, з часом виникає дефіцит цього вітаміну. Найчастіше перніціозну анемію зумовлює аутоімунний атрофічний гастрит, при якому синтезуються антитіла проти парієтальних клітин та внутрішнього фактору. Рідше перніціозну анемію викликає неаутоімунний гастрит, зумовлений H. pylori, та синдром Золлінгера-Еллісона.

Пацієнти з дефіцитом вітаміну B₁₂ можуть скаржитися на парестезії, пов’язані з периферичною нейропатією, недостатнім харчуванням або вегетаріанством, соціально-економічними проблемами, порушенням роботи кишківника (включаючи діарею), оперативними втручаннями на кишківнику. Під час фізикального обстеження виявляють неврологічну симптоматику: атаксію, зниження пропріоцептивної та вібраційної чутливості. Крім того, трапляються проблеми із зубами або неспецифічний стоматит чи глосит.

Оскільки жінки рутинно приймають фолієву кислоту в складі пренатальних вітамінів, під час вагітності макроцитна анемія трапляється значно рідше. У представників з групи ризику слід виключити зловживання оксидом азоту, оскільки він інактивує вітамін B₁₂ шляхом окислення. Серед інших рідкісних етіологічних факторів варто згадати про інфікування Diphyllobothrium latum (широкий стьожковий черв’як) або вроджене порушення метаболізму кобаламіну, включаючи синдром Імерслунда (вроджене порушення всмоктування вітаміну B₁₂ в поєднанні з протеїнурією). Тільки в 10% пацієнтів з дефіцитом вітаміну B₁₂ наявна анемія (Chui C. H. et al., 2001).

Якщо рівень вітаміну B₁₂ у сироватці крові нижчий як нижня границя норми (100–400 пг/мл [74–295 пмоль/л]), необхідно визначити рівень метилмалонової кислоти та гомоцистеїну і, якщо ці маркери будуть підвищеними, у хворого діагностують дефіцит вітаміну B₁₂ (Savage D. G. et al., 1994). Тест Шилінга (вимірювання рівня всмоктування вітаміну B₁₂ у кишківнику) нині проводять рідко.

Ефективність оральної терапії вітаміном B₁₂ така сама, як і внутрішньом’язового введення. Рецидив перніціозної терапії виникає в середньому через 65 місяців після завершення лікування. Тому для пацієнтів важливо погодитися на тривалий курс лікування, оскільки дефіцит вітаміну виникне повторно, якщо лікування припинено, за винятком випадків діагностики корегованої етіології дефіциту вітаміну B₁₂.

Дефіцит фолієвої кислоти

Етіологія дефіциту фолієвої кислоти може нагадувати анамнез при дефіциті вітаміну B₁₂ щодо недостатнього харчування або порушення всмоктування. Крім того, у 35% пацієнтів-алкоголіків з макроцитарною анемією наявний дефіцит фолієвої кислоти внаслідок незбалансованого харчування, порушення всмоктування, дисфункції гепатобіліарної системи та, можливо, підвищеного катаболізму фолієвої кислоти (Maruyama S. et al., 2001). Дефіцит фолієвої кислоти викликають деякі медикаменти, які застосовують для лікування судом, раку та аутоімунних захворювань. Наприклад, метотрексат безпосередньо пригнічує дигідрофолатредуктазу, це призводить до функціонального дефіциту фолієвої кислоти. На метаболізм фолієвої кислоти також впливають інші препарати: 5-фторурацил, гідроксисечовина, піриметамін, триметроприм/сульфаметоксазол (Бісептол), пентамідин та дифенін (Moran R. G. et al., 1987). На всмоктування фолієвої кислоти негативно діють метформін та холестирамін. Тому хворі, які приймають такі ліки, повинні додатково приймати фолієву кислоту.

Визначати рівень фолітів у сироватці крові недоцільно, оскільки цей показник різко зростає при прийомі їжі і тому такий тест економічно необґрунтований. При підозрі на дефіцит фолієвої кислоти слід визначати її рівень в еритроцитах, бо цей показник точніше корелює з рівнем запасу фолієвої кислоти в організмі (Phekoo K. et al., 1997). Під час диференціальної діагностики етіології мегалобластної анемії треба враховувати, що нормальний рівень метилмалонової кислоти вказує на дефіцит фолієвої кислоти, особливо якщо рівень вітаміну B₁₂ у межах норми. Слід пам’ятати, що при дефіциті вітаміну B₁₂ і фолієвої кислоти рівень гомоцистеїну буде підвищений.

Дія препаратів для лікування ВІЛ

Під час лікування ВІЛ інгібіторами зворотної транскриптази (наприклад ставудином [Зеритом], ламівудином [Епівіром], зидовудином [Ретровіром]) виникає макроцитоз, оскільки ці препарати впливають на синтез ДНК, що може призводити до мегалобластних змін. У більшості хворих, які отримують препарати цієї групи, наявний макроцитоз без анемії. Це вказує на дотримання комплаєнтності пацієнтом і не потребує лікування (Geené D. et al., 2000). У таблиці 3 подано інші медикаменти, які можуть викликати макроцитоз.

Ретикулоцитоз (гемоліз або кровотеча)

Ретикулоцитоз можна пояснити згадкою про прояви кровотечі (хронічної або гострої) в анамнезі пацієнта. Під час збору сімейного анамнезу треба звернути увагу на наявність відповідних гематологічних синдромів, включаючи серповидно-клітинну анемію, вроджений сфероцитоз та дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Макроцитоз нечасто трапляється в осіб, які бігають на довгі дистанції, внаслідок постійного травмування стоп (Dang C. V., 2001). Під час фізикального обстеження при гемолізі виявляють гепатоспленомегалію або інші ознаки кровотечі (наприклад блідість кон’юнктив або слизових). У мазку периферичної крові можна виявити ознаки гемолізу еритроцитів. Макроцитоз виникає внаслідок реакції кісткового мозку на підвищене руйнування клітин або кровотечу, у результаті чого в кровотік виділяються ретикулоцити. Лікування полягає в усуненні причини гемолізу або кровотечі.

Алкоголізм

Найбільш чутливі тести для діагностики алкоголізму в пацієнтів з макроцитозом — Мічіганський тест на скринінг алкоголізму та визначення рівня γ-глютаматтрансферази (Seppä K. et al., 1991). Під час фізикального обстеження на алкоголізм вказують такі ознаки, як гінекомастія, caput medusae та жовтяниця. Алкоголь частіше викликає макроцитоз унаслідок прямої токсичної дії, ніж дефіциту фолієвої кислоти. При хронічному зловживанні алкоголем середній об’єм еритроцитів зазвичай менш як 110 фл. При утриманні від прийому спиртного середній об’єм еритроцитів швидко зростає.

Дисфункція кісткового мозку

Мієлопроліферативні захворювання (які іноді називають рефрактерною анемією) набагато частіше трапляються серед осіб старшого, ніж серед молодшого віку. Хоча діагноз можна запідозрити на підставі мазка периферичної крові, для його підтвердження необхідна біопсія кісткового мозку.

Інша етіологія

Дія медикаментів, гіпотиреоз, захворювання печінки та нирок, ХОЗЛ викликають менш виражене підвищення середнього об’єму еритроцитів. Значний відсоток макроцитозу зумовлений неалкогольниим захворюваннями печінки та гіпотиреозом. Тому під час збору анамнезу та проведення фізикального обстеження треба виключити ці захворювання. Після спленектомії також трапляється макроцитоз. Синдром Дауна може супроводжуватися ретикулоцитозом або мієлопроліферативними захворюваннями. Лікування, якщо показане, полягає в корекції первинної патології.

Підготував Богдан Борис

Література

1. Kaferle J., Strzoda C. E. Evaluation of Macrocytosis. Am Fam Physician. 2009;79(3):203-208.
2. Seppä K, Heinilä K, Sillanaukee P, Saarni M. Evaluation of macrocytosis by general practitioners. J Stud Alcohol. 1996;57(1):97–100.
3. Rumsey SE, Hokin B, Magin PJ, Pond D. Macrocytosis — an Australian general practice perspective. Aust Fam Physician. 2007;36(7):571–572.
4. Seppä K, Laippala P, Saarni M. Macrocytosis as a consequence of alcohol abuse among patients in general practice. Alcohol Clin Exp Res. 1991;15(5):871–876.
5. Kaptan K, Beyan C, Ural AU, et al. Helicobacter pylori — is it a novel causative agent in Vitamin B12 deficiency? Arch Intern Med. 2000;160(9):1349–1353.
6. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med. 1994;96(3):239–246.
7. Gloster ES, Strauss RA. More on spurious red blood cell parameters. Am J Clin Pathol. 1985;84(6):775–776.
8. van Duijnhoven HL, Treskes M. Marked interference of hyperglycemia in measurements of mean (red) cell volume by Technicon H analyzers. Clin Chem. 1996;42(1):76–80.
9. Francis DA, Francis JL, Roath OS. Improved assessment of haemoglobin and red cell indices in blood samples with high white cell counts. Med Lab Sci. 1985;42(3):285–286.
10. Maruyama S, Hirayama C, Yamamoto S, et al. Red blood cell status in alcoholic and non-alcoholic liver disease. J Lab Clin Med. 2001;138(5):332–337.
11. Chui CH, Lau FY, Wong R, et al. Vitamin B12 deficiency — need for a new guideline. Nutrition. 2001;17(11–12):917–920.
12. Moran RG, Keyomarsi K. Biochemical rationale for the synergism of 5-флuorouracil and folinic acid. NCI Monogr. 1987;(5):159–163.
13. Phekoo K, Williams Y, Schey SA, Andrews VE, Dudley JM, Hoff-brand AV. Folate assays: serum or red cell? J R Coll Physicians Lond. 1997;31(3):291–295.
14. Geené D, Sudre P, Anwar D, Goehring C, Saaїdia A, Hirschel B. Causes of macrocytosis in HIV-infected patients not treated with zidovudine. Swiss HIV Cohort Study. J Infect. 2000;40(2):160–163.
15. Dang CV. Runner’s anemia. JAMA. 2001;286(6):714–716.